Acute lymfatische leukemie

Figuur 1


Wat is acute lymfatische leukemie?

Acute lymfatische (of  lymfoïde/lymfoblastische) leukemie (ALL), is een kanker van het bloed en beenmerg die wordt gekenmerkt door een overproductie van onrijpe B- en T-lymfocyten, de zogenoemde lymfoblasten. Deze cellen hopen zich op in het beenmerg en verstoren de aanmaak van normale bloedcellen.  De tekorten aan rode bloedcellen en bloedplaatjes veroorzaken bloedarmoede en een verhoogde kans op bloedingen. Het tekort aan normale leukocyten kan tot een verhoogde vatbaarheid voor infecties leiden. De onrijpe leukemiecellen kunnen zich ook naar de bloedbaan verplaatsen.

Elk jaar krijgen in Nederland ongeveer 200 mensen ALL. De ziekte kan zich op elke leeftijd openbaren, maar komt het meest voor bij kinderen van 0 tot 14 jaar (60% van alle gevallen) en is daarmee de meest voorkomende vorm van leukemie bij kinderen. ALL wordt vaker bij mannen dan bij vrouwen gevonden.

In de meeste gevallen zijn de oorzaken van ALL onbekend, maar er wordt veel onderzoek gedaan naar de factoren die het risico op het krijgen van ALL vergroten zoals:

  • blootstelling aan hoge doses straling (bij de therapeutische behandeling van andere vormen van kanker)
  • blootstelling gedurende langere tijd aan bepaalde industriële chemicaliën, zoals benzeen (hoewel minder duidelijk dan bij AML

Bepaalde infecties en de reacties daarop door het immuunsysteem, lijken een rol te spelen bij het ontwikkelen van ALL. Ook bepaalde genetische aandoeningen zoals het syndroom van Down en Fanconi anemie, kunnen een hoger dan gemiddeld risico geven op het ontwikkelen van ALL.  

naar boven naar boven

Indeling van ALL

De acute lymfatische leukemieën worden in drie groepen onderverdeeld, al naar gelang er voorlopers van B- óf T-lymfocyten zijn betrokken en het percentage lymfoblasten in het beenmerg:

  • voorloper B-cel acute lymfoblastaire leukemie (meer dan 30% lymfoblasten)
  • voorloper T-cel acute lymfoblastaire leukemie (meer dan 30% lymfoblasten)
  • Burkitt-cel leukemie  (minimaal 30% lymfoblasten - bij minder infiltratie van het beenmerg is sprake van een Burkitt lymfoom - zie aldaar)
Kader 1 - chromosoom afwijkingen

Cytogenetica

Menselijke cellen bevatten 46 chromosomen (23 paren) die zijn samengesteld uit DNA en de celgroei en de stofwisseling controleren. In sommige gevallen van ALL  kunnen één of meer (delen van) chromosomen zijn afgebroken en verbonden aan een ander chromosoom. We spreken dan van "translocaties"("t").

Belangrijke chromosoom afwijkingen die worden gevonden bij voorloper B-cel acute lymfoblastische leukemie, zijn:

  • t(9;22)(a34;q11); Philadelphia chromosoom
  • t(4;11)(q21;q23)
  • t(11;19)(q23;p13)
  • t(12;21)(p13;q21)

Deze chromosomale afwijkingen zijn voorspellers van de prognose voor patiënten met ALL. Anders geformuleerd: zij stellen ons in staat zeer relevante verschillen aan te tonen tussen patiënten die ogenschijnlijk dezelfde ziekte hebben.

naar boven naar boven

Symptomen

De symptomen bij ALL zijn niet uniek en komen ook bij veel andere bloedziekten voor:

  • anemie als gevolg van een gebrek aan rode bloedcellen, waardoor aanhoudende vermoeidheid, duizeligheid, bleekheid, of kortademigheid bij lichamelijke activiteiten optreden
  • frequente of terugkerende infecties en langzame genezing, door het gebrek aan normale witte bloedcellen, vooral neutrofielen
  • verhoogde kans op bloedingen of onverklaarbare blauwe plekken te wijten aan een zeer laag aantal bloedplaatjes.

Andere symptomen die vooromen zijn botpijn, gezwollen lymfeklieren, gezwollen tandvlees, pijn op de borst en ongemak veroorzaakt door een gezwollen milt of de lever.

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek. Volledig bloedbeeld: om de aantallen bloedcellen in de bloedbaan te meten
  • Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving door middel van een punctie aan de achterzijde van het bekken, wat beenmerg opgezogen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht. Normaal gesproken vormen voorlopercellen (blasten) slechts een klein gedeelte (minder dan 5%) van de cellen in het beenmerg. Bij ALL zal het percentage veel hoger zijn, vanaf wel 20% procent. Ook wordt het uiterlijk van de abnormale voorlopercellen beoordeeld. 
  • Cytogenetische analyse. Bij deze test worden de cellen in het beenmergmonster onderzocht op afwijkingen aan de chromosomen (zie kader 1).

naar boven naar boven

Prognose

Verschillende factoren kunnen helpen bij het kiezen van de meest geschikte behandeling en vervolgens bij het bepalen van de vooruitzichten van ALL patiënten.

  • Leeftijd: jongere patiënten hebben meestal een betere prognose dan oudere patiënten
  • Aantal witte bloedcellen op het moment van diagnose: patiënten met een laag aantal witte bloedcellen op het moment van de diagnose, hebben vaak een betere prognose
  • ALL subtype: in het algemeen (dit zijn geen absolute regels) heeft T-cel ALL een betere prognose, terwijl de rijpe B-cel ALL (Burkitt leukemie) een slechtere prognose heeft. De voorloper B-cel ALL valt hier tussenin.
  • Chromosoom translocaties: de aanwezigheid van Philadelphia chromosoom (een translocatie tussen chromosomen 9 en 22), dat te vinden is in 20% tot 25% van alle gevallen van B-ALL, voorspelt een slechtere prognose. Hetzelfde geldt voor een translocatie tussen chromosomen 4 en 11, die wordt gevonden bij ongeveer 5% van de patiënten (zie kader 1)
  • Reactie op de chemotherapie: patiënten die binnen 4 tot 5 weken een volledige remissie bereiken (dat wil zeggen dat er zijn geen bewijzen meer terug zijn te vinden van de leukemie) hebben meestal een betere prognose dan degenen bij wie dit langer duurt. Patiënten die geen complete remissie bereiken hebben matige vooruitzichten. 

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ALL zich snel ontwikkelt, zal kort na de diagnose met de behandeling dienen te worden begonnen. De keuze voor de behandeling zal afhangen van een aantal factoren, waaronder het type ALL, de chromosoom afwijkingen, de leeftijd en de algemene gezondheid van de patiënt. De patiënt wordt meestal volgens een bijzonder behandelingsplan (protocol) behandeld, dat afhankelijk is van een aantal factoren en van de kans dat de ziekte in de toekomst terugkomt (recidief). De behandeling kan wel twee tot drie jaar of langer duren, afhankelijk van het behandelingsprotocol dat wordt gevolgd en hoe goed de patiënt reageert op de behandeling.

De totale behandeling bestaat uit drie fasen. De eerste fase is bedoeld om een complete remissie te bereiken. De tweede fase is bedoeld om het bereikte resultaat de versterken en de derde fase wordt gegeven om het terugkomen van de ziekte te voorkomen.

De eerste fase wordt de inductiefase genoemd en bestaat uit een kuur met prednison (lymfoblasten zijn erg gevoelig voor corticosteroïden) en verschillende leukemie-dodende geneesmiddelen (chemotherapie of cytostatica). Het doel van deze inductiefase is de leukemiecellen te doden. Als dit lukt zijn er geen leukemiecellen meer zichtbaar in het beenmerg en herstellen de normale bloedcellen zich weer volledig. Dit wordt een complete remissie genoemd. De volgende fase betreft het consolideren (in stand houden) van het bereikte resultaat. Deze consolidatiefase bestaat uit een of enkele chemotherapiekuren. Ook een beenmergtransplantatie kan deel uit maken van deze fase. De laatste fase betreft de onderhoudsbehandeling voor de patiënten die geen beenmergtransplantatie hebben ondergaan. Deze onderhoudsfase duurt iets meer dan een jaar. Ondanks deze intensieve behandelingen is er geen garantie dat de ziekte nooit meer terug kan keren. De medische wetenschap blijft daarom zoeken naar behandelingen die (nog) beter werken.

In de HOVON 100 studie (samenwerking met de EORTC) worden de leeftijdsgroepen binnen één protocol behandeld.

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan uw behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Nieuw gediagnosticeerde patiënten 18 - 39 jaar

De eerste fase (remissie-inductiebehandeling)

Tijdens deze kuur wordt de patiënt enkele weken in het ziekenhuis opgenomen. De chemotherapie wordt door een speciaal infuus gegeven, dat in een van de grotere bloedvaten wordt ingebracht. De eerste kuur bestaat uit een pre-fase van een week waarin dagelijks prednison en eenmalig methotrexaat via een lumbaalpunctie (ruggeprik) wordt gegeven. Na die week wordt in het bloed onderzocht hoe de leukemie hierop heeft gereageerd. Vervolgens begint de behandeling die bestaat uit eenmalig cyclofosfamide, dagelijks prednison, wekelijks vincristine en daunorubicine, een tiental injecties met asparaginase en enkele lumbaalpuncties waarbij het middel methotrexaat wordt ingespoten. Nadat de bloedcellen hersteld zijn, wordt bloed en beenmergonderzoek verricht om het resultaat van de behandeling te beoordelen.

Consolidatiefase

Nadat een complete remissie (dit is het moment waarop de leukemie niet meer in het lichaam kan worden aangetoond) is vastgesteld, begint de consolidatiefase. De fase bestaat uit een viertal kuren. Deze kuren duren elk ongeveer 7 weken en worden zoveel mogelijk poliklinisch en/of in dagverpleging toegediend.  De "consolidatiekuren" bestaan uit combinaties van een aantal cytostatica. Na de tweede kuur wordt opnieuw een bloed- en beenmergonderzoek gedaan naar de activiteit van de leukemie. Na de tweede kuur van deze consolidatiefase dient ook besloten te worden of de patiënt in aanmerking komt voor een beenmergtransplantatie met stamcellen van een donor. De beslissing tot transplantatie is niet alleen afhankelijk van de persoonlijke omstandigheden, maar ook van het verloop van de leukemie en komt daarom in deze fase pas aan de orde.

De onderhoudsfase

Deze fase duurt ongeveer 14 maanden en bestaat uit medicamenten die de patïent dagelijks (6-mercaptopurine) en wekelijks (methotrexaat) inneemt, en uit maandelijkse reinductiekuren bestaande uit 7 dagen prednison en een injectie vincristine. Er vinden maandelijkse controles op de polikliniek plaats. Alleen bij verdenking op een recidief (terugkeer) van de leukemie wordt beenmergonderzoek gedaan.

Nieuw gediagnosticeerde patiënten 40 - 70 jaar

De standaardbehandeling bestaat uit een “pre-inductiekuur” van twee weken, waarin bij het begin van elke week eenmaal Ara-C en Etoposide wordt toegediend en halfweg de week MTX. Doel is om met deze voorbehandeling een groot aantal leukemische cellen op te ruimen nog vóór de start van de eigenlijke remissie-inductiekuren, die tot doel hebben een zgn. complete remissie te bereiken. Dit is een toestand waarbij de leukemie in bloed en beenmerg niet meer aantoonbaar is en die beschouwd wordt als voorwaarde voor langdurige overleving en (kans op) genezing. Deze kuren bevatten altijd minstens corticosteroïden (met name prednison of dexamethason), vincristine en adriamycine, vaak in combinatie met een vierde of een vijfde middel.

De inductiekuren worden gevolgd door consolidatiekuren met wisselende cytostatica.

Vervolgens wordt meestal gedurende wisselend lange tijd een onderhoudsbehandeling of maintenance-therapie gestart met Ara-C en asparaginase in optimale volgorde. Deze maintenancebehandeling duur 2,5 jaar en onderweg wordt om de 4 maanden een wat intensievere kuur gegeven met afwisselend Ara-C en Etoposide (als bij de pre-inductie) of cyclofosfamide en novantrone. Patiënten in complete remissie komen in aanmerking voor een stamceltransplantatie (SCT) na de consolidatiekuur, tenminste als ze een geschikte donor hebben, omdat hierdoor de kans op genezing toeneemt. Deze verhoogde overlevingskans moet echter afgewogen worden tegen de toegenomen risico’s op ernstige complicaties maar als er een geschikte donor is, adviseren de artsen meestal om wel een SCT te ondergaan.

Aanwezigheid Philadelphia chromosoom

Patiënten met een bepaalde genetische afwijking in hun leukemie cellen waarbij het zogenaamde Philadelphia (Ph) chromosoom aanwezig is, krijgen naast bovengenoemde behandeling, ook het geneesmiddel Imatinib toegediend. Dit middel blokkeert de werking van het abnormaal enzym tyrosine kinase en doodt de leukemiecellen.

Recidief

De gebruikelijke behandeling voor volwassenen waarbij hun acute lymfatische leukemie (ALL) terugkeert (=recidief) bestaat uit het herhalen van het oorspronkelijke behandelprotocol. Dit leidt dan meestal tot minder bevredigende resultaten dan bij het begin van de ziekte. Daarom wordt voortdurend naar nieuwe behandelingsmogelijkheden gezocht.

Stamceltransplantatie

Patiënten in complete remissie komen in aanmerking voor een ga naarstamceltransplantatie - als er een geschikte donor beschikbaar is - omdat hierdoor de kans op genezing toeneemt. Deze verhoogde overlevingskans moet echter afgewogen worden tegen de toegenomen risico’s op ernstige complicaties. Als een geschikte donorbeschikbaar is, adviseren artsen meestal om wel een stamceltransplantatie te ondergaan. Sinds enkele jaren is er een nieuwe vorm van stamceltransplantatie, de non-myeloablatieve SCT (ook wel RIST voor Reduced Intensity Conditioning SCT genoemd). Deze vorm van stamceltransplantatie geeft veel minder complicaties en lijkt daarom vooral geschikt lijkt voor patiënten boven 40 jaar. De effectiviteit van RIST bij ALL is echter nog niet goed geëvalueerd.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Onlangs is de HOVON 100 studie geopend, waarin een nieuw cytostaticum wordt uitgetest (Clofarabine). Elders op deze website wordt een overzicht gegeven van alle lopende ga naar studies (trials) in Nederland. 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.leukemie.nfk.nl (lees meer over de Stichting Contactgroep Leukemie in de folder)

naar boven naar boven