Essentiele Trombocythemie (2011)

Datum: januari 2011

Namens de werkgroep niet-oncologische hematologie NVvH (gezien de expertise van de werkgroepleden zijn ook de maligne myeloproliferatieve neoplasieën bij deze werkgroep ondergebracht).

Subwerkgroep MPN: dr. P.A.W. te Boekhorst, internist-hematoloog/transfusiespecialist, dr. M-D Levin, internist-hematoloog, dr. R. Raymakers, internist-hematoloog, dr. R. van Wijk, dr. R.E.G. Schutgens, internist-hematoloog, dr. G.K.S. Jie, internist-hematoloog, drs. S. Wittebol, internist-hematoloog, dr. E.C. Dompeling, internist-hematoloog/medisch oncoloog, dr. L.F.R. Span, internist-hematoloog, dr. M.R. de Groot, internist-hematoloog, dr. G.A. Velders, internist-hematoloog/medisch oncoloog, dr. S. Zweegman, internist-hematoloog.

Belangen gemeld: dr. P.A.W. te Boekhorst, sprekersgeld Novartis

• Initieel onderzoek
• Aanvullend onderzoek
• Diagnostische criteria ET
• Risicostratificering
• Therapie, algemeen
• Therapie, specifiek
• ET en zwangerschap
• ET en splanchnicus trombose
• Referenties

Initieel onderzoek (1)

Anamnese

Trombo-embolische complicaties, bloedingsneiging, aanwijzingen maligniteit, auto-immuunziektes, ontstekingen, medicatie, cardio-vasculair risicoprofiel

Lichamelijk onderzoek

Vastleggen van lever- en miltgrootte, echografisch onderzoek bij twijfel over splenomegalie

Cardiovasculair onderzoek

Huid: ulcera, perifere vaatocclusie

Laboratoriumonderzoek

Bloedbeeld (inclusief leucocyten differentiatie), reticulocyten, kreatinine, leverenzymen, LDH, urinezuur, ferritine, CRP

Glucose en cholesterol/trigyceriden

Morfologisch/histologisch onderzoek

Bloed- en beenmerg morfologie

Beenmergbiopt

Cytogenetisch onderzoek

Geen specifieke afwijkingen: evt. del (20q), +8, +9

Moleculair-biologische diagnostiek

JAK2 V617F mutatie, BCR-ABL1

Aanvullend onderzoek

Bij verhoogde bloedingsneiging en/of indien trombocyten > 1000-1500 x 10⁹/l: sluit verworven von Willebrand type II uit middels bepaling van von Willebrand activiteit en antigeen en zo nodig multimeren onderzoek

Eventueel aanvullende moleculair-biologische diagnostiek naar MPLW515L/L mutatie

Diagnostische criteria ET

WHO criteria 2008 (2)

1. trombocyten ≥ 450 x 10⁹/l proliferatie van met name de megakarytocytaire reeks met toegenomen aantal grote, mature megakaryocyten, zonder significante toename of links-verschuiving van de myeloïde en erythroïde reeks.
2. geen criteria voor polycythemia vera, primaire myelofibrose, chronische myeloïde leukemie (afwezigheid van translocatie (9;22) of BCR-ABL fusiegen), myelodysplasie of andere myeloïde maligniteit.
3. JAK2 V617F mutatie of andere clonale marker (bijvoorbeeld MPLW515L/K) of bij afwezigheid van een clonale marker uitsluiten van reactieve trombocytose (zoals: ijzergebrek, splenectomie, recente operatie, infectie, bindweefselaandoening, gemetastaseerde maligniteit of lymfoproliferatieve ziekte).

Risicostratificering (1,3)

laag risico

leeftijd < 60 jaar én

geen trombotische complicaties in voorgeschiedenis én

trombocyten < 1500 x 10⁹/l én

geen cardiovasculaire risicofactoren

intermediair risico

geen laag of hoog risico

hoog risico

leeftijd > 60 jaar óf

trombotische verschijnselen in voorgeschiedenis óf

trombocyten >1500 x 10⁹/l

Therapie, algemeen

Trombocyten aggregatieremmer (1)

Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag. Indien trombocyten >1500 x109/l, klinisch verhoogde bloedingsneiging of verworven von Willebrand type II aangetoond (zie bij diagnostiek) geen trombocyten aggregatieremmers geven. In uitzonderingsgevallen kan een hogere dosering ascal (2 dd 80 mg) overwogen worden

Therapie, specifiek (1,4)

Behandeling in kader van lopende studies

Behandeling naar risicostratificatie

laag risico

Naast Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag geen cytoreductieve therapie

intermediair risico

Naast Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag is cytoreductie optioneel: overwegen bij trombocyten > 1000 x 10⁹/l en additionele cardiovasculaire risicofactoren.

hoog risico

Naast Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag ook indicatie voor cytoreductieve therapie

Cytoreductieve therapie

Hydroxycarbamide (1,5,6)

Starten in een dosering van 2 dd 500 - 1000 mg. Dosis aanpassen op geleide trombocytenaantal. Streven naar normalisatie trombocyten aantal.

Interferon (1,7,8)

Gepegyleerd interferon

Aanvangsdosering gepegyleerd interferon-α 2a (Pegasys®): 90 microgram/week s.c., gepegyleerd interferon-α 2b (PEG-Intron®): 50 microgram/week s.c.

Dosis aanpassen op geleide van het trombocytenaantal. Streven naar normalisatie trombocyten aantal

Anagrelide (1,6,9)

Indien alleen het trombocytenaantal verhoogd is, kan anagrelide overwogen worden (of in combinatie met bovengenoemde cytoreductieve middelen) Aanvangsdosering: 2 dd 0.5 mg, iedere week te verhogen met een 0,5 mg/dag extra op geleide van het trombocytenaantal. Maximale dosis 10 mg/dag, maximale dosis per gift 2 mg. Streven naar normalisatie

³²P (10)

Bij ouderen met een levensverwachting <10 jaar eventueel: 32P 3 mCi i.v., zonodig na 3 maanden herhalen (cave leukomegeniciteit!)

Busulfan (10)

Overwegen indien therapie-refractair/onacceptable bijwerkingen van andere cytoreductieve therapie én behandelindicatie én beperkte levensverwachting (cave leukemogeniciteit!). Startdosering: 2 mg per dag (cave langdurige cytopenie).

Allogene stamceltransplantatie bij post ET-myelofibrose

Overwegen bij jonge patiënt (<65 jaar) met post ET-myelofibose m.b.v. reduced-intensity conditionering (RIC)

ET en zwangerschap (11,12)

ET en splanchnicus trombose (13)

Streef naar Ht < 0.45 bij mannen en < 0.42 bij vrouwen, naar een trombocytenaantal < 400 x 10⁹/l en overweeg gezien de relatie tussen trombose en het leucocytenaantal naar leucocyten < 15 x 10⁹/l

Antistolling: afhankelijk van ernst indicatie voor levenslange antistolling en overweeg plaatjes aggregatie remming (cave: contra-indicatie) 

Referenties

Datum: januari 2011

Polycythemia Vera en secundaire erythrocytose (2011)

Datum: januari 2011

Namens de werkgroep niet-oncologische hematologie NVvH (gezien de expertise van de werkgroepleden zijn ook de maligne myeloproliferatieve neoplasieën bij deze werkgroep ondergebracht).

Subwerkgroep MPN: dr. P.A.W. te Boekhorst, internist-hematoloog/transfusiespecialist, dr. M-D Levin, internist-hematoloog, dr. R. Raymakers, internist-hematoloog, dr. R. van Wijk, dr. R.E.G. Schutgens, internist-hematoloog, dr. G.K.S. Jie, internist-hematoloog, drs. S. Wittebol, internist-hematoloog, dr. E.C. Dompeling, internist-hematoloog/medisch oncoloog, dr. L.F.R. Span, internist-hematoloog, dr. M.R. de Groot, internist-hematoloog, dr. G.A. Velders, internist-hematoloog/medisch oncoloog, dr. S. Zweegman, internist-hematoloog.

Belangen gemeld: dr. P.A.W. te Boekhorst, sprekersgeld Novartis

• Initieel onderzoek
• Aanvullend onderzoek
• Diagnostische criteria PV
• Therapie, algemeen
• Therapie, specifiek
• PV en zwangerschap
• PV en splanchnicus trombose
• Referenties

Initieel onderzoek

Anamnese

Trombo-embolische complicaties, klachten van hyperviscositeit, jeuk, bloedingen, erythromelalgie, rookgedrag

Lichamelijk onderzoek

Pulmonale status

Cardiovasculair onderzoek

Vastleggen lever- en miltgrootte, echografisch onderzoek bij twijfel over splenomegalie

Aanwijzingen voor perifere vaatocclusie

Huid: krabeffecten, ulcera

Laboratoriumonderzoek

Bloedbeeld (inclusief leucocyten differentiatie), reticulocyten, kreatinine, leverenzymen, LDH, urinezuur, ferritine

Glucose en cholesterol/triglyceriden

Morfologisch/histologisch onderzoek

Bloed– en beenmerg morfologie

Beenmergbiopt

NB: Voor diagnostiek niet strikt noodzakelijk indien er een verlaagde EPO spiegel is of spontane erythroïde koloniegroei (zie diagnostische criteria). Echter, BM onderzoek heeft de voorkeur als aanvullend minor criterium daar het aanvullende informatie geeft over mate van fibrose en prognose

Cytogenetisch onderzoek

Geen specifieke afwijkingen: evt. del (20q), +8, +9

Moleculair-biologische diagnostiek

JAK2 V617F mutatie, BCR-ABL1 genfusie

Aanvullend onderzoek

Bij verhoogde bloedingsneiging en/of indien  trombocyten >1000-1500 x 10⁹/l: sluit verworven von Willebrand type II uit middels bepaling van von Willebrand activiteit en antigeen en zo nodig multimeren onderzoek

Cardiovasculair risico profiel (glucose, cholesterol/triglyceride)

Aanvullende moleculair-biologische diagnostiek naar JAK-2exon12 mutatie indien JAK2 V617F mutatie niet aantoonbaar is

Erythropoetine spiegel indien BM niet is verricht of niet conclusief is

Beenmerg kolonie kweken: spontane erythroide kolonie groei (BFU-e)

Indien de diagnose Polycythemia Vera niet gesteld kan worden: onderzoek naar congenitale of verworven secundaire polycythemie ( zie onder)

Diagnostische criteria PV

WHO criteria 2008 (1)

Major criteria:

• Ht ≥ 0.52 l/l of Hb ≥ 11.6 mmol/l bij mannen
• Ht ≥ 0.48 l/l of Hb ≥ 10.3 mmol/l bij vrouwen
• Aanwezigheid van JAK2 V617, of functioneel gelijkende mutatie (bv. JAK2exon12 mutatie)

Minor criteria:

• abnormaal beenmergbiopt met hypercellulariteit én proliferatie van de 3 cellijnen
• verlaagde erythropoietinespiegel
• spontane BFU-E groei (BM kolonie kweken)

Diagnose PV: 2 major en 1 minor criteria, of 1 major en 2 minor criteria

Indien diagnose polycytemia vera niet gesteld kan worden is er mogelijk sprake van een congenitale of verworven secundaire erythrocytose:

Oorzaken congenitale secundaire erythrocytose (2,3):

• Erythropoietinereceptor (EPOR) mutaties
• Hemoglobinevariant met verhoogde zuurstofaffiniteit
• Bisfosfoglyceraatmutase (BPGM) deficiëntie
• Verstoorde regulatie van Hypoxia Inducible Factor (HIF): mutaties in VHL (Chuvash erythrocytose), PHD2, HIF2α

Oorzaken verworven secundaire erythrocytose:

• Centrale hypoxie (o.a. chronische longziekte, roken, slaapapneu, koolmonoxidevergiftiging, verblijf op grote hoogte)
• Lokale renale hypoxie (o.a. renale arteriële stenose, polycysteuze nierziekte, niertransplantatie)
• Pathologische erythropoietineproduktie door tumoren (o.a. cerebellair hemangioblastoom, meningioom, renaal cel carcinoom, hepatocellulaircarcinoom) 
• Exogene toediening van erythropoietine

Onderzoek:

Indien verworven oorzaken uitgesloten zijn:

Genetische analyse*: EPOR, HBA1, HAB2, HBB, BPGM, VHL, PHD2, HIF2α

*In overleg met R. van Wijk, UMC Utrecht

Therapie, algemeen

Trombocyten aggregatieremmer (4,5)

Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag. Indien trombocyten >1500 x10⁹/l, klinisch verhoogde bloedingsneiging of verworven von Willebrand type II aangetoond (zie bij diagnostiek) geen trombocyten aggregatieremmers geven

Uraatsteenprofylaxe

Indien verhoogd urinezuur: overweeg Allopurinol 1 dd 300 mg 

Therapie, specifiek

Behandeling in kader van lopende studies

Flebotomie (6)

Streven naar Ht < 0.45 l/l bij mannen en < 0.42 l/l bij vrouwen. Flebotomie heeft ijzerdepletie tot gevolg wat leidt tot remming van de erythropoiese. Derhalve dient geen ijzer gesuppleerd te worden

Cytoreductieve therapie (6,7)

Geïndiceerd in geval van hoog risico PV (trombose in het verleden of ouder dan 60 jaar), in geval van progressieve myeloproliferatie (trombocytose, leucocytose, splenomegalie) of in geval van frequente aderlatingen

Hydroxycarbamide

Hydroxycarbamide starten in een dosering van 1 dd 500 - 1000 mg. Dosis aanpassen op basis van hemogram en miltgrootte (8)

Gepegyleerd interferon-α

Aanvangsdosering gepegyleerd interferon-α 2a (Pegasys®): 90 microgram/week s.c., gepegyleerd interferon-α 2b (PEG-Intron®): 50 microgram/week s.c. Dosis aanpassen op geleide van het hemogram. Interferon wordt als voorkeurstherapie bij jeuk beschouwd (9)

Anagrelide

Anagrelide kan overwogen worden bij trombocytose (bijvoorbeeld in combinatie met flebotomie). Startdosering 2 dd 0,5 mg, iedere week te verhogen met een 0,5 mg/dag extra op geleide van het trombocytenaantal. Maximaal 2 dd 5 mg (10)

³²P

Bij ouderen met een levensverwachting <10 jaar eventueel: ³²P 3 mCi i.v., zonodig na 3 maanden herhalen (cave leukomegeniciteit!) (6,11)

Busulfan

Overwegen indien therapie-refractair/onacceptable bijwerkingen van andere cytoreductieve therapie én behandelindicatie én beperkte levensverwachting (cave leukemogeniciteit!). Startdosering: 2 mg per dag (cave langdurige cytopenie) (12)

Allogene stamceltransplantatie bij post PV-myelofibrose

Overwegen bij jonge patiënt (<65 jaar) met post PV-myelofibose m.b.v. reduced-intensity conditionering (RIC)

PV en zwangerschap (13)

Behandeling en tromboseprofylaxe afhankelijk van risico

definitie normaal risico

geen hoog risico

definitie hoog risico 

trombose of bloeding in het verleden, ernstige complicaties tijdens voorgaande zwangerschap (≥ 3 spontane abortus binnen eerste trimester of ≥ spontane abortus in tweede of derde trimester, intrauteriene sterfte, preeclampsie < 37 weken), trombocytenaantal > 1000 x 10⁹/l, abnormale flow in de uteriene arteriën op 20/24 weken

behandeling bij normaal risico

Streef naar Ht< 0.40 l/l en trombocyten < 1000 x 10⁹/l (middels aderlatingen en/of niet-gepegyleerde interferon-α)

Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag

Profylactische dosering LMWH in het kraambed

behandeling bij hoog risico risico

Streef naar Ht< 0.40 l/l en trombocyten < 400 x 10⁹/l (middels aderlatingen en/of niet-gepegyleerde interferon-α)

Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag

Profylactische dosering LMWH gedurende gehele zwangerschap en kraambed, indien reeds behandeld met orale antistollingstherapie voor de zwangerschap therapeutisch dosering LMWH.

PV en splanchnicus trombose (14)

Streef naar Ht < 0.45 l/l bij mannen en < 0.42 l/l bij vrouwen en een trombocytenaantal < 400 x 10⁹/l en overweeg gezien de relatie tussen trombose en het leucocytenaantal naar leucocyten < 15 x 10⁹/l

Antistolling: afhankelijk van ernst indicatie voor levenslange antistolling en overweeg trombocyten aggregatieremming (cave: contra-indicatie)

Referenties

1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (Eds): WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC: Lyon 2008, 40-44 
2. Lee FS and Percy MJ. The HIF Pathway and erythrocytosis. Annu Rev Pathol 2011 (in press, doi: 10.1146/annurev-pathol-011110-130321)
3. McMullin, MF.Idiopathic erythrocytosis: a disappearing entity. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2009:3629-635.
4. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, Gisslinger H, Tognoni G, Patrono C, Barbui T; European Collaboration on Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera Investigators. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004;350:114-24
5. Van Genderen PJ, Prins FJ, Lucas IS, van de Moesdijk D, van Vliet HH, van Strik R, Michiels JJ. Decreased half-life time of plasma von Willebrand factor collagen binding activity in essential thrombocythaemia: normalization after cytoreduction of the increased platelet count. Br J Haematol 1997;99:832-6
6. Berk, PD, Wasserman, LR, Fruchtman, SM, Goldberg, JD. Treatment of polycythemia vera: A summary of clinical trials conducted by the Polycythemia Vera Study Group. In: Polycythemia Vera and the Myeloproliferative Disorders. Wasserman, LR, Berk, PD, Berlin, NI (Eds), WB Saunders, Philadelphia 1995
7. Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G, D'Emilio A, Rodeghiero F, Barbui T. Incidence and risk factors for thrombotic complications in a historical cohort of 100 patients with essential thrombocythemia J Clin Oncol 1990;8:556-62
8. Fruchtman SM, Mack K, Kaplan ME, Peterson P, Berk PD, Wasserman LR. From efficacy to safety: a Polycythemia Vera Study group report on hydroxyurea in patients with polycythemia vera. Semin Hematol 1997;34:17-23
9. Finelli C, Gugliotta L, Gamberi B, Vianelli N, Visani G, Tura S. Relief of intractable pruritus in polycythemia vera with recombinant interferon alfa. Am J Hematol 1993 43:316-8
10. Anagrelide Study Group. Anagrelide, a therapy for thrombocythemic states: experience in 577 patients. Am J Med 1992;92:69-76
11. Najean Y, Rain JD, Goguel A, Grange MJ, Vigneron N, Dupuy E, Mougeot-Martin M. Treatment of polycythemia. I--Using radiophosphorus with or without treatment in 483 patients over 65 years of age. Ann Med Interne (Paris). 1998;149:87-93
12. Experience of the Polycythemia Vera Study Group with essential thrombocythemia: a final report on diagnostic criteria, survival, and leukemic transition by treatment. Murphy S, Peterson P, Iland H, Laszlo J. Semin Hematol 1997 34(1):29-39
13. Finazzi G; Barbui T. How I treat patients with polycythemia vera. Blood, 2007;109:5104-11
14. Expert opinion.

Datum: januari 2011

Namens de werkgroep niet-oncologische hematologie NVvH

Primaire myelofibrose (2011)

Datum: januari 2011

Namens de werkgroep niet-oncologische hematologie NVvH (gezien de expertise van de werkgroepleden zijn ook de maligne myeloproliferatieve neoplasieën bij deze werkgroep ondergebracht).

Subwerkgroep MPN: dr. P.A.W. te Boekhorst, internist-hematoloog/transfusiespecialist, dr. M-D Levin, internist-hematoloog, dr. R. Raymakers, internist-hematoloog, dr. R. van Wijk, dr. R.E.G. Schutgens, internist-hematoloog, dr. G.K.S. Jie, internist-hematoloog, drs. S. Wittebol, internist-hematoloog, dr. E.C. Dompeling, internist-hematoloog/medisch oncoloog, dr. L.F.R. Span, internist-hematoloog, dr. M.R. de Groot, internist-hematoloog, dr. G.A. Velders, internist-hematoloog/medisch oncoloog, dr. S. Zweegman, internist-hematoloog.

Belangen gemeld: dr. P.A.W. te Boekhorst, sprekersgeld Novartis

• Initieel onderzoek
• Aanvullend onderzoek
• Diagnostische criteria PMF
• Risicostratificering
• Therapie, algemeen
• Therapie, specifiek gericht op myeloproliferatie
• Therapie, specifiek gericht op anemie
• PMF en splanchnicus trombose
• Referenties

Initieel onderzoek

Anamnese

Constitutionele symptomen, bloedingsneiging, aanwijzingen maligniteit, auto-immuunziektes, ontstekingen, medicatie, cardio-vascuclair risicoprofiel

Lichamelijk onderzoek

Vastleggen van lever- en miltgrootte, echografisch onderzoek bij twijfel over splenomegalie

Laboratoriumonderzoek

Bloedbeeld en leucocyten differentiatie (leuco-erytroblastair bloedbeeld, traandruppelcellen), reticulocyten, kreatinine, leverenzymen, LDH, urinezuur

Morfologisch/histologisch onderzoek

Bloed- en beenmerg onderzoek

Beenmergbiopt

Cytogenetisch onderzoek

Geen specifieke afwijkingen: evt. del (20q-), +8, +9, afwijkingen chromosoom 1

Moleculair-biologische diagnostiek

JAK2 V617F mutatie, BCR-ABL1 genfusie 

Aanvullend onderzoek

Bij verhoogde bloedingsneiging en/of indien trombocyten >1000-1500 x 10⁹/l: sluit verworven von Willebrand type II uit middels bepaling van von Willebrand activiteit en antigeen en zo nodig multimeren onderzoek

Glucose, cholesterol/triglyceride

Eventueel aanvullende moleculair-biologische diagnostiek naar MPLW515L/K mutatie

Diagnostische criteria PMF

WHO 2008 (1)

Major criteria

• Proliferatie van atypische* megakaryocyten, meestal in aanwezigheid van reticuline en/of collageen fibrose. Indien geen reticuline fibrose, dient er naast proliferatie van de megakaryocytaire reeks proliferatie te zijn van de myeloïde reeks, vaak in combinatie met een verminderde erythrocytaire reeks.
• Afwezigheid van polycythemia vera, chronisch myeloïde leukemie (afwezigheid van translocatie (9;22) of BCR-ABL fusiegen), myelodysplasie of andere myeloïde maligniteit.
• Aanwezigheid van JAK2 V617F of andere clonale marker (bijvoorbeeld MPLW515L/K), of bij afwezigheid van een clonale marker, geen beenmergfibrose door een onderliggend inflammatoire of maligne aandoening.

* aberrante kern/cytoplasma verhouding, hyperchromatisch, irregulaire nuclei en zeer dichte clustering.

Minor criteria

• Leuko-erytroblastair bloedbeeld
• Verhoogd LDH
• Anemie
• Palpabele milt

De diagnose wordt gesteld als alle 3 major criteria en 2 minor criteria aanwezig zijn.

Risicostratificering (2)

Risicofactoren volgens International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment 2009 criteria

• Leeftijd >65 jr
• Constitutionele symptomen
• Hb< 6,2 mmol/L
• Leucocytose >25 x 10⁹/L
• Blasten perifeer bloed >1%

Therapie, algemeen

Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag, indien het trombocytenaantal >400 x 109/l is. Indien trombocyten >1500 x109/l, klinisch verhoogde bloedingsneiging of verworven von Willebrand type II aangetoond (zie bij diagnostiek) geen Ascal geven (3) 

Therapie, specifiek gericht op myeloproliferatie

Behandeling in kader van lopende studies

Hydroxycarbamide (eventueel α-interferon bij ontbreken van response op hydroxycarbamide) (4)

Geïndiceerd in geval progressieve myeloproliferatie (trombocytose, leucocytose, splenomegalie) of in geval van cytopenie door splenomegalie. Start cytoreductieve therapie bij trombocyten aantal >1000-1500 x 10⁹/L. Overweeg cytoreductie bij een leucocyten aantal >15 x10⁹/L

Splenectomie (5)

Overwegen bij anemie en/of trombopenie en/of mechanische bezwaren. Zo mogelijk verrichten voordat de trombocyten <50 x 10⁹/l zijn

Gezien lage frequentie en ontbreken van eenduidige indicatie en hoge kans op complicaties is overleg met consulterend behandelcentrum aanbevolen

Miltbestraling (6,7)

Overwegen bij anemie en/of trombopenie en/of mechanische bezwaren. Gezien de hoge kans op pancytopenie moet worden gekozen voor een lage fractiedosis

De mediane responsduur is ongeveer 6 maanden

Gezien lage frequentie en ontbreken van eenduidige indicatie en hoge kans op pancytopenie is overleg met consulterend behandelcentrum aanbevolen

Busulfan

Overwegen indien therapie-refractair/onacceptable bijwerkingen van andere cytoreductieve therapie  en behandelindicatie en beperkte levensverwachting (cave leukemogeniciteit!). Startdosering: 2 mg per dag (cave langdurige cytopenie)

Allogene stamceltransplantatie (8)

De enige behandelingsoptie met kans op curatie. Derhalve overwegen bij patiënten jonger dan 65 jaar met intermediair(-2) of hoog risico met reduced-intensity conditionering (RIC)

Therapie, specifiek gericht op anemie

Erythropoëtine (9)

Bij een niet-transfusie afhankelijke anemie is de kans op respons 90%, bij een transfusie afhankelijke anemie 40%. Bij een laag serum erythropoëtine is de kans op succes ~65% bij een normaal serum erythropoëtine ~15%

Androgenen (10,11)

Danazol 600-800 mg/per dag, geeft bij ~40% respons na 3-6 maanden, waarvan bij de helft een duurzame respons met 200 mg/dag onderhoudsbehandeling

Let op: bij voorkeur alleen bij mannen gezien de bij gebruik bij vrouwen kans op virilisatie

Immuno-modulating drugs: Thalidomide, Lenalidomide (12,13,14)

Kan overwogen worden (50 mg Thalidomide in combinatie met Prednison 0,5 mg/kg gedurende 4 weken, waarna de dosering in 3 maanden wordt afgebouwd. Alternatief: 1 dd 20 mg). In een kleine fase II studie (n=20) werd een overall respons (verbetering anemie) gezien van 62%, en werd 40% transfusie onafhankelijk. (12) Bovendien bij 10% vermindering splenomegalie gedurende langere tijd.  In een placebo gecontroleerde studie geen effect werd waargenomen van 200 mg Thalidomide monotherapie. (13) Lenalidomide kan als monotherapie of in combinatie met corticosteroiden gegeven worden (bv. lenalidomide 1 dd 10-15 mg). (14)

PMF en splanchnicus trombose (15)

Streef naar Ht < 0.45 l/l bij mannen en < 0.42 l/l bij vrouwen en een trombocytenaantal < 450 x 10⁹/l en overweeg gezien de relatie tussen trombose en het leucocytenaantal naar leucocyten < 15 x 10⁹/l

Antistolling: afhankelijk van ernst indicatie voor levenslange antistolling en overweeg trombocyten aggregatie remming (cave: contra-indicatie)

Referenties

1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (Eds): WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC: Lyon 2008, 44-47
2. Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, Passamonti F, Reilly JT, Morra E, Vannucchi AM, Mesa RA, Demory JL, Barosi G, Rumi E, Tefferi A. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009; 113(13):2895-901
3. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, Gisslinger H, Tognoni G, Patrono C, Barbui T; European Collaboration on Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera Investigators. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004; 350(2): 114-24
4. Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, Wheatley K, East CL, Bareford D, Wilkins BS, van der Walt JD, Reilly JT, Grigg AP, Revell P, Woodcock BE, Green AR; United Kingdom Medical Research Council Primary Thrombocythemia 1 Study. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N Engl J Med 2005; 353(1): 33-45.
5. Mesa RA, Tefferi A. Palliative splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Leuk Lymphoma 2001; 42(5): 901-11
6. Mesa RA: How I treat symptomatic splenomegaly in patients with myelofibrosis. Blood. 2009;113(22):5394-400 7.
7. Elliott MA, Chen MG, Silverstein MN, Tefferi A: Splenic irradiation for symptomatic splenomegaly associated with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Br J Haematol. 1998;103(2):505-11
8. Kerbauy DM, Gooley TA, Sale GE, Flowers ME, Doney KC, Georges GE, Greene JE, Linenberger M, Petersdorf E, Sandmaier BM, Scott BL, Sorror M, Stirewalt DL, Stewart FM, Witherspoon RP, Storb R, Appelbaum FR, Deeg HJ. Hematopoietic cell transplantation as curative therapy for idiopathic myelofibrosis, advanced polycythemia vera, and essential thrombocythemia. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13(3): 355-65
9. Cervantes F, Alvarez-Larrán A, Hernández-Boluda JC, Sureda A, Torrebadell M, Montserrat E. Erythropoietin treatment of the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: results in 20 patients and review of the literature. Br J Haematol 2004; 127(4): 399-403
10. Cervantes F, Alvarez-Larrán A, Domingo A, Arellano-Rodrigo E, Montserrat E. Efficacy and tolerability of danazol as a treatment for the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: long-term results in 30 patients. Br J Haematol 2005;129(6):771-5
11. Shimoda K, Shide K, Kamezaki K, Okamura T, Harada N, Kinukawa N, Ohyashiki K, Niho Y, Mizoguchi H, Omine M, Ozawa K, Haradaa M. The effect of anabolic steroids on anemia in myelofibrosis with myeloid metaplasia: retrospective analysis of 39 patients in Japan. Int J Hematol. 2007; 85(4): 338-43
12. Mesa RA, Steensma DP, Pardanani A, Li CY, Elliott M, Kaufmann SH, Wiseman G, Gray LA, Schroeder G, Reeder T, Zeldis JB, Tefferi A. A phase 2 trial of combination low-dose thalidomide and prednisone for the treatment of myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 2003; 101(7): 2534-41
13. Abgrall JF, Guibaud I, Bastie JN, Flesch M, Rossi JF, Lacotte-Thierry L, Boyer F, Casassus P, Slama B, Berthou C, Rodon P, Leporrier M, Villemagne B, Himberlin C, Ghomari K, Larosa F, Rollot F, Dugay J, Allard C, Maigre M, Isnard F, Zerbib R, Cauvin JM; Groupe Ouest-Est Leucémies et Maladies du Sang (GOELAMS). Thalidomide versus placebo in myeloid metaplasia with myelofibrosis: a prospective, randomized, double-blind, multicenter study. Haematologica. 2006; 91(8): 1027-32
14. N. Holle, T. de Witte, C. Mandigers, N. Schaap, R. Raymakers. Thalidomide and lenalidomide in primary myelofibrosis. Neth J Med 2010, 68(6/7): 293-98
15. Expert opinion

Datum: januari 2011

Namens de werkgroep niet-oncologische hematologie NVvH

ITP (2010)

Datum: 10 januari 2010 (herziening verwacht in 2012)

Namens de werkgroep niet-oncologische hematologie NVvH

• Algemeen
• Anamnese
• Lichamelijk onderzoek
• Laboratorium onderzoek
• Differentiaal diagnose
• Behandeling
• Chronische ITP
• Zwangerschap en ITP
• Referenties

Algemeen

Inleiding

Primaire Immuun gemedieerde trombocytopenische purpura (ITP) kenmerkt zich door een verworven geïsoleerde trombocytopenie (trombocyten < 100 x 10⁹/l) zonder een duidelijke onderliggende ziekte of oorzaak voor de trombocytopenie 1. Oorspronkelijk werd verondersteld dat de trombocytopenie bij ITP primair veroorzaakt werd door een verhoogde afbraak van trombocyten gemedieerd door auto-antistoffen. Inmiddels weten we dat aanmaakstoornissen van trombocyten en T-cel gemedieerde processen ook een rol spelen in het ontstaan van ITP2 - 6. De incidentie van ITP is ongeveer 50/1.000.000. De ziekte is evenredig verdeeld over mannen en vrouwen, behalve in de leeftijds categorie 30 – 60 jaar waar ITP vaker voorkomt bij vrouwen 7,8. ITP wordt naar de duur van de ziekte ingedeeld in acute ITP, persisterende ITP (3 – 12 maanden) en chronische ITP (> 12 maanden). Klinische kenmerken kunnen erg variëren. Patiënten kunnen helemaal geen verschijnselen hebben, petechien, purpura of geringe slijmvlies bloedingen vertonen en nabloeden uit wondjes, maar kunnen ook levensbedreigende gasto-intestinale- of hersenbloedingen krijgen. Meestal zijn deze klinische verschijnselen pas aanwezig bij een trombocyten getal onder de < 30 x 10⁹/l, alhoewel de ernst van de trombocytopenie niet altijd correleert met het bloedingsrisico. Andere oorzaken voor trombocytopenie moeten eerst worden uitgesloten om tot de diagnose ITP te komen.

Anamnese

• Ernst, duur en type (huid, slijmvliezen) v/d bloedingen. Nabloeden (na ingrepen)
• Letten op koorts, gewichtsverlies, palpitaties, hoofdpijn, maagklachten en gewrichtsklachten. Deze systemische symptomen kunnen duiden op een secundaire (immuun) trombocytopenie.
• Voorgeschiedenis: letten op trombo-embolieen, abortus, intra-uteriene vruchtdood en bloed transfusies. Uitvragen: eerder trombocyten getal gemeten?
• Informeren naar zwangerschap(s)wens.
• Medicatie (drug-induced trombocytopenie/trombocytopathie).
• Co-morbiditeit, levensstijl. Uitvragen gebruik van kinine.
• Familie anamnese en uitvragen of er ooit een normaal trombocyten getal gemeten is (evt. via huisarts).

Lichamelijk onderzoek

• Type en ernst van bloedingen (huid, slijmvliezen) v/d bloedingen (WHO graad I – IV, zie bijlage).
• Hepatomegalie, lymfadenopathie, < 3% heeft splenomegalie.
• Op indicatie: neurologisch onderzoek, funduscopie.

Laboratoriumonderzoek

Diagnostiek is gericht op uitsluiten van andere oorzaken van trombocytopenie.

Standaard onderzoek:

• ABO en Rhesus bloedgroep.
• Bloedbeeld: Hb met indices, reticulocyten, Leukocyten en differentiatie, trombocyten.
• Perifere bloed uitstrijk: microscopische differentiatie ,trombocyten –aggregaten (uitsluiten pseudotrombocytopenie9), grootte van de trombocyten, grey platelets, fragmentocten/schistocyten, hypersegmentatie, leukocyten inclusie lichaampjes (MYH9 gerelateerde ziekte).
• Routine lab onderzoek met PTT, eiwitspectrum en DAT (bij hemolyse, syndroom van Evans).
• Immunoglobuline spiegels (IgA, IgG, IgM) om Common Variable Immunodeficiency (CVID) en IgA deficientie uit te sluiten (alleen bij kinderen, bij volwassenen volstaat eiwit spectrum).
• HIV en HCV serologie, onafhankelijk van risico profiel of achtergrond10. Zwangerschaps test
• Helicobacter Pylori test (ademtest of antigen test in faeces. Serologie is minder gevoelig10 *

* In Nederland is geen consensus over het nut van de Helicobacter test.

Onderzoek op indicatie:

• Lupus anticoagulans
• HIT: antilichamen tegen heparine/plaatjes factor 4 en anticardiolipide antistoffen, lupus-anticoagulans, vitamine B12, foliumzuur.
• CMV, EBV serologie
• VWF-ristocetine, VWF antigen en multimeren (type IIB vWF ziekte)
• TSH en anti-thyroid antistoffen
• Auto-antilichamen tegen trombocyten zijn meestal aanwezig, maar hebben een lage specificiteit; medicament-geïnduceerde antistoffen (na staken medicament).

Indien relevante andere oorzaken van geïsoleerde trombocytopenie zijn uitgesloten, is geen verdere diagnostiek nodig. Beenmergonderzoek is geïndiceerd bij patiënt ouder dan 60 jaar of voor splenectomie of in het kader van studies . Het verdiend aanbeveling ook een beenmerg biopsie te verrichten (zeker bij patiënten die eventueel met TPO agonisten behandeld gaan worden) aangevuld met flow-cytometrie en cytogenetica 12-17. MDS moet met name bij de oudere patiënt uitgesloten worden.

Differentiaal diagnose

• Pseudo trombocytopenie
• Medicamenteus: sulfa-preparaten, kini(di)ne, carbamazepine, diphantoïne, chloorpropamide, aspirine etc.
• Toxisch: alcohol, cocaine, extacy
• Myelodysplastisch syndroom
• Folaat of Vitamine B12 deficientie
• Hypersplenisme
• Lymfoproliferatieve aandoeningen
• Systemische auto-immuun aandoening
• Thrombotische thrombocytopenische purpura
• Diffuse intravasale stolling
• Ziekte van von Willebrand type IIb
• Virus infectie: HIV, HCV, CMV, EBV, rubella, denque
• Parasitaire infectie: malaria
• Heparine geïnduceerde trombopenie
• Anti-Fosfolipiden Syndroom
• Hyper- of hypothyreoidie

Behandeling

Algemene maatregelen

Hypertensie behandelen, obstipatie vermijden, menstruatie voorkomen (lynestrenol 1 x dd 5 mg). Geen medicatie die de trombocyten functie nadelig beïnvloeden, zoals aspirine en NSAID’s

Behandelindicatie

De overwegingen om te behandelen zijn afhankelijk van een aantal factoren: mate en uitgebreidheid van de bloedingen, co-morbiditeit, mogelijke complicaties van de behandeling, levensstijl van de patiënt en voorkeuren van de patiënt. Het risico op een fatale bloeding wordt geschat bij volwassenen op 0,0162 – 0,0389 casus per patiënt jaar 18. Patiënten boven de 60 jaar en met eerdere bloedingen hebben een hoger risico 19. Bloedingen en infecties veroorzaken evenveel mortaliteit20. Over het algemeen wordt behandeld :

• Bij < 30 x 10⁹/l trombocyten.
• Bij > 30< 50 x 10⁹/l trombocyten: bloeding > graad I, co-morbiditeit (ulcuslijden, antistollingsindicatie).
• In alle gevallen: ernstige bloedingen, bloeding in vitale organen, acute bloedingen, pre-operatieve ingreep (zie bijlage: behandelindicaties bij ingrepen)

Classificatie respons

• No response (NR): Trombocyten < 30 x 10⁹/l
• Minimal response (MR): Trombocyten > 30 x 10⁹/l ≤ 50 x 10⁹/l , of therapie afhankelijk
• Partial response (PR): Trombocyten > 50 x 10⁹/l ≤ 120 x 10⁹/l , zonder therapie
• Complete response (CR): Trombocyten > 120 x 10⁹/l , zonder therapie

Eerste lijns behandeling:

Corticosteroiden

Prednison is de standaard eerste lijns behandeling bij ITP21,22. Meestal wordt1 mg/kg/dag gedurende maximaal 3 weken gegeven. Slechts een klein aantal bereikt nog CR tussen 3 en 6 weken, daarna langzaam uitsluipen met 10 mg/week tot 30 mg/dag, daarna met 5 mg/week tot 15 mg en vervolgens met 2,5 mg/week. Uiteindelijk bereikt slechts 30-40% na corticosteroïden een persisterende CR. Zeer goede resultaten zijn beschreven van Dexamethason, 40 mg gedurende 4 dagen (50% langdurige response) en van 4 cycli dexamethason 40mg/4dagen iedere 14 dagen gegeven (86% response) 23. Er ontbreken randomised clinical trials met dexamethason versus prednison en het aantal cycli dexamethason is onduidelijk. Prednison blijft daarom de voorkeurs behandeling.

Bijzondere situaties

Indien patiënt zich presenteert met een acute ITP bij een recente of actieve EBV, CMV, rubella, varicella, HIV) IVIG 1 gram/kg iv in 2 dagen (1 gram/kg per dag) als 1ste lijn gegeven worden, hierna kan CR optreden. Indien patiënt ernstige bloedingen heeft graad III/IV (meestal bij presentatie met diepe trombocytopenie): 40 mg Dexamethason gedurende 4 dagen, of 1000 mg methylprednisolon iv, dag 1-3, in een half uur en IVIG (1 g/kg x 2 dagen) . Bij vitale (graad IV cerebrale/fundus) bloeding tevens trombocytentransfusies geven. In noodgevallen kan novoseven overwogen worden (graad IV bloeding niet reagerend op cyclokapron, IVIG en plaatjes transfusie). IVIG is geen optie voor curatie of chronische behandeling. Het effect duurt 2 – 4 weken. Is geïndiceerd als acute interventie bij ernstige bloedingen, voor ingrepen en eventueel in de zwangerschap. Indien na 2-3 weken prednison bij acute ITP er sprake is van geen response (NR) dan is IVIG een optie en moet splenectomie worden overwogen (zie ook chronische ITP).

Chronische ITP

Indien: > 12 weken na diagnose: indien geen respons (NR) of minimale response (MR) op corticosteroïden, recidief tijdens uitsluipen of recidief (evt. 2e maal) na staken corticosteroïden. Persistent ITP wordt gedefinieerd als geen respons (NR) of minimale response (MR) in de eerste 12 weken na start 1e lijns behandeling. Persistent ITP wordt behandeld als de chronische ITP. Bij trombocyten tussen de 20 x 10⁹/l en 30 x 10⁹/l zonder bloedings neiging kan afgewacht worden. Er wordt in deze fase altijd beenmerg onderzoek gedaan: secundaire ITP, reticuline fibrose, MDS?

Splenectomie

Tachtig procent reageert gunstig op een splenectomie en 66% van de patiënten blijft meer dan 5 jaar in remissie24,25,26. Ongeveer 14% van de patiënten reageert niet en 20% van de patiënten krijgt een relapse weken, maanden of jaren later (Evidence level IIb) De complicaties van splenectomie bestaan uit bloedingen, infecties, trombose, verlengde ziekenhuis opname of nieuwe ingrepen. Complicaties komen in 12,9 % van de patiënten die een laparotomische en bij 9,6 % van de patienten die een laparoscopische splenectomie ondergingen. Mortaliteit was 1,0% bij een laparotomische en 0,2% bij een laparoscopische splenectomie 26. Patiënten dienen na splenectomie de gebruikelijke trombose profylaxe te krijgen. Vier weken voor splenectomie tot maximaal 2 weken na splenectomie dient gevaccineerd te worden met polyvalent pneumococcen, meningococcen C en Haemophilus influenzae B vaccin. De pneumococcen vaccinatie moet iedere 5 jaar herhaald worden.Bij patiënten die behandeld zijn geweest met Rituximab kunnen de vaccinaties niet effectief zijn en dienen herhaald te worden na herstel van de B-cel functie. Patiënten dienen een recept voor antibiotica (penicilline of erythromycine) in huis te hebben, zodat zij bij koorts direct met antibiotica kunnen starten. Levenslange profylaxe met antibiotica is , gezien het lage risico op late infecties, niet nodig.

Anti-CD20 (rituximab)

Ongeveer 60% van de patiënten reageert positief op Rituximab en ongeveer 40% bereikt vervolgens een CR27. De respons treedt meestal na 1-8 weken op28,29 en duurt ongeveer 2 maanden bij partial reponders en ≥ 5 jaar bij 15 – 20% van de patiënten die initieel behandeld werden27. De meeste patiënten met een langdurige respons (> 1 jaar) reageren later bij een relapse ook weer gunstig op een behandeling met Rituximab. In een open label, prospectieve observationele fase II trial met Rituximab werd na twee jaar bij 33% van de patiënten een trombocyten getal ≥ 50 x 10⁹/l gevonden en bij 40% ≥ 30 x 10⁹/l, zonder dat er aanvullende behandelingen nodig was30. Meestal wordt een dosering van 375 mg/m2 gebruikt, maar lagere doseringen kunnen ook effectief zijn31. Hoge respons percentages zijn recent gerapporteerd voor de combinatie van Dexamethason en Rituximab als eerste lijns behandeling van ITP32. De effectiviteit en toxiciteit van verschillende doseringen Rituximab is echter nog onbekend. Derhalve wordt aanbevolen te participeren in HOVON-64 studie: Vraagstelling: Wat is de optimale rituximab dosis: 2 x 375 mg/m2 of 4 x 375 mg/m2 of 2 x 750 mg/m2 bij patiënten met een chronische ITP (recidief na 1e lijns behandeling). Buiten studie verband hebben de trombopoeitine-receptor agonisten de voorkeur.

Trombopoeitine-receptor agonisten : romiplostim (s.c.) en eltrombopag :

Trombopoeitine-receptor agonisten stimuleren de aanmaak van trombocyten en veroorzaken geen immunomodulatie. Trombopoietine (TPO) is de primaire groeifactor voor de aanmaak van trombocyten33. Een aantal werkzame TPO receptor agonisten zijn onwikkeld34-36. Romiplostim is door de FDA en door de EMEA goedgekeurd en kan in Nederland voorgeschreven worden (1 – 10 μg/kg per week s.c.) 36,37. Eltrombopag wordt oraal gegeven (50 of 75 mg/dag) en heeft vooralsnog alleen een FDA goedkeuring en is in Nederland nog niet op de markt38,39. De resultaten van phase I-III studies laten zien dat Romiplostim een overall response geeft van 79% bij patiënten die een splenectomie hebben ondergaan en bij 88% van de patiënten zonder een splenectomie37. Vergelijkbare resultaten worden bij de behandeling met Eltrombopag gevonden39. Bij 87% van de patiënten die met Romiplostim werden behandeld kon de gelijktijdig gegeven ITP behandeling verminderd of gestopt worden. Follow-up studies lieten een aanhoudende respons zien van meer dan 4 jaar. Bijwerkingen zijn over het algemeen mild, maar ongerustheid is ontstaan door de constatering van een toename van de reticuline vezels in het beenmerg bij 10 van de 271 patiënten, die met Romiplostim en 7 van de 117 patiënten die met Eltrombopag zijn behandeld. Lange termijn studies moeten het klinisch belang van deze observaties aantonen36,40. TPO-receptor agonisten moeten als onderhoudsbehandeling gegeven worden. Een recidief trombocytopenie treedt onherroepelijk op na het staken van de behandeling.

Bij recidief na splenectomie:

Bij recidief na splenectomie: uitsluiten bijmilt (bij refractaire patiënten na splenectomie is er zelden een response of verwijdering bijmilt 41. 

• In geval van recidief na splenectomie eerst proberen of patiënt te behandelen is met intermitterend kortdurend prednisolon alleen bij exacerbaties met hemorrhagische diathese
• Hovon-64 (zie vorig)
• TPO-receptor agonisten (zie vorig)

Volgende therapieën hebben over het algemeen lage response kans:

• Azathioprine: 100 – 150 mg/dag p.o. (minimaal 4 maanden geven). Response rate 45% 42 Bij respons: uitsluipen tot laagst werkzame dosis.
• Ciclosporine: klinisch effect bij > 80% van de patiënten die resistent zij op 1e lijns behandeling, waarvan 42% een complete response bereikt42. Starten met 4 – 5 mg/kg/dag verdeeld over 2 dosis gedurende minimaal 6 weken. Bij effect proberen uit te sluipen naar 3 mg/kg/dag. Bij staken volgt vrijwel altijd recidief.
• Cyclofosfamide: 50 – 150 mg/dag p.o. of 600 mg/m2 1 x/4 weken i.v. (minimaal 3 maanden geven). Response rates 24 – 85% 44,45. Bij effect: dosisreductie.
• Danazol: starten met 400 mg/dag ophogen naar 600 – 800 mg/dag gedurende 2 maanden. Bij respons uitsluipen naar laagst werkzame dosis. Response rate 60 -67% 46.
• Dapsone: matige steroid sparende behandeling, die splenectomie 32 maanden kan uitstellen47 . Dosering 75 – 100 mg (1 – 1.5 mg/kg) (minimaal 3 maanden geven), bij respons dalen tot 0.5 – 1 mg/kg.
• Mycophenolaat Mofetil (MMF): 250 – 1000 mg/dag. Overall response rate 78% en 39% bij refractaire ITP patiënten48.
• Vincristine 2 mg/week i.v. (minimaal 3 x)
• Anti-D immunoglobuline alleen te gebruiken bij Rh-positieve, niet gesplenectomeerde patiënten.Dosis: 50 mg/kg eenmalig. Trombocytenstijging treedt op na 1-3 dagen en houdt ongeveer 2 weken aan. Bijwerkingen: Hb daling van gemiddeld 0,5 mmol/l, optredend 1- 14 dagen na toediening. Postieve DAT.

Zwangerschap en ITP

Tijdens zwangerschap is de differentiaal diagnose:

• Zwangerschaps trombocytopenie > 70 x 10⁹/l.
• Pre-eclampsie.
• HELLP-syndroom → Bloeddruk controle, ATIII, leverenzymen bepalen, proteïnurie.
• Trombocytopenie bij een asymptomatische zwangere vrouw met een trombocyten aantal > 100 is waarschijnlijk geen ITP en behoeft meestal geen nadere actie.

Therapie: bij trombo’s < 20 x 10⁹/l of bij thrombo’s < 30 x 10⁹/l met bloedings neiging: corticosteroiden en IVIG, na ‘opladen’, wekelijks 1 g/kg. Zonder bloedings neiging alleen corticosteroiden. Overige therapieën zijn potentieel teratogeen. Bij nonresponders met trombo’s < 20 x 10⁹/l en bloedingen, splenectomie (in 2de trimester). Voor de partus streven naar > 50 x 10⁹/l. Klinisch bevallen en de neonaat controleren: kans op trombopenie < 50 x 10⁹/l ca 12%, ongeacht (zelfs normaal) maternaal getal. In principe geen epidurale analgesie (zie ook CBO consensus) . Kunstverlossing zoveel mogelijk vermijden (zie ook NVOG standaard) Bij splenectomie en laag maternaal trombocytengetal stijgt de kans op neonatale trombopenie. Er is ca 1% kans op ernstige perinatale bloeding. Neonatale trombocytopenie kan zich tot 1 week post-partum ontwikkelen, met een nadir op dag 4.

REGISTRATIE:

Via de NVVH website zal een ITP case registry worden voorbereid. Het is van groot belang om niet alleen nieuwe cases hierop te registreren maar ook om alle 2e en 3e lijns failure en nieuwe behandelingen hierop te melden. Ook zal deze site van groot belang zijn om de post marketing ervaringen van nieuwe therapieen die binnenkort ook off study mogelijk worden te delen met de beroepsgemeenschap.

WHO bleeding scale

naar boven

Referenties

1. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood. 2009;113(11):2386-2393.

2. Olsson B, Andersson PO, Jernas M., et al. T-cell-mediated cytotoxicity toward platelets in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Nat Med. 2003;9(9):1123-1124.

3. Chang M, Nakagawa PA, Williams SA, et al. Immune thrombocytopenic purpura (ITP) plasma and purified ITP monoclonal autoantibodies inhibit megakaryocytopoiesis. Blood. 2003;102(3):887-895.

4. McMillan R, Wang L, Tomer A, Nichol J, Pistillo J. Suppression of in vitro megakaryocyte production by antiplatelet autoantibodies from adult patients with chronic ITP. Blood. 2004;103(4):1364-1369.

5. Houwerzijl EJ, Blom NR, van der Want JJ, et al. Ultrastructural study shows morphologic features of apoptosis and para-apoptosis in megakaryocytes from patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2004;130(2):500-506.

6. Zhang F, Chu X, Wang L, et al. Cell-mediated lysis of autologus platelets in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol. 2006;76(5):427-431.

7. Neylon AJ, Saunders PW, Howard MR, Proctor SJ, Taylor PR. Clinically significant newly presenting autoimmune thrombocytopenic purpura in adults: a prospective study of a population-based cohort of 245 patients. Br J Haematol. 2003;122(6):966-974.

8. Segal JB, Powe NR. Prevalence of immune thrombocytopenia: analyses of administrative data. J Thromb Haemost. 2006;4(11):2377-2383.

9. Braester A. Pseudothrombocytopenia as a pitfall in the treatment of essential thrombocythemia. Eur J Haematol. 2003;70(4):251-252.

10. Liebman HA, Stasi R. Secondary immune thrombocytopenic purpura. Curr Opin Hematol. 2007;14(5):557-573.

11. Stasi R, Sarpatwari A, Segal JB. Effects of eradication of Helicobacter pylori infection in patients with immune thrombocytopenic purpura. A systematic review. Blood. 2009;113(6):1231-1240.

12. George JN, Woolf SH, Raskob GE, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood. 1996;88(1):3-40.

13. Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. Br J Haematol. 2003;120(4):574-596.

14. Mak YK, Yu PH, Chan CH, Chu YC. The management of isolated thrombocytopenia in Chinese adults: does bone marrow examination have a role at presentation? Clin Lab Haematol. 2000;22(6):355-358.

15. Jubelirer SJ, Harpold R. The role of the bone marrow examination in the diagnosis of immune thrombocytopenic purpura: case series and literature review. Clin Appl Thromb Hemost. 2002;8(1):73-76.

16. Mittal S, Blaylock MG, Culligan DJ, Barker RN, Vickers MA. A high rate of CLL phenotype lymphocytes in autoimmune haemolytic anemia and immune thrombocytopenic purpura. Haematologica. 2008;93(1):151-152.

17. Cohen YC, Djulbegovic B, Shamai-Lubovitz O, Mozes B. The bleeding risk and natural history of idiopathic thrombocytopenic purpura in patients with persistent low platelet counts. Arch Intern Med. 2000;160(11):1630-1638.

18. Cortelazzo S, Finazzi G, Buelli M, et al. High risk of severe bleeding in aged patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 1991;77(1):31-33.

19. Portielje JE, Westendorp RG, Kluin-Nelemans HC, Brand A. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2001;97(9):2549-2554.

20. McMillan R. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1981;304(19):1135-1147.

21. Bussel JB. Autoimmune thrombocytopenic purpura. Hematol Oncol Clin North Am. 1990;4(1):179-191.

22. Mazzucconi MG, Fazi P, Bernasconi S, et al. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA experience. Blood. 2007;109(4):1401-1407.

23. Schwartz J, Leber MD, Gillis S, et al. Long term follow-up after splenectomy performed for immune thrombocytopenic purpura (ITP). Am J Hematol. 2003;72(2):94-98.

24. Kojouri K, Vesely SK, Terrell DR, George JN. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess longterm platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood. 2004;104(9):2623-2634.

25. Vianelli N, Galli M, de VA et al. Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: long-term results of 402 cases. Haematologica. 2005;90(1):72-77.

26. Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, et al. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med. 2007;146(1):25-33.

27. Stasi R, Stipa E, Forte V, Meo P, Amadori S. Variable patterns of response to rituximab treatment in adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2002;99(10):3872-3873.

28. Cooper N, Stasi R, Cunningham-Rundles S, et al. The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-CD20 monoclonal antibody in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2004;125(2):232-239.

29. Godeau B, Porcher R, Fain O, et al. Rituximab efficacy and safety in adult splenectomy candidates with chronic immune thrombocytopenic purpura: results of prospective multicenter phase 2 study. Blood. 2008;112(4):999-1004.

30. Provan D, Butler T, Evangelista ML, et al. Activity and safety profile of lowdose rituximab for the treatment of autoimmune cytopenias in adults. Haematologica. 2007;92(12):1695-1698.

31. Zaja F, Battista ML, Pirrotta MT, et al. Lower dose rituximab is active in adults patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Haematologica. 2008;93(6):930-933.

32. Kaushansky K. Thrombopoietin: the primary regulator of megakaryocyte and platelet production. Thromb Haemost. 1995;74(1):521-525.

33. Bussel JB, Kuter DJ, George JN, et al. AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP. N Engl J Med. 2006;355(16):1672-1681.

34. Kuter DJ. New thrombopoietic growth factors. Blood. 2007;109(11):4607-4616.

35. Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2008;371(9610):395-403.

36. Bussel JB, Cheng G, Saleh MN, et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 2007;357(22):2237-2247.

37. Bussel JB, Provan D, Shamsi T, et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009;373(9664):641-648.

39. Quiquandon I, Fenaux P, Caulier MT, et al. Re-evaluation of the role of azathioprine in the treatment of adult chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a report on 53 cases. Br J Haematol. 1990;74(2): 223-228.

40. Emilia G, Morseli M, et al. Long-term salvage therapy with cyclosporin A in refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2002;99(4):1482-1485.

41. Provan D, Stasi R, Newland AC, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood, prepublished on line Oct 21, 2009.

42. Verlin M, Laros RK, Jr. Penner JA. Treatment of refractory thrombocytopenic purpura with cyclophosphamine. Am J Hematol. 1976;1(1):97-104.

43. Reiner A, Gemsheimer T, Slichter SJ. Pulse cyclophosphamide therapy for refractory autoimmune thrombocytopenic purpura. Blood. 1995;85(2):351-358.

44. Maloisel F, Andres E, Zimmer J, et al. Danazol therapy in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: long-term results. Am J Med. 2004;116(9):590-594.

45. Hernandez F, Linares M, Colomina P, et al. Dapsone for refractory chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 1995;90(2):473-475.

46. Provan D, Moss AJ, Newland AC, Bussel JB. Efficacy of mycophenolate mofetil as single-agent therapy for refractory immune thrombocytopenic purpura. Am J Hematol. 2006;81(1):19-25.

47. Kotb R, Pinganaud C, Trichet C, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in adult refractory auto-immune cytopenias: a single center preliminary study. Eur J Haematol. 2005;75(1):60-64.

48. Bussel JB et al. AMG531, a thrombopoiesis-stimulating protein for chronic ITP. N Engl J Med. 2006;355:1672-81.

naar boven

TTP (2009)

Datum: 25 augustus 2009 (geëvalueerd op 27 januari 2011); addendum 8 februari 2011

Namens de werkgroep niet-oncologische hematologie NVvH

• Algemeen
• Diagnostiek
• Behandeling
• Definitions
• Referenties
• Addendum 8 februari 2011

ALGEMEEN

Inleiding

Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) is een zeldzame, levensbedreigende aandoening waarbij aggregaten van trombocyten de microcirculatie verstoppen. Deze ziekte manifesteert zich met (vluchtige) neurologische accidenten, een bloedingneiging, hemolytische anemie, koorts en lichte nierfunctiestoornissen 1. Zonder behandeling loopt TTP in enkele weken tot maanden in 90% van de gevallen dodelijk af 2. De incidentie is ongeveer 3,7 / 1.000.000, bij voorkeur optredend tussen het 20e en 40e levensjaar, vaker bij vrouwen dan bij mannen, in een verhouding 8:1. TTP ontstaat in meer dan 96% van de patiënten door een aantoonbaar tekort van het enzym dat Von Willebrand Factor afbreekt tot kleinere eenheden, het metalloprotease ADAMTS13 3-5. Bij tijdige diagnose kan deze levensbedreigende aandoening bij 85% van de patiënten met succes worden behandeld 6 . Bij verdenking TTP is altijd SPOED geboden en de diagnostiek mag de behandeling niet vertragen.

De diagnose TTP kan gesteld worden indien een microangiopatische hemolytische anemie samengaat met een trombopenie zonder dat daarvoor een andere verklaring te geven is.

Bij het ontstaan van TTP speelt een deficiëntie van ADAMTS13 een grote rol als gevolg van een verworven antistof. De sensitiviteit van een totale ADAMTS-13 deficiëntie is ongeveer 96%, de specificiteit is 100% 3-5. Alleen bij patiënten met een doorgemaakte TTP in het verleden wordt regelmatig een sterk verlaagd ADAMTS-13 gehalte gevonden, ook in de absoluut rustige fase van het ziektebeeld. Dus: ADAMTS13 0%: past bij TTP, ADAMTS 13 >0%: kans op TTP is kleiner, maar niet uitgesloten.

DIAGNOSTIEK

Anamnese

• Ernst, duur en type (huid, slijmvliezen) v/d bloedingen.
• Let op neurologische symptomen.
• Inschatten risico op HIV- infectie.
• Voorgeschiedenis: letten op trombo-embolieen, abortus, intra-uteriene vruchtdood en bloed transfusies.
• Informeren naar zwangerschap(s)wens.
• Medicatie (drug-induced TTP).
• Vaccinaties

Lichamelijk onderzoek

• Type en ernst van bloedingen (huid, slijmvliezen) v/d bloedingen (WHO graad I – IV, zie Bijlage 1)
• Op indicatie: neurologisch onderzoek

Laboratorium onderzoek

• Bloedbeeld en uitstrijk van het bloed
• Reticulocyten
• Haptoglobuline
• PT, APTT
• Nierfunctie
• Leverfunctietesten
• LDH
• Urineonderzoek op eiwit
• Directe antiglobulinetest (= Coombs)
• HIV op indicatie
• ADAMTS-13 activiteit + antistoffen (via Sanquin, of lokaal laboratorium)
• Zwangerschaps test bij vrouwen in vruchtbare leeftijd  

Diagnose primaire TTP

• microangiopathische hemolyse en trombopenie al dan niet in combinatie met neurologische stoornissen (+ 70%); koorts (+50%), lichte nier insufficiëntie (zelden kreatinine >170 mol/l)
• Bevestigend criterium: ADAMTS13 verlaagd (< 5%)

Differentiaal diagnose (secundaire TTP en HUS)

• Het hemolytisch uremisch syndroom met bloederige diaree (D+ HUS). Dit komt voor bij jonge kinderen. Het treedt op na een infectie met Escherichia coli, type 0157:H7 6.
• Bij volwassenen kan een trombotische microangiopathie optreden, die een overlap toont met TTP, ook wel aangeduid als TTP/HUS. Bij TTP/HUS staat de nierfunctiestoornis op de voorgrond en zijn de verschijnselen van het centraal zenuwstelsel minder uitgesproken. Belangrijk is te onderscheiden de vorm van diarree negatieve HUS met gestoorde complement regulatie (de factor H,I,MCP deficiënties). Over het algemeen is complementfactor C3 verlaagd. Deze patiënten reageren wisselend op plasma infusie/ferese 7,8. Diagnostiek naar complement stoornissen gebeurd in Leiden, Nijmegen en Sanquin (Amsterdam).
• TTP na hematologische stamcel transplantatie 9
• TTP bij gebruik ticlopidine, clopidogrel, tacrolimus, ciclosporine 10
• TTP beschreven als complicatie van een gedissemineerd carcinoom 3 
• HELLP-syndroom (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets). Het onderscheid met TTP tijdens de zwangerschap is soms zeer moeilijk.
• Sepsis (meningococcen, CMV, Aspergillose, gram neg)
• Maligne hypertensie
• Catastrofaal antiphospholipid syndroom: beeld waarbij de thrombotische verschijnselen (myocard infarct, long embolie etc.) meer op de voorgrond staat 11.

BEHANDELING

Behandeling van primaire verworven TTP

• plasmaferese FFP 50 ml/kg/d x 7 in 7 – 9 dagen (1e 3 dagen aaneensluitend) + prednison 1 ½ mg/kg/dag gedurende 2 weken, staken of afbouwen met 10 mg per 2 dagen, afhankelijk van de respons 2,12
• Indien plasmaferese niet onmiddellijk kan worden gestart: plasma infusie met 2-3 E FFP. Bij neurologische symptomen, ernstige bloedingen (gr III/IV) en bedreigde zwangerschap: onmiddelijke plasmaferese
• Rode-bloedcelconcentraat, bij symptomatische anemie
• Trombocytenconcentraat bij levensbedreigende bloedingen (WHO gr III/IV). Gezien de pathofysiologie is terughoudendheid met plaatjes transfusie is gewenst. De negatieve invloed van plaatjes transfusie bij TTP is echter onzeker 13 .

Evaluatie 1e cyclus op dag 7:

• complete response a: plasmaferese afbouwen (1e week 3 fereses, 2e week 2 fereses en stop)
• partial response: start 2e cyclus plasmaferese, ferese continueren, 5 x in 7 dagen, prednison mag gecontinueerd worden. Herhaal ADAMTS-13 bepaling.
• no response/progressive disease: Rituximab: 375 mg/m2/IV, 1x/week, 4x (na plasmaferese) 14; prednison handhaven. Herhaal ADAMTS-13 bepaling

Evaluatie 2e cyclus op dag 14:

• complete response: plasmaferese afbouwen (1e week 3 fereses, 2e week 2 fereses en stop)
• partial response: Rituximab: 375 mg/m2/IV, 1x/week, 4x
• no response/ progressive disease (na Rituximab):
  • Splenectomie 15
  • Overweeg:
    • Ciclosporine A 16: 5 mg/kg/dag geven in 2 dosis, streven naar spiegel van 200-300 µg/l Intraveneus gammaglobuline (1 gr/kg 2 dagen, na plasmaferese)
    • Vincristine: 1 mg IV elke 3-4 dagen, maximaal 4 keer of 2 mg/week, 3-6x

Poliklinisch:

Poliklinisch na 3 en 6 maanden: ADAMTS-13 herhalen: bij ADAMTS13 < 25% risico recidief groter (RR 6.0) 5

Bij RELAPSE:

Geen neurologische/cardiale symptomen, niet ziek en thrombo's > 80 x 10⁹/L:

prednison en dagelijks infusie van 2-3 E plasma; indien geen verbetering <72 uur: plasmaferese.

Indien ADAMTS-13 antistoffen positief kan rituximab worden overwogen.

Bij ≥ 2 recidieven: splenectomie bij patiënt in remissie 15.   

Behandeling van secundaire TTP

• Bij de HUS zonder diarree heeft plasmaferese of plasma infusie een indicatie 7,8.
• Drug induced TTP: stop medicatie
• Voor TTP bij gedissemineerd carcinoom, na stamcel transplantatie zijn er geen aanwijzingen dat plasmaferese effect heeft 17
• Voor TTP bij na stamcel transplantatie geen aangetoond nuttig effect van plasmaferese9
• HIV geassocieerd TTP wordt behandeld als primaire TTP en in combinatie met anti HIV behandeling (iom HIV expert) 18
• Catastrophaal antiphospholipid syndroom: er zijn casuistische mededelingen over een positief effect van plasmaferese 11. Bij afwezige ADAMTS-13: behandelen als primaire TTP.
• TTP tijdens zwangerschap: behandel als primaire TTP (iom gynaecoloog) 18  

Zwangerschap en doorgemaakte TTP

Patiënte op de hoogte van de te verwachten complicaties bij moeder en kind. Uit de literatuur blijkt dat de maternale en foetale complicaties aanzienlijk zijn 19. Indien na goede voorlichting zwanger:

Beleid:

1. vanaf 8 weken: maandelijks RR controle, bloedbeeld, LDH, bilirubine, ASAT, ALAT, ADAMTS-13.
2. vanaf 28 weken: wekelijks RR controle, bloedbeeld, LDH, bilirubine, ASAT, ALAT, ADAMTS-13.
3. 1e week post-partum: dagelijks RR controle, bloedbeeld, LDH, bilirubine, ASAT, ALAT, ADAMTS-13.
4. 2e en 3e week post-partum: 2 x per week RR controle, bloedbeeld, LDH, bilirubine, ASAT, ALAT.

Bij stijging LDH, daling plaatjes: dagelijks controle.

Bij (beginnende) TTP (plaatjes < 100, Hb daling > 0.5 mmol/L, LDH stijging > 20%, fragmentocyten in de diff): start plasmaferese + corticosteroiden (1,5 mg/kg) volgens protocol TTP behandeling.

DEFINITIONS

Complete response (after 7 days):

Platelet count >120 x 10⁹/l and serum LDH <25% above upper normal level, for >2 consecutive days

Partial response (after 7 days):

>50% increase of platelet count to at least 60 x 10⁹/l but <120 x 10⁹/l and >50% decrease of LDH as compared to pre-treatment level, but above upper level as defined for complete responders, without clinical deterioration.

No response (after 7 days):

Platelet count 60 x 10⁹/l,

or: platelet count < 120 x 10⁹/l and platelet increase < 100% and serum LDH < 50% decrease,

or: clinical deterioration, i.e. regarding neurological and/or renal and /or cardiac status.

Progressive disease (after 7 days):

Clinical deterioration combined with decrease of platelet counts and increase of LDH.

Complete remission:

Platelet count >120 x 10⁹/l and serum LDH <25% above upper normal level, for >4 weeks after stopping all treatment.

Relapse:

Recurring disease after ≥ 4 weeks of Complete Remission..  

REFERENTIES

1. Moschcowitz E. Hyaline thrombosis of the terminal arterioles and capillaries: a hitherto undescribed disease. Proc NY Pathol Soc 1924;24:21-4.
2. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, Blanchette VS, Kelton JG, Nair RC, Spasoff RA. N Engl J Med. 1991 8;325:393-7
3. Hulstein JJ, Rison CN, Kappers-Klunne MC, Hene RJ, Franx A, de Groot PG, Brand A, Fijnheer R. Activity loss of Von Willebrand factor cleaving protein (ADAMTS-13) is diagnostic for primary and pregnancy-related thrombotic thrombocytopenic purpura. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:1972-6
4. Sadler JE. Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2008 1;112:11-8.
5. Ferrari, S, Scheiflinger, F, Rieger, M, et al. Prognostic value of anti-ADAMTS13 antibody features (Ig isotype, titer, and inhibitory effect) in a cohort of 35 adult French patiënts undergoing a first episode of thrombotic microangiopathy with undetectable ADAMTS13 activity. Blood 2007; 109:2815.
6. Scheiring J, Andreoli SP, Zimmerhackl LB. Treatment and outcome of Shiga-toxin-associated hemolytic uremic syndrome (HUS). Pediatr Nephrol. 2008 ;23:1749-60.
7. Jessica Caprioli, Marina Noris, Simona Brioschi, Gaia Pianetti, Federica Castelletti, Paola Bettinaglio, Caterina Mele, Elena Bresin, Linda Cassis, Sara Gamba, Francesca Porrati, Sara Bucchioni, Giuseppe Monteferrante, Celia J. Fang, M. K. Liszewski, David Kavanagh, John P. Atkinson, and Giuseppe Remuzzi, for the International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome Blood, 2006; 108: 1267 – 1279.
8. Celia J. Fang, Veronique Fremeaux-Bacchi, M. Kathryn Liszewski, Gaia Pianetti, Marina Noris, Timothy H. J. Goodship, and John P. Atkinson. Membrane cofactor protein mutations in atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS),fatal Stx-HUS, C3 glomerulonephritis, and the HELLP syndrome Blood, 2008; 111: 624 - 632.
9. van der Plas RM, Schiphorst ME, Huizinga EG, Hené RJ, Verdonck LF, Sixma JJ, Fijnheer R.von Willebrand factor proteolysis is deficient in classic, but not in bone marrow transplantation-associated, thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 1999 ;93:3798-802.
10. Zakarija A, Bennett C. Drug-induced thrombotic microangiopathy. Semin Thromb Hemost. 2005;31:681-90.
11. Systemic Lupus Erythematosus. J.Clin. Apheresis, 2007; 22: 157.
12. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. J.Clin. Apheresis, 2007; 22: 159.
13. Swisher KK, Terrell DR, Vesely SK, Kremer Hovinga JA, Lämmle B, George JN.Clinical outcomes after platelet transfusions in patiënts with thrombotic thrombocytopenic purpura. Transfusion. 2009;49:873-87.
14. Elliott MA, Heit JA, Pruthi RK, Gastineau DA, Winters JL, Hook CC. Rituximab for refractory and or relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura related to immune-mediated severe ADAMTS13-deficiency: a report of four cases and a systematic review of the literature. Eur J Haematol. 2009 8
15. Kappers-Klunne MC, Wijermans P, Fijnheer R, Croockewit AJ, van der Holt B, de Wolf JT, Löwenberg B, Brand A. Splenectomy for the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2005 ;130(5):768-76.
16. Cataland SR, Jin M, Ferketich AK, Kennedy MS, Kraut EH, George JN, Wu HM An evaluation of cyclosporin and corticosteroids individually as adjuncts to plasma exchange in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2007;136:146-9.
17. Grewal J, Grewal HK, Forman AD. Seizures and epilepsy in cancer: etiologies, evaluation, and management. Curr Oncol Rep. 2008;10:63-71.
18. Brecher ME, Hay SN, Park YA. Is it HIV TTP or HIV-associated thrombotic microangiopathy? J Clin Apher. 2008;23:186-90.
19. Martin JN Jr, Bailey AP, Rehberg JF, Owens MT, Keiser SD, May WL. Thrombotic thrombocytopenic purpura in 166 pregnancies: 1955-2006. Am J Obstet Gynecol. 2008;199:98-104

naar boven

Addendum - TTP: sample protocol

Formulier tevens te downloaden

Doel: Vergelijking van de verwijdering van UL-vWF tijdens plasmaferese met filtratie- en  centrifugatiemethode.

Bijlage 1

naar boven