Acute myeloide leukemie

Figuur 1

• Wat is acute myeloïde leukemie?
• Subtypen 
• Symptomen
• Diagnose
• Vooruitzichten
• Behandeling
• Nieuwe ontwikkelingen
• Patiëntenorganisatie

Wat is Acute Myeloïde Leukemie?

Acute myeloïde leukemie (AML) is een kanker van het bloed en beenmerg. De ziekte wordt gekenmerkt door een overproductie van onrijpe witte bloedcellen, de zogenoemde myeloblasten. Deze cellen hopen zich op in het beenmerg en verstoren de aanmaak van normale bloedcellen. Onrijpe leukemiecellen kunnen zich ook naar de bloedbaan verplaatsen.

De tekorten aan rode bloedcellen en bloedplaatjes veroorzaken bloedarmoede en een verhoogde kans op bloedingen, terwijl het tekort aan normale leukocyten tot een verhoogde vatbaarheid voor infecties aanleiding geeft.

Elk jaar krijgen in Nederland ongeveer 600 mensen AML. De ziekte kan zich op elke leeftijd openbaren, maar komt vaker voor bij volwassenen in de leeftijd vanaf 60 jaar en vaker bij mannen dan bij vrouwen. In de meeste gevallen zijn de oorzaken van AML onbekend, maar er wordt veel onderzoek gedaan naar de factoren die het risico op het krijgen van AML vergroten zoals:

• blootstelling aan hoge doses straling (bij de therapeutische behandeling van andere vormen van kanker)
• blootstelling gedurende langere tijd aan bepaalde industriële chemicaliën, zoals benzeen

Sommige patiënten met hematologische ziekten zoals bepaalde myelodysplastische syndromen (MDS) en myeloproliferative aandoeningen (MPD of MPN), of met bepaalde genetische aandoeningen zoals het syndroom van Down, Bloom syndroom en Fanconi anemie, hebben een hoger dan gemiddeld risico op het ontwikkelen van AML.  

naar boven

Subtypen

AML is de naam van een groep leukemieën waarbij de myeloïde cellen in het beenmerg zijn betrokken. Enkele jaren geleden werden acht subtypes van AML onderscheiden, gebaseerd op het uiterlijk van de leukemie cellen onder de microscoop. Elk subtype geeft informatie over het type bloedcellen dat betrokken is en over het punt waarop de rijping van de cellen in het beenmerg gestopt is. Het classificatie systeem staat bekend als het Frans-Amerikaans-Britse (FAB) systeem.

Het huidige World Health Organization (WHO) classificatiesysteem voor AML maakt gebruik van aanvullende informatie die is verkregen via gespecialiseerde laboratorium technieken, zoals cytogenetisch onderzoek, morfologie (de uiterlijke verschijningsvorm cellen), moleculaire genetica, en immunologische markers (immunofenotypering) (zie tabel 1). Deze informatie biedt meer betrouwbare informatie over de vooruitzichten voor patiënten met een bepaald AML subtype van AML en de beste manier om patiënten te behandelen.

naar boven

Symptomen

De symptomen bij AML zijn niet uniek en komen ook bij veel andere bloedkankers voor:

• anemie als gevolg van een gebrek aan rode bloedcellen, waardoor vermoeidheid, duizeligheid, bleekheid, of kortademigheid bij lichamelijke activiteiten optreden
• frequente of terugkerende infecties en langzame genezing, door het gebrek aan normale witte bloedcellen, vooral neutrofielen
• verhoogde kans op bloedingen of onverklaarbare blauwe plekken, te wijten aan een zeer laag aantal bloedplaatjes.

Andere symptomen die voorkomen zijn botpijn, gezwollen lymfeklieren, gezwollen tandvlees, pijn op de borst en ongemak veroorzaakt door een vergrote milt of de lever.

De subtypen van AML kunnen specifieke symptomen vertonen. Zo kunnen bij bepaalde subtypen de leukemiecellen zich in andere delen van het lichaam nestelen (bijvoorbeeld in het tandvlees). Hierdoor kunnen zwellingen en klachten in deze lichaamsweefsels ontstaan. Bij acute promyelocyten leukemie (APL of M3) worden vaak bloedingen en afwijkingen in de bloedstolling waargenomen.

naar boven

Diagnose

• Anamnese
• Lichamelijk onderzoek
• Laboratoriumonderzoek. Volledig bloedbeeld om het hemoglobine gehalte en de aantallen trombocyten en leukocyten te bepalen. 
• Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving door middel van een punctie aan de achterzijde van het bekken, wat beenmerg opgezogen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht. Normaal gesproken, vormen voorlopercellen (blasten) slechts een klein gedeelte (minder dan 5%) van de cellen in het beenmerg. Bij AML zal het percentage veel hoger zijn: meer dan 20%. Ook wordt de verschijningsvorm van de abnormale voorlopercellen beoordeeld. 
• Cytogenetische analyse. Bij deze test worden de cellen in het beenmergmonster onderzocht op afwijkingen aan de chromosomen (zie kader 1).

naar boven

Vooruitzichten

De belangrijkste factor bij het voorspellen van de prognose van AML zijn de cytogenetische veranderingen in de leukemiecellen. Bepaalde afwijkingen aan de chromosomen gaan gepaard met een gunstiger prognose dan anderen. Dit betekent dat de patiënt meer kans maakt goed op de behandeling te reageren en zelfs kan worden genezen. (zie kader 2)

Het is belangrijk op te merken dat in de meeste gevallen de cytogenetische veranderingen niet echt tot een goede of slechte prognose leiden. Ook patiënten die als cytogenetisch “normaal” worden beschouwd, hebben maar een gemiddelde prognose.

naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Omdat AML zich snel ontwikkelt, zal kort na de diagnose met de behandeling dienen te worden begonnen. De keuze voor de behandeling zal afhangen van een aantal factoren, waaronder de sub-type van AML, de cytogenetische afwijkingen, de leeftijd en de algemene gezondheid van de patiënt.

Er wordt veel onderzoek gedaan naar nieuwe vormen van behandeling. Patiënten worden bij voorkeur in  studieverband behandeld.

De standaardbehandeling bij AML is als volgt:

Nieuw gediagnosticeerde patiënten jonger dan 60 jaar

De standaard behandeling bestaat in eerste instantie uit twee chemotherapie kuren. Doel van de behandeling is het vernietigen van de leukemie cellen en inductie van een remissie. Dit laatste betekent dat er geen bewijs van de aanwezigheid van leukemie cellen in het bloed en beenmerg meer mag voorkomen en dat de normale bloedcel productie en de normale aantallen bloedcellen worden hersteld.

Beide kuren worden door een speciaal ingebracht infuus (het centraal veneus catheter) via de bloedbaan gegeven. Bij de meeste patiënten leidt dit tot het verdwijnen van de abnormale cellen, maar de ervaring leert dat dit niet bij alle patiënten het geval is. Er wordt onderzoek gedaan of toevoeging van een extra chemotherapeuticum aan de standaard behandeling, het behandelresultaat kan verbeteren.

Na het bereiken van deze complete remissie wordt - afhankelijk van het type leukemie - aanvullende therapie gegeven in de vorm van een derde kuur, autologe of allogene stamceltransplantatie, teneinde de kans op een recidief zo laag mogelijk te laten zijn.

Nieuw gediagnosticeerde patiënten ouder dan 60 jaar

De gebruikelijke behandeling bestaat uit twee kuren chemotherapie. Dit wordt de inductiefase genoemd. Het betreft een behandeling met verschillende leukemie-dodende geneesmiddelen (zoals daunorubicine en ARA-C). Het doel van deze inductiefase is de abnormale cellen te doden. Als dit lukt zijn er geen abnormale cellen meer zichtbaar in het beenmerg en herstellen de normale bloedcellen zich weer volledig. Dit wordt een complete remissie genoemd. Helaas komen de leukemiecellen na korte of langere tijd vaak weer terug en is er sprake van een recidief. Momenteel wordt onderzocht of toevoeging van een nieuw middel aan standaard therapie met een ander werkingsmechanisme dan de standaard therapie, verbetering van het behandel resultaat geeft. Ook wordt onderzocht of allogene stamceltransplantatie effectief is op oudere leeftijd.

Patiënten met acute promyelocyten leukemie (APL) kunnen worden behandeld met toevoeging aan chemotherapie van een niet-chemotherapeutisch geneesmiddel genaamd vitamine A zuur, dat helpt om de leukemie cellen ofwel goed uit te laten rijpen, ofwel te doden. 

Recidief

Voor behandeling van een recidief is er geen standaard behandeling. Als er eerder een goede reactie op daunorubicine en ARA-C is geweest en de remissie meer dan één jaar geleden was, kunnen deze middelen opnieuw gegeven worden (mits de patiënt een goede hartfunctie heeft).

Patiënten waarvan stamcellen zijn ingevroren en die deze behandeling nog niet hebben ondergaan zijn bij het bereiken van een complete remissie kandidaat voor een autologe stamceltransplantatie.

Alle patiënten uit de goede risicogroep met een recidief en een HLA identieke donor, zijn kandidaat voor een allogene stamceltransplantatie mits de algehele conditie en leeftijd het toestaan.

Stamceltransplantatie

Bij complete remissie kan zo mogelijk een allogene stamceltransplantatie worden gegeven. De beslissing over te gaan tot stamceltransplantatie hangt of van het subtype AML, de beschikbaarheid van een donor, de leeftijd, algehele lichamelijke conditie en de voorkeuren van de patiënt.

Wanneer een HLA identieke familiedonor beschikbaar is, kan een myeloablatieve of non-myeloablatieve stamceltransplantaie worden overwogen. Bij het ontbreken van een HLA identieke familiedonor kan een MUD transplantatie worden overwogen.

Lees verder onder stamceltransplantaties.

naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Er worden momenteel in Nederland allerlei nieuwe middelen uitgetest die in combinatie met standaard chemotherapie worden toegediend in studieverband.

naar boven

Patiëntenorganisatie

www.leukemie.nfk.nl (lees meer over de Stichting Contactgroep Leukemie in de folder)

naar boven

Chronisch myeloide leukemie

• Wat is chronisch myeloïde leukemie?
• Symptomen
• Fasen
• Diagnose
• Vooruitzichten
• Behandeling
• Nieuwe ontwikkelingen
• Patiëntenorganisatie

Wat is chronisch myeloïde leukemie?

Chronisch myeloïde leukemie (CML) is een kanker van het bloed en het beenmerg, die wordt gekenmerkt door een woekering van witte bloedcellen, vooral granulocyten. Deze cellen hopen zich op in het beenmerg en verstoren de aanmaak van andere bloedcellen. De tekorten aan rode bloedcellen en bloedplaatjes veroorzaken bloedarmoede en een verhoogde kans op bloedingen.  De onrijpe leukemiecellen kunnen zich ook naar de bloedbaan verplaatsen.

Elk jaar krijgen in Nederland ongeveer 500 mensen CML. De ziekte kan zich op elke leeftijd openbaren, maar komt vaker voor bij volwassenen ouder dan 50 jaar (70% van alle gevallen) en vaker bij mannen dan bij vrouwen. CML komt zelden voor bij kinderen.

Bij de meeste patiënten met CML wordt een genetische afwijking aangetroffen: het zogenaamde Philadelphia (Ph) chromosoom. Dit Ph-chromosoom leidt tot de productie van een eiwit met tyrosine kinase activiteit (BCR-ABL), wat verantwoordelijk is voor het ontstaan van de CML. Het Philadelphia chromosoom is overigens niet uniek voor CML, ook bij 20% van de volwassen ALL patiënten wordt deze chromosoom afwijking gevonden. De oorzaak van CML is onbekend. Wel komt CML meer voor bij mensen die aan radioactieve straling zijn blootgesteld.

Ondanks de naam, wordt CML door de World Health Organisation ingedeeld bij de myeloproliferatieve aandoeningen.

naar boven

Symptomen

Omdat CML zich langzaam ontwikkelt, hebben veel mensen lange tijd geen symptomen en wordt in de vroege stadia CML toevalligerwijs tijdens bloedonderzoek gevonden. De symptomen die bij CML kunnen ontstaan zijn niet uniek en komen ook bij veel andere bloedkankers voor:

• anemie als gevolg van een gebrek aan rode bloedcellen, waardoor aanhoudende vermoeidheid, duizeligheid, bleekheid, of kortademigheid bij lichamelijke activiteiten optreden
• verhoogde kans op bloedingen of onverklaarbare blauwe plekken te wijten aan een zeer laag aantal bloedplaatjes
• ongemak veroorzaakt door een gezwollen milt
• pijn in de botten 
• onverklaard gewichtsverlies en overmatig (nachtelijk) zweten

naar boven

Fasen

Chronische myelogene leukemie kent drie fasen afhankelijk van het aantal blasten in het bloed en beenmerg en de ernst van de symptomen:

• Chronische fase: minder dan 10% leukemische blastcellen (blasten).
• Acceleratie fase: 10 – 19% blasten (de overgangsfase tussen chronische en blastaire fase)
• Blastaire fase: 20% of meer van de cellen in het bloed of beenmerg zijn blasten. Wanneer ook ernstige vermoeidheid, koorts en een vergrote milt optreden tijdens de blastaire fase, wordt gesproken van een zogenaamde blastencrisis.

Diagnose

• Anamnese
• Lichamelijk onderzoek
• Laboratoriumonderzoek
• Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving dmv een punctie aan de achterzijde van het bekken beenmerg opgezogen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht. Normaal gesproken, vormen voorlopercellen (blasten) slechts een klein gedeelte (minder dan 5%) van de cellen in het beenmerg.
• Cytogenetische analyse. Bij CML wordt meestal (95%) een chromosomale afwijking gevonden: het Philadelphia chromosoom (een translocatie tussen chromosoom 9 en 22)

naar boven

Prognose

Hoewel de ziekte alleen door middel van een stamceltransplantatie kan worden genezen, kan tegenwoordig de ontwikkeling van nieuwe leukemiecellen goed onder controle worden gehouden.

naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Er zijn verschillende behandelingen mogelijk voor patiënten met chronische myeloïde leukemie.

Tyrosine kinase remmers

De standaardbehandeling voor patiënten van alle leeftijden en in alle fasen van CML is momenteel Imatinib. Dit middel blokkeert het `BCR-ABL eiwit dat verantwoordelijk is voor de CML. Imatinib tast alleen de leukemiecellen aan en niet de gezonde cellen in het lichaam.

Bij vrijwel alle CML-patiënten - vooral zolang de ziekte zich niet in de blastaire fase bevindt -  zorgt Imatinib voor een snel herstel van normale bloedwaarden (de zogenaamde hematologische respons), vaak al binnen vier weken. Ook blijkt dat veel patiënten na een periode van één tot vijf jaar nauwelijks nog abnormale cellen aanmaken (de zogenaamde cytogenetische respons). Op dit moment wordt aangenomen dat patiënten met CML hun leven lang Imatinib zullen moeten blijven gebruiken.

Ondanks deze goede resultaten kunnen met gevoelige testen toch vaak nog restanten van de leukemie in het beenmerg worden aangetoond. Ook is gebleken dat patiënten, die in eerste instantie goed reageerden op Imatinib, later alsnog ongevoelig voor het middel kunnen worden door het ontstaan van mutaties. Er zijn momenteel al tweede generatie tyrosinekinase remmers (Nilotinib of Dasatnib) die bij resistentie tegen Imatinib ingezet kunnen worden. Bij sommige mutaties (bijvoorbeeld T315i) zijn de leukemiecellen resistent tegen alle beschikbare tyrosine kinase remmers. Afhankelijk van de leeftijd en de conditie van de patiënt kan dan gekozen worden voor allogene stamceltransplantatie, Hydrea, Busulfan of interferon..  

Bij ongeveer 5% van de CML patiënten wordt het Philadelphia chromosoom niet aangetroffen. Vaak kan dan wel het BCR-ABL eiwit aangetoond worden. Indien geen van beiden aanwezig is, dan is er geen sprake van CML. 

Chemotherapie

Hydroxyurea

Hydroxyurea wordt gegeven om in korte tijd hoge aantallen leukocyten te reduceren. Het middel heeft slechts invloed op de aantallen leukocyten in het bloed (de hematologische respons) maar remt niet de ontwikkeling van nieuwe leukemiecellen.

Busulfan 

Wanneer andere middelen niet werken, wordt soms het middel Busulfan gegeven. Nadeel van Busulfan is dat het net als Hydroxyurea slechts een hematologische respons laat zien. Daarbij kent Busulfan schadelijke bijwerkingen.

Biologische therapie

Interferon eventueel in combinatie met chemotherapie was voor de introductie van Imatinib de standaardtherapie. Nu wordt het nog maar zeer sporadisch gebruikt.

Allogene stamceltransplantatie

CML kan alleen door een allogene stamceltransplantatie in combinatie met hoge doses chemotherapie worden genezen. Deze behandeling is vooral in de vroege fase van de ziekte succesvol, echter een allogene stamceltransplantatie is alleen mogelijk wanneer een HLA identieke donor voorhanden is. Lees verder onder stamceltransplantaties.

Tegenwoordig wordt allogene stamceltransplantatie alleen ingezet bij resistentie tegen tyrosine kinase remmers, of bij verder gevorderde stadia van de ziekte.

Indien na de allogene transplantatie een recidief optreedt kan worden overgegaan tot een Donor lymfocyten infusie (DLI). Dit is een behandeling die kan worden gebruikt ná de aanvankelijke allogene stamceltransplantatie. Lymfocyten van de stamceltransplantatie donor worden verwijderd uit het bloed van de donor en ingevroren en opslagen om in een later stadium aan de patiënt te worden gegeven. De lymfocyten herkennen de leukemiecellen van de patïënt als lichaamsvreemd en openen de aanval op de leukemiecellen. 

naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Er lopen momenteel diverse studies (trials) in Nederland, waarin het effect van nieuwe behandelingmethoden wordt onderzocht.

naar boven

Patiëntenorganisatie

www.leukemie.nfk.nl (lees meer over de Stichting Contactgroep Leukemie in de folder)

naar boven

Acute lymfatische leukemie

Figuur 1

• Wat is acute lymfatische leukemie?
• Indeling van ALL
• Symptomen
• Diagnose
• Vooruitzichten
• Behandeling
• Nieuwe ontwikkelingen
• Patiëntenorganisatie

Wat is acute lymfatische leukemie?

Acute lymfatische (of  lymfoïde/lymfoblastische) leukemie (ALL), is een kanker van het bloed en beenmerg die wordt gekenmerkt door een overproductie van onrijpe B- en T-lymfocyten, de zogenoemde lymfoblasten. Deze cellen hopen zich op in het beenmerg en verstoren de aanmaak van normale bloedcellen.  De tekorten aan rode bloedcellen en bloedplaatjes veroorzaken bloedarmoede en een verhoogde kans op bloedingen. Het tekort aan normale leukocyten kan tot een verhoogde vatbaarheid voor infecties leiden. De onrijpe leukemiecellen kunnen zich ook naar de bloedbaan verplaatsen.

Elk jaar krijgen in Nederland ongeveer 200 mensen ALL. De ziekte kan zich op elke leeftijd openbaren, maar komt het meest voor bij kinderen van 0 tot 14 jaar (60% van alle gevallen) en is daarmee de meest voorkomende vorm van leukemie bij kinderen. ALL wordt vaker bij mannen dan bij vrouwen gevonden.

In de meeste gevallen zijn de oorzaken van ALL onbekend, maar er wordt veel onderzoek gedaan naar de factoren die het risico op het krijgen van ALL vergroten zoals:

• blootstelling aan hoge doses straling (bij de therapeutische behandeling van andere vormen van kanker)
• blootstelling gedurende langere tijd aan bepaalde industriële chemicaliën, zoals benzeen (hoewel minder duidelijk dan bij AML) 

Bepaalde infecties en de reacties daarop door het immuunsysteem, lijken een rol te spelen bij het ontwikkelen van ALL. Ook bepaalde genetische aandoeningen zoals het syndroom van Down en Fanconi anemie, kunnen een hoger dan gemiddeld risico geven op het ontwikkelen van ALL.  

naar boven

Indeling van ALL

De acute lymfatische leukemieën worden in drie groepen onderverdeeld, al naar gelang er voorlopers van B- óf T-lymfocyten zijn betrokken en het percentage lymfoblasten in het beenmerg:

• voorloper B-cel acute lymfoblastaire leukemie (meer dan 30% lymfoblasten)
• voorloper T-cel acute lymfoblastaire leukemie (meer dan 30% lymfoblasten)
• Burkitt-cel leukemie  (minimaal 30% lymfoblasten - bij minder infiltratie van het beenmerg is sprake van een Burkitt lymfoom - zie aldaar)

naar boven

Symptomen

De symptomen bij ALL zijn niet uniek en komen ook bij veel andere bloedziekten voor:

• anemie als gevolg van een gebrek aan rode bloedcellen, waardoor aanhoudende vermoeidheid, duizeligheid, bleekheid, of kortademigheid bij lichamelijke activiteiten optreden
• frequente of terugkerende infecties en langzame genezing, door het gebrek aan normale witte bloedcellen, vooral neutrofielen
• verhoogde kans op bloedingen of onverklaarbare blauwe plekken te wijten aan een zeer laag aantal bloedplaatjes.

Andere symptomen die vooromen zijn botpijn, gezwollen lymfeklieren, gezwollen tandvlees, pijn op de borst en ongemak veroorzaakt door een gezwollen milt of de lever.

naar boven

Diagnose

• Anamnese
• Lichamelijk onderzoek
• Laboratoriumonderzoek. Volledig bloedbeeld: om de aantallen bloedcellen in de bloedbaan te meten
• Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving door middel van een punctie aan de achterzijde van het bekken, wat beenmerg opgezogen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht. Normaal gesproken vormen voorlopercellen (blasten) slechts een klein gedeelte (minder dan 5%) van de cellen in het beenmerg. Bij ALL zal het percentage veel hoger zijn, vanaf wel 20% procent. Ook wordt het uiterlijk van de abnormale voorlopercellen beoordeeld. 
• Cytogenetische analyse. Bij deze test worden de cellen in het beenmergmonster onderzocht op afwijkingen aan de chromosomen (zie kader 1).

naar boven

Prognose

Verschillende factoren kunnen helpen bij het kiezen van de meest geschikte behandeling en vervolgens bij het bepalen van de vooruitzichten van ALL patiënten.

• Leeftijd: jongere patiënten hebben meestal een betere prognose dan oudere patiënten
• Aantal witte bloedcellen op het moment van diagnose: patiënten met een laag aantal witte bloedcellen op het moment van de diagnose, hebben vaak een betere prognose
• ALL subtype: in het algemeen (dit zijn geen absolute regels) heeft T-cel ALL een betere prognose, terwijl de rijpe B-cel ALL (Burkitt leukemie) een slechtere prognose heeft. De voorloper B-cel ALL valt hier tussenin.
• Chromosoom translocaties: de aanwezigheid van Philadelphia chromosoom (een translocatie tussen chromosomen 9 en 22), dat te vinden is in 20% tot 25% van alle gevallen van B-ALL, voorspelt een slechtere prognose. Hetzelfde geldt voor een translocatie tussen chromosomen 4 en 11, die wordt gevonden bij ongeveer 5% van de patiënten (zie kader 1)
• Reactie op de chemotherapie: patiënten die binnen 4 tot 5 weken een volledige remissie bereiken (dat wil zeggen dat er zijn geen bewijzen meer terug zijn te vinden van de leukemie) hebben meestal een betere prognose dan degenen bij wie dit langer duurt. Patiënten die geen complete remissie bereiken hebben matige vooruitzichten. 

naar boven

Behandeling

Omdat ALL zich snel ontwikkelt, zal kort na de diagnose met de behandeling dienen te worden begonnen. De keuze voor de behandeling zal afhangen van een aantal factoren, waaronder het type ALL, de chromosoom afwijkingen, de leeftijd en de algemene gezondheid van de patiënt. De patiënt wordt meestal volgens een bijzonder behandelingsplan (protocol) behandeld, dat afhankelijk is van een aantal factoren en van de kans dat de ziekte in de toekomst terugkomt (recidief). De behandeling kan wel twee tot drie jaar of langer duren, afhankelijk van het behandelingsprotocol dat wordt gevolgd en hoe goed de patiënt reageert op de behandeling.

De totale behandeling bestaat uit drie fasen. De eerste fase is bedoeld om een complete remissie te bereiken. De tweede fase is bedoeld om het bereikte resultaat de versterken en de derde fase wordt gegeven om het terugkomen van de ziekte te voorkomen.

De eerste fase wordt de inductiefase genoemd en bestaat uit een kuur met prednison (lymfoblasten zijn erg gevoelig voor corticosteroïden) en verschillende leukemie-dodende geneesmiddelen (chemotherapie of cytostatica). Het doel van deze inductiefase is de leukemiecellen te doden. Als dit lukt zijn er geen leukemiecellen meer zichtbaar in het beenmerg en herstellen de normale bloedcellen zich weer volledig. Dit wordt een complete remissie genoemd. De volgende fase betreft het consolideren (in stand houden) van het bereikte resultaat. Deze consolidatiefase bestaat uit een of enkele chemotherapiekuren. Ook een beenmergtransplantatie kan deel uit maken van deze fase. De laatste fase betreft de onderhoudsbehandeling voor de patiënten die geen beenmergtransplantatie hebben ondergaan. Deze onderhoudsfase duurt iets meer dan een jaar. Ondanks deze intensieve behandelingen is er geen garantie dat de ziekte nooit meer terug kan keren. De medische wetenschap blijft daarom zoeken naar behandelingen die (nog) beter werken.

Recent is de HOVON 100 studie gestart in samenwerking met de EORTC. Hierin worden de leeftijdsgroepen binnen één protocol behandeld.

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Nieuw gediagnosticeerde patiënten 18 - 39 jaar

De eerste fase (remissie-inductiebehandeling)

Tijdens deze kuur wordt de patiënt enkele weken in het ziekenhuis opgenomen. De chemotherapie wordt door een speciaal infuus gegeven, dat in een van de grotere bloedvaten wordt ingebracht. De eerste kuur bestaat uit een pre-fase van een week waarin dagelijks prednison en eenmalig methotrexaat via een lumbaalpunctie (ruggeprik) wordt gegeven. Na die week wordt in het bloed onderzocht hoe de leukemie hierop heeft gereageerd. Vervolgens begint de behandeling die bestaat uit eenmalig cyclofosfamide, dagelijks prednison, wekelijks vincristine en daunorubicine, een tiental injecties met asparaginase en enkele lumbaalpuncties waarbij het middel methotrexaat wordt ingespoten. Nadat de bloedcellen hersteld zijn, wordt bloed en beenmergonderzoek verricht om het resultaat van de behandeling te beoordelen.

Consolidatiefase

Nadat een complete remissie (dit is het moment waarop de leukemie niet meer in het lichaam kan worden aangetoond) is vastgesteld, begint de consolidatiefase. De fase bestaat uit een viertal kuren. Deze kuren duren elk ongeveer 7 weken en worden zoveel mogelijk poliklinisch en/of in dagverpleging toegediend.  De "consolidatiekuren" bestaan uit combinaties van een aantal cytostatica. Na de tweede kuur wordt opnieuw een bloed- en beenmergonderzoek gedaan naar de activiteit van de leukemie. Na de tweede kuur van deze consolidatiefase dient ook besloten te worden of de patiënt in aanmerking komt voor een beenmergtransplantatie met stamcellen van een donor. De beslissing tot transplantatie is niet alleen afhankelijk van de persoonlijke omstandigheden, maar ook van het verloop van de leukemie en komt daarom in deze fase pas aan de orde.

De onderhoudsfase

Deze fase duurt ongeveer 14 maanden en bestaat uit medicamenten die de patïent dagelijks (6-mercaptopurine) en wekelijks (methotrexaat) inneemt, en uit maandelijkse reinductiekuren bestaande uit 7 dagen prednison en een injectie vincristine. Er vinden maandelijkse controles op de polikliniek plaats. Alleen bij verdenking op een recidief (terugkeer) van de leukemie wordt beenmergonderzoek gedaan.

Nieuw gediagnosticeerde patiënten 40 - 70 jaar

De standaardbehandeling bestaat uit een “pre-inductiekuur” van twee weken, waarin bij het begin van elke week eenmaal Ara-C en Etoposide wordt toegediend en halfweg de week MTX. Doel is om met deze voorbehandeling een groot aantal leukemische cellen op te ruimen nog vóór de start van de eigenlijke remissie-inductiekuren, die tot doel hebben een zgn. complete remissie te bereiken. Dit is een toestand waarbij de leukemie in bloed en beenmerg niet meer aantoonbaar is en die beschouwd wordt als voorwaarde voor langdurige overleving en (kans op) genezing. Deze kuren bevatten altijd minstens corticosteroïden (met name prednison of dexamethason), vincristine en adriamycine, vaak in combinatie met een vierde of een vijfde middel.

De inductiekuren worden gevolgd door consolidatiekuren met wisselende cytostatica.

Vervolgens wordt meestal gedurende wisselend lange tijd een onderhoudsbehandeling of maintenance-therapie gestart met Ara-C en asparaginase in optimale volgorde. Deze maintenancebehandeling duur 2,5 jaar en onderweg wordt om de 4 maanden een wat intensievere kuur gegeven met afwisselend Ara-C en Etoposide (als bij de pre-inductie) of cyclofosfamide en novantrone. Patiënten in complete remissie komen in aanmerking voor een stamceltransplantatie (SCT) na de consolidatiekuur, tenminste als ze een geschikte donor hebben, omdat hierdoor de kans op genezing toeneemt. Deze verhoogde overlevingskans moet echter afgewogen worden tegen de toegenomen risico’s op ernstige complicaties maar als er een geschikte donor is, adviseren de artsen meestal om wel een SCT te ondergaan.

Aanwezigheid Philadelphia chromosoom

Patiënten met een bepaalde genetische afwijking in hun leukemie cellen waarbij het zogenaamde Philadelphia (Ph) chromosoom aanwezig is, krijgen naast bovengenoemde behandeling, ook het geneesmiddel Imatinib toegediend. Dit middel blokkeert de werking van het abnormaal enzym tyrosine kinase en doodt de leukemiecellen.

Recidief

De gebruikelijke behandeling voor volwassenen waarbij hun acute lymfatische leukemie (ALL) terugkeert (=recidief) bestaat uit het herhalen van het oorspronkelijke behandelprotocol. Dit leidt dan meestal tot minder bevredigende resultaten dan bij het begin van de ziekte. Daarom wordt voortdurend naar nieuwe behandelingsmogelijkheden gezocht.

Stamceltransplantatie

Patiënten in complete remissie komen in aanmerking voor een stamceltransplantatie - als er een geschikte donor beschikbaar is - omdat hierdoor de kans op genezing toeneemt. Deze verhoogde overlevingskans moet echter afgewogen worden tegen de toegenomen risico’s op ernstige complicaties. Als een geschikte donorbeschikbaar is, adviseren artsen meestal om wel een stamceltransplantatie te ondergaan. Sinds enkele jaren is er een nieuwe vorm van stamceltransplantatie, de non-myeloablatieve SCT (ook wel RIST voor Reduced Intensity Conditioning SCT genoemd). Deze vorm van stamceltransplantatie geeft veel minder complicaties en lijkt daarom vooral geschikt lijkt voor patiënten boven 40 jaar. De effectiviteit van RIST bij ALL is echter nog niet goed geëvalueerd.

naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Onlangs is de HOVON 100 studie geopend, waarin een nieuw cytostaticum wordt uitgetest (Clofarabine). Elders op deze website wordt een overzicht gegeven van alle lopende  studies (trials) in Nederland. 

naar boven

Patiëntenorganisatie

www.leukemie.nfk.nl (lees meer over de Stichting Contactgroep Leukemie in de folder)

naar boven

Chronisch lymfatische leukemie

Figuur 1

• Wat is chronisch lymfatische leukemie?
• Symptomen
• Diagnose
• Vooruitzichten
• Behandeling
• Nieuwe ontwikkelingen
• Patiëntenorganisatie

Wat is chronisch lymfatische leukemie?

Chronisch lymfatische leukemie (CLL) is de meest voorkomende vorm van leukemie in de westerse wereld. Volgens de oorspronkelijke definitie is leukemie een ziekte waarbij in het bloed – vaak grote aantallen – kwaadaardige leukocyten (of witte bloedcellen) aanwezig zijn. Bij CLL is sprake van een sterke toename van één type (kwaadaardige) rijpe witte bloedcellen, de zogenaamde B-lymfocyten. Deze abnormale cellen hopen zich niet alleen op in het bloed, maar ook in het beenmerg, de lymfeklieren, milt en lever.  

In Nederland wordt CLL ieder jaar bij 600 tot 700 patiënten vastgesteld. CLL komt op iedere leeftijd voor, echter vooral bij patiënten ouder dan 60 jaar en vaker bij mannen dan bij vrouwen (zie figuur 1).  Tot nu toe kan met chemotherapie geen volledige genezing worden bereikt. Wel is een tijdelijk verdwijnen van ziekteverschijnselen mogelijk.

De oorzaak van CLL is tot op heden onduidelijk. Er bestaat geen verband met blootstelling aan bestraling of chemicaliën, noch met aandoeningen die een gestoorde afweer tot gevolg hebben. Wel lijken er erfelijke factoren in het spel te zijn: CLL komt namelijk vooral voor bij Kaukasiërs (blanken) maar wordt zelden gezien bij Oost-Aziaten, zelfs indien deze woonachtig zijn in de westerse wereld. Ook komt CLL binnen bepaalde families voor, waarbij de ziekte bij opeenvolgende generaties op steeds jongere leeftijd tot uiting komt.

CLL wordt door velen beschouwd als hèt prototype van een kwaadaardige ziekte, waarbij de toename van de kwaadaardige cellen niet zozeer wordt veroorzaakt door ongebreidelde celdelingsactiviteit als wel door een verstoring van het mechanisme dat alle cellen na een bepaalde tijd afsterven en door het lichaam worden opgeruimd (= apoptose). Recente studies hebben echter aangetoond dat de snelheid waarmee de CLL cellen zich delen aanzienlijk hoger ligt dan tot nu toe werd aangenomen. Deze delingen vinden waarschijnlijk plaats in de zogenaamde groeicentra in lymfeklieren en beenmerg. Op deze plekken krijgen de CLL cellen waarschijnlijk prikkels uit hun directe omgeving die de apotose remmen en de groei stimuleren.

CLL kent twee zeldzame varianten met zeer verschillende klinische, laboratorium en pathologische kenmerken:

• Hairy cell leukemie
• Prolymfocyten leukemie. Wanneer het percentage prolymfocyten in het bloed hoger is dan 55%, spreken we niet langer van B-CLL, maar van B-PLL. Er bestaat ook een T-PLL.

naar boven

Symptomen

CLL kan een zeer rustig beloop hebben. De ziekte kan gedurende vele jaren aanwezig blijven zonder veel klachten en symptomen. 40% van de patiënten waarbij de diagnose CLL is gesteld, heeft geen symptomen. Naarmate de ziekte voortschrijdt en de normale bloedaanmaak in het beenmerg steeds meer verstoord raakt, kunnen de volgende symptomen ontstaan:

• Vergrote, meestal onpijnlijke lymfeklieren. Vaak symmetrisch op meerdere plaatsen (bijv. hals, oksels, liezen, borstholte en buik)
• Vergrote lever en/of milt
• Vermoeidheid. Zelden koorts en / of gewichtsverlies
• In latere fasen van de ziekte kan bloedarmoede (anemie) optreden door een tekort aan rode bloedcellen, of een verhoogde kans op bloedingen ontstaan door een tekort aan bloedplaatjes (trombocytopenie). Dit kan berusten op zowel verdringing van het normale beenmerg door de abnormale B-cellen, als op afbraak ten gevolge van afweerstoffen tegen de eigen rode bloedcellen en/of bloedplaatjes. Deze afweerstoffen (auto-antistoffen) zijn bij 10 tot 25% van de patiënten aantoonbaar
• Herhaaldelijke infecties, enerzijds door een tekort aan normale witte bloedcellen (granulocyten) door beenmergverdringing, anderzijds door een verlaging van de normale afweerstoffen (immunoglobulinen). Dit laatste is bij ruim 50% van de patiënten met uitgebreide ziekte het geval

naar boven

Diagnose

• Anamnese
• Lichamelijk onderzoek
• Bloedonderzoek - Beoordeling van een uitstrijkje van een druppeltje bloed van een CLL patiënt levert een zeer karakteristiek beeld onder de microscoop op, dat zelfs voor het niet geoefende oog gemakkelijk te onderscheiden is van de normale situatie (figuur 2).  Er is een monotoon beeld van kleine lymfocyten, die deels kapot gestreken zijn (de zgn. Gumprechtse schollen). In het bloed worden hoge aantallen kwaadaardige rijpe B-lymfocyten aangetroffen.
• Beenmergonderzoek - Omdat het voor de prognose van belang is vast te stellen om welke groep B-cellen het gaat worden immunologische tests gedaan (immunofenotypering) en wordt onderzoek verricht naar eventuele afwijkingen in de chromosomen (cytogenetica).

Bovengenoemde laboratorium onderzoeken zijn voldoende voor het stellen van de diagnose. Het is echter, zeker indien behandeling wordt overwogen, belangrijk de uitgebreidheid van de ziekte vast te stellen. Dit begint uiteraard met een zorgvuldig onderzoek van de patiënt (waarbij specifiek gelet wordt op vergrote klieren, vergrote lever/milt, bloedarmoede en tekenen van bloedingneiging). Ook wordt een röntgenfoto van de borstkas gemaakt (= x-thorax).

CT scans maken tot nu toe geen deel uit van het standaardonderzoek om het stadium van de ziekte te bepalen. Het is te verwachten dat dit op korte termijn gaat veranderen, zeker voor patiënten die behandeld worden in het kader van klinische studies.

Figuur 2

Vooruitzichten

De vooruitzichten bij CLL zijn afhankelijk van een aantal factoren:

• het stadium waarin de CLL zich bevindt (zie onderstaande Rai/Binet schema's);
• de snelheid waarmee de lymfocyten zich verdubbelen (LDT - zie hieronder);
• de mutatiestatus (zie kader 1 en 2)
• chromosoom afwijkingen in de CLL cel (zie kader 2) 

Lymfocyten verdubbelingtijd (LDT)

De verdubbelingtijd van het aantal lymfocyten (=LDT) in het bloed heeft een verband met de prognose (=vooruitzichten) van CLL. Patiënten  met stadium A en een LDT van minder dan 1 jaar hebben een slechtere gemiddelde overleving (58 maanden tegenover meer dan 150 maanden). De LDT is uiteraard niet beschikbaar op het moment dat de diagnose wordt gestelde, maar kan wel redelijk goed geschat worden na een korte observatieperiode.

naar boven

naar boven

Behandeling

CLL kan een zeer rustig beloop hebben. Vooral bij een Rai stadium 0 of I kan de ziekte gedurende vele jaren aanwezig blijven zonder veel klachten en symptomen. In die gevallen zal de behandelend arts vaak een wat afwachtende houding innemen. De arts zal wel regelmatig willen controleren hoe de ziekte zich ontwikkelt.

Patiënten met Rai I/II worden behandeld als er sprake is van een actieve of progressieve ziekte die zich uit door:

• een snel verslechterende algemene toestand (met minstens 1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen):
  • gewichtsverlies groter of gelijk aan 10 % in voorafgaande 6 maanden
  • extreme vermoeidheid
  • koorts van 38.6 graden celsius of hoger gedurende minimaal 2 weken (zonder dat er sprake is van een infectie)
  • nachtzweten zonder dat er sprake is van infecties
• daling van het aantal normale bloedcellen door verdringing van het beenmerg
• toename van de grootte van lymfeklieren, milt of lever
• een stijging van het aantal lymfocyten van meer dan 50% binnen 2 maanden of een verwachte verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden

Als besloten wordt tot behandelen zal de behandelend arts met de patiënt bespreken welke behandeling nodig is. Veelal wordt gestart met chemotherapie die erop gericht is om de kwaadaardige CLL-cellen te doden. Ook kan worden overgegaan tot het gebruik van bepaalde antistoffen (= antilichamen of immunoglobulinen) die zich richten op eiwitten op het oppervlak van de CLL-cellen (rituximab of alemtuzumab). Deze middelen worden soms ook in combinaties aangeboden.

De CLL werkgroep van de HOVON heeft de volgende richtlijnen voor de behandeling aanbevolen:

Eerstelijnsbehandeling

Studies

HOVON 109 (vermoedelijk open per april 2011)

Fase I/II studie naar de waarde van toevoegen van Lenalidomide aan Chloorambucil en rituximab.

• Patiënten van 65 jaar of ouder, of patiënten jonger dan 65 waarvoor een fludarabine (bevattende) therapie niet geschikt is.

Buiten Studie

Fitte patiënten (dit zullen in het algemeen patiënten van 65 jaar of jonger zijn): FCR (Fludarabine, Cyclofosfamide, Rituximab, maximaal 6 cycli).

Patiënten met comorbiditeit, en oudere patiënten (ouder dan 65 jaar): chlooorambucil.

Behandeling van Recidief CLL

Studies

HOVON 101 (PROLONG)

Een gerandomiseerde fase III studie naar Ofatumumab onderhoud bij recidief CLL

• patienten ouder dan 18 jaar
• Bij een recidief CLL in 2e of 3e remissie, en nog binnen 3 maanden na bereiken 2e of 3e CR/PR. Inductiebehandeling vrij

HOVON 88 R-DHAP gevolgd door reduced intensity allogene stamceltransplantatie (RIST).

• patiënten van 18-70 jaar
• refractair/ recidief:
  1) minder dan 12 maanden na fludarabine (mono-)therapie
  2) na fludarabine (mono-)therapie en deletie 17p13
  3) minder dan 24 maanden na fludarabine bevattende immunochemotherapie

D’ ACCORD STUDIE (Dasatinib ± Fludarabine)

• patiënten van 18-80 jaar
• Refractair/recidief binnen 6 maanden na behandeling met fludarabine (bevattende) therapie, bij eerste teken van recidief

Buiten Studie

• Indien responsduur op non-immunochemotherapie in eerste lijn langer dan 1 jaar is: opnieuw geven verdedigbaar.
• Indien responsduur op non-immunochemotherapie in eerste lijn minder dan 1 jaar is: tweede lijnstherapie, bijv FCR.
• Indien 17 p-deletie: overweeg RIST. Indien patiënt daarvoor geen kandidaat is : alemtuzumab therapie, zeker indien eerder een fludarabine bevattend schema is gegeven.
• Bij fludarabine resistentie of recidief binnen 6 (-12) maanden na monotherapie of binnen 2 jaar na eerstelijns immunochemotherapie : overweeg RIST. Indien patiënt daarvoor geen kandidaat is: alemtuzumab therapie.
• Bij resistentie tegen fludarabine en alemtuzumab: ofatumumab (nog geen beslissing over vergoeding).  
• Recidief of refractaire ziekte

Wanneer de ziekte terugkeert (recidief), slecht reageert op de behandeling of verergert (refractaire ziekte) kan fludarabine worden gegeven, eventueel in combinatie met cyclofosfamide gestart.  Cyclofosfamide en fludarabine zijn in tabletvorm beschikbaar.

Derdelijnsbehandeling

In de derde lijn kan behandeling met alemtuzumab worden overwogen of rituximab gecombineerd met fludarabine/cyclofosfamide.

Stamceltransplantaties

Bij patiënten van 65 jaar of jonger wordt in de volgende gevallen een allogene stamceltransplantatie overwogen:

• als de behandeling met chlorambucil of fludarabine slecht aanslaat, of
• als de ziekte na behandeling met fludarabine binnen 12 maanden terugkeert, of 
• als de ziekte na behandeling met een fludarabine-cyclofosfamide combinatie, of na autologe transplantatie binnen 24 maanden terugkeert, of
• bij een afwijkend chromosoom 17 (zie kader 2 - chromosoom afwijkingen) terwijl er redenen zijn om een behandeling te starten.

Lees hier meer over stamceltransplantaties

Nieuwe ontwikkelingen

Van veel nieuwere opties zoals hoge doseringen Methylprednisolon plus rituximab of alemtuzumab, CFAR, Ofatumumab (gehumaniseerd CD20), Limulixumab (anti CD23), lenalidomide etc zijn slechts relatief kleine fase I/II studies gepubliceerd. Evidence based richtlijnen zijn hier dus niet mogelijk.

Elders op deze website staat een overzicht van alle lopende hematologische studies (trials) in Nederland. 

naar boven

Patiëntenorganisatie

www.leukemie.nfk.nl (lees meer over de Stichting Contactgroep Leukemie in de folder)

naar boven

Hairy cell leukemie

Figuur 1

• Inleiding
• Symptomen
• Diagnose
• Vooruitzichten
• Behandeling
• Nieuwe ontwikkelingen
• Patiëntenorganisatie

---

Inleiding

Hairy cell leukemie (HCL) is een zeldzame variant van het non-Hodgkin lymfoom. Net als CLL wordt deze chronische aandoening officieel tot de lymfomen gerekend.  De leukemiecellen zijn kleine B-lymfocyten met uitsteekseltjes rondom die de cellen een "harig" ("hairy cell") uiterlijk geven dat onder de microscoop is waar te nemen (zie figuur 1). De leukemiecellen worden doorgaans aangetroffen in het beenmerg en de milt maar circuleren ook in het bloed.

Hairy cel leukemie kan niet worden genezen, maar omdat deze goed behandelbare vorm van leukemie zeer traag groeit zullen sommige patiënten nooit een behandeling nodig hebben. Een vergrote milt of daling van het aantal bloedcellen (doordat de leukemiecellen zich in het beenmerg verzamelen en daar de aanmaak van normale bloedcellen verstoren) zijn redenen om met de zeer effectieve behandeling te beginnen.

Elk jaar krijgen in Nederland ongeveer 40 mensen HCL. De ziekte kan zich op elke leeftijd openbaren, maar komt het meest voor bij mensen rond de 50 jaar en vaker bij mannen dan bij vrouwen (verhouding 5:1)

De oorzaken van HCL zijn onbekend, maar er wordt veel onderzoek gedaan naar factoren die het risico op het krijgen van HCL verhogen.

naar boven

Symptomen

Omdat HCL zich langzaam ontwikkelt hebben veel mensen lange tijd geen symptomen. De symptomen die zich bij HCL kunnen voordoen zijn niet uniek en komen ook bij veel andere bloedkankers voor:

• aanhoudende vermoeidheid, duizeligheid, bleekheid, of kortademigheid bij lichamelijke activiteiten door anemie als gevolg van een verstoorde aanmaak van de rode bloedcellen
• verhoogde kans op bloedingen of onverklaarbare blauwe plekken door een zeer laag aantal bloedplaatjes
• herhaaldelijke infecties door een tekort aan normale witte bloedcellen 
• ongemak dat wordt veroorzaakt door een gezwollen milt (splenomegalie)
• pijn in de botten 
• onverklaard gewichtsverlies en overmatig (nachtelijk) zweten

naar boven

Diagnose

• Anamnese
• Lichamelijk onderzoek waarbij specifiek wordt gelet op een vergrote milt 
• Laboratoriumonderzoek naar het aantal van alle typen bloedcellen (= compleet bloedbeeld) en beoordeling van een uitstrijkje van een druppeltje bloed onder de microscoop op de aanwezigheid van de "harige" leukemiecellen
• Beenmergonderzoek naar de aanwezigheid van leukemiecellen en voor de beoordeling van de mate waarin de aanmaak van normale bloedcellen is verstoord
• Een echo of CT scan om de omvang van de milt vast te stellen

naar boven

Vooruitzichten

De vooruitzichten voor HCL patiënten zijn goed. Vaak is - zolang de HCL zich niet of slechts zeer langzaam ontwikkelt - lange tijd geen behandeling nodig. Mochten de symptomen en klachten uiteindelijk toch aanleiding geven om met een behandeling te beginnen, dan resulteert deze behandeling meestal in een lange periode waarin de symptomen van leukemie zijn verdwenen. De levensverwachtingen van HCL-patiënten en gezonde leeftijdsgenoten zijn tegenwoordig dan ook vrijwel gelijk.

naar boven

Behandeling

Behandeling is niet altijd noodzakelijk, omdat de leukemie zich meestal zeer traag ontwikkelt. De behandelend arts zal dan vaak een afwachtend ("wait and see") beleid voorstellen, waarbij de patiënt geregeld wordt gecontroleerd maar waarbij niet met een daadwerkelijke behandeling wordt begonnen. Uiteindelijk heeft echter de meerderheid van de HCL-patiënten toch een behandeling nodig. Ondanks het feit dat HCL niet kan worden genezen, is de behandeling zeer effectief in alle stadia en zullen de symptomen van de ziekte vaak voor een lange periode verdwijnen.

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Chemotherapie

Bij de meerderheid van de patiënten verdwijnen de symptomen van HCL volledig of gedeeltelijk na een behandeling met één van de twee volgende medicijnen: cladribine en pentostatine. De effectiviteit van de twee medicijnen ontloopt elkaar nauwelijks, maar in Nederland wordt cladribine het meest gebruikt.

Biologische (immuno-) therapie

Immunotherapie is erop gericht om de leukemiecellen meer herkenbaar te maken voor het immuunsysteem,  opdat dit systeem de leukemiecellen zal vernietigen. Bij HCL worden twee soorten immunotherapie gebruikt: interferon-alpha en Rituximab.

Chirurgie (splenectomie)

De milt is een orgaan dat lymfocyten aanmaakt, het bloed en lymfe filtert, bloedcellen opslaat en oude bloedcellen vernietigt. Verwijdering van de milt (= splenectomie) was vroeger de standaardbehandeling bij HCL. Tegenwoordig niet meer. Soms wordt splenectomie geadviseerd als de milt zeer sterk vergroot is en pijn veroorzaakt. Hoewel het verwijderen van de milt de HCL niet geneest, zal meestal wel een herstel van het aantal bloedcellen optreden. Bij 50% van de patiënten is geen verdere therapie nodig. De milt speelt echter ook een belangrijke rol bij het bestrijden van infecties. Het verwijderen van de milt heeft dus zowel voor- als nadelen.

naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

naar boven

Patiëntenorganisatie

www.leukemie.nfk.nl (lees meer over de Stichting Contactgroep Leukemie in de folder)

naar boven

Hodgkin Lymfoom

Figuur 1

• Wat is Hodgkin lymfoom?
• Subtypen
• Symptomen
• Diagnose
• Vooruitzichten
• Behandeling
• Nieuwe ontwikkelingen
• Patiëntenorganisatie

Wat is Hodgkin lymfoom?

De ziekte van Hogdkin (of Hodgkin-lymfoom) is een kwaadaardige aandoening (kanker) die begint in de cellen van het lymfestelsel. De ziekte ontstaat meestal in een lymfeklier in het bovenste deel van het lichaam (borstholte, nek of oksels), maar omdat lymfeweefsel in vele delen van het lichaam wordt gevonden, kan het Hodgkin-lymfoom soms ook ontstaan op andere plaatsen van het lymfestelsel, zoals in de milt, de lever of het beenmerg. Het Hodgkin-lymfoom verspreidt zich via de lymfevaten naar nabijgelegen lymfeklieren en pas later naar verder weg gelegen klieren. Zelden en dan pas in een vergevorderd stadium van de ziekte, kan het Hodgkin lymfoom in de bloedbaan terechtkomen en zich vandaaruit uitbreiden naar bijvoorbeeld de lever, de longen of het beenmerg.

In Nederland wordt jaarlijks bij ongeveer 350 mensen het Hodgkin-lymfoom vastgesteld. De ziekte kan op iedere leeftijd voorkomen, maar wordt het meest gevonden bij mensen tussen de 20 en 35 jaar of bij mensen boven de 50 jaar. En iets vaker bij mannen dan bij vrouwen (zie figuur 1).

Hodgkin lymfoom is meestal goed te genezen met de tot nu toe gebruikelijke combinatie van chemotherapie en bestraling. De oorzaak van het Hodgkin lymfoom is onbekend, maar wordt in verband gebracht met het Epstein-Barr virus (de veroorzaker van de ziekte van Pfeiffer).

Reed-Sternberg cellen

Figuur 2

Karakteristiek voor het Hodgkin-lymfoom zijn de Reed-Sternberg (RS) cellen die bij microscopisch onderzoek van een lymfeklierbiopt worden waargenomen. De Reed-Sternberg cel is een lymfoïde cel en in de meeste gevallen een (sterk abnormale) B-lymfocyt.

RS cellen zijn groot met twee of meer gelobde kernen (de zogenaamde "uilenogen" - zie figuur 2). Bij het Hodgkin-lymfoom zijn de Reed-Sternberg cellen in de lymfeklieren in de minderheid. De lymfeklieren zwellen bij de ziekte van Hodgkin vooral op door een verhoogd aantal normale cellen van het immuunsysteem.

naar boven

Subtypen Hodgkin lymfoom

Er zijn verschillende typen Hodgkin-lymfoom. De 2 belangrijkste groepen zijn het klassieke Hodgkin-lymfoom en het zogenaamde nodulair lymfocytenrijk Hodgkin lymfoom.

Het klassieke Hodgkin-lymfoom is goed voor ongeveer 95% van alle gevallen. Het heeft 4 subtypen, die allevier de klassieke Reed-Sternberg cellen laten zien onder de microscoop:

• nodulair scleroserend Hodgkin lymfoom
• gemengdcellig Hodgkin lymfoom
• lymfocyten-arm Hodgkin lymfoom 
• lymfocytenrijk klassieke Hodgkin-lymfoom 

Het nodulair lymfocytenrijke Hodgkin lymfoom (LPHL) is goed voor ongeveer 5% van de gevallen van Hodgkin-lymfoom.  Dit type komt meestal voor in de lymfeklieren van hals en oksel. Het kan zich voordoen op elke leeftijd. Onder de microscoop zijn grote op popcorn lijkende cellen te zien (een variant van de Reed-Sternberg cellen).

naar boven

Symptomen

Patiënten bij wie de diagnose wordt gesteld, hebben niet altijd symptomen. Soms wordt de ziekte bij toeval ontdekt bij iemand die vrijwel geen klachten heeft. De symptomen die het meest voorkomen zijn: gezwollen lymfeklieren, gewichtsverlies, verlies van eetlust, koorts, nachtelijk zweten en hardnekkige jeuk.

naar boven

Diagnose

De diagnose wordt als volgt gesteld:

• Anamnese
• Lichamelijk onderzoek
• Lymfeklierbiopt. Hodgkin lymfoom kenmerkt zich door de aanwezigheid van de kwaadaardige Reed-Sternberg (RS) cellen. Ondanks het feit dat de aanwezigheid van Reed-Sternberg cellen een sterke indicatie geven dát er sprake is van (een bepaald subtype) Hodgkin-lymfoom, is hun aanwezigheid niet voldoende voor een 100% zekere diagnose, omdat RS cellen niet helemaal uniek zijn voor het Hodgkin-lymfoom.
• Vaak wordt nog aanvullend onderzoek gedaaan, waarbij via immunofenotypering wordt onderzocht welke eiwitten zich op het oppervlakte van de Reed-Sternberg cellen bevinden. Het CD15 en CD30 eiwit zijn meestal aanwezig bij het klassieke type Hodgkin-lymfoom.

Om het stadium te bepalen waarin de ziekte zich bevindt, worden de volgende onderzoeken verricht:

• Radiologie. Met behulp van beeldvormende technieken, zoals röntgenfoto’s en CT-scans kunnen de plaatsen in het lichaam waar het Hodgkin lymfoom aanwezig is, zichtbaar worden gemaakt. De laatste jaren is daar een nieuwe techniek bijgekomen, namelijk de FDG-PET scan (zie kader 1).
• Volledig bloedbeeld. Hoewel het Hodgkin lymfoom niet kan worden aangetoond in het bloed, kunnen wel andere aandoeningen worden uitgesloten . Daarnaast zijn bepaalde afwijkingen belangrijk voor het bepalen van de prognose (LDH bijvoorbeeld)
• Laboratoriumonderzoek naar het functioneren van de lever en de nieren.

naar boven

Vooruitzichten

Er worden bij Hodgkin-lymfoom vier stadia onderscheiden (zie onderstaand tabel 1).

In aanvulling op deze stadia, is de grootte en de locatie van de tumor van belang en het vóórkomen van de zogenaamde B-symptomen:

• onverklaarbare koorts boven 38 graden Celsius gedurende meer dan een week
• onvrijwillig gewichtsverlies van meer dan 10% in 6 maanden
• overmatig nachtelijke transpiratie 

Voor patiënten met een stadium I of II Hodgkin-lymfoom wordt een indeling gemaakt in twee groepen: "favorable" (gunstig) en "unfavorable" (ongunstig) op basis van 4 prognostische factoren:

* BSE = de bezinkingssnelheid van de rode bloedcellen. Deze is is afhankelijk van de eiwitsamenstelling van het bloedplasma en kan een indicatie geven van het bestaan van een infectie.
** mediastinum-thorax ratio =  de diameter van het mediastinum (ruimte tussen de longen) gedeeld door de diameter van de borstkas (op basis van een röntgenfoto)

Voor patiënten met een gevorderd stadium III of IV  Hodgkin-lymfoom worden de vooruitzichten bepaald aan de hand van de internationale prognostische score van Hasenclever (zie tabel 3):

naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandeling die hieronder is beschreven.

Behandeling van Hodgkin lymfoom vindt bij voorkeur in studieverband plaats.

De keuze voor de behandeling hangt af van het stadium waarin de ziekte zich bevindt en van de lichamelijk conditie, leeftijd en medische voorgeschiedenis van de patiënt. De behandeling van het klassiek Hodgkin-lymfoom bestaat op dit moment uit chemotherapie plus bestralingstherapie (radiotherapie). Hoge dosis chemotherapie gevolgd door stamceltransplantatie wordt toegepast bij patiënten met een recidief Hodgkin lymfoom.  

Patiënten met de nodulaire variant van lymfocytenrijke Hodgkin worden vaak anders behandeld. Omdat deze variant zich zeer langzaam ontwikkelt is het beleid bij deze vorm dat de ontwikkeling ervan nauwgezet wordt gevolgd en dat eventueel radiotherapie wordt gegeven.

Chemotherapie

Er worden bij Hodgkin-lymfoom altijd combinaties van geneesmiddelen gebruikt, omdat deze middelen de kankercellen op verschillende wijzen aanvallen.

Tegenwoordig bestaat de chemotherapie uit een poliklinische behandeling volgens het ABVD schema.Bij stadium I/II: 3 à 4 kuren; bij stadium III/IV: 6 - 8 kuren.

Een andere veelgebruikte poliklinische behandeling vindt plaats volgens het BEACOPP schema.

Radiotherapie

De meeste patiënten met Hodgkin-lymfoom kunnen tegenwoordig genezen met een behandeling die bestaat uit een combinatie van chemotherapie (celdodende middelen) en bestralingstherapie. Het is de verwachting dat het al of niet geven van radiotherapie (naast de chemotherapie) in de nabije toekomst gebaseerd zal worden op de resultaten van de PET-scan.

Inmiddels weten we dat deze behandeling op de lange termijn (tientallen jaren later) ongewenste gevolgen kan hebben. Patiënten die behandeld zijn voor hun Hodgkin lymfoom, hebben op latere leeftijd - in vergelijking met mensen die deze behandeling niet hebben gekregen -, een verhoogd risico op het ontstaan van andere kwaadaardige ziekten en op ziekten van hart- en bloedvaten (zoals aderverkalking). Tevens is er een verhoogd risico op een verminderde functie van de longen. Door de behandeling kan ook onvruchtbaarheid worden veroorzaakt. Daarom wordt er steeds gezocht naar behandelingen die even effectief zijn in het uitroeien van het Hodgkin lymfoom maar die minder bijwerkingen hebben op de lange termijn. Omdat we weten dat de bestraling verantwoordelijk is voor veel van de gevolgen, zeker indien er grote gebieden van het lichaam bestraald worden, wordt getracht de bestraling zo veel mogelijk te beperken en mogelijk zelfs in haar geheel weg te laten uit het behandelingsschema. Dan moet uiteraard wel de chemotherapie effectief genoeg zijn.

Hoge dosis chemotherapie gevolgd door stamceltransplantatie

Wanneer na een eerdere behandeling het Hodgkin-lymfoom terugkeert, spreken we van een recidief en is een verandering van therapie noodzakelijk. De meerderheid van de patiënten die een recidief van de ziekte van Hodgkin hebben of onvoldoende gereageerd hebben op hun eerste behandeling kan toch nog goed op chemotherapie reageren. Het is bekend dat ook in deze situatie genezing bereikt kan worden door na een bepaalde voorbehandeling hooggedoseerde chemotherapie (zoals BEAM polychemotherapie) te geven. Door hooggedoseerde chemotherapie te geven, wordt gepoogd een maximaal aantal kwaadaardige Hodgkin cellen te doden. Het geven van hooggedoseerde chemotherapie veroorzaakt echter ook schade aan gezonde cellen. Het orgaan dat daar het meeste last heeft van de is het beenmerg. In het beenmerg worden de bloedcellen aangemaakt door zogenaamde stamcellen. Om het geven van hooggedoseerde chemotherapie toch mogelijk te maken zonder een uitblijven van, of een zeer langdurig beenmergherstel te riskeren, wordt een zogenaamde perifere stamceltransplantatie verricht: bloedstamcellen die vóór de hooggedoseerde chemotherapie uit het eigen bloed van de patiënt zijn geoogst, worden weer teruggegeven. Lees verder over stamceltransplantaties.

Tijdens de behandeling worden 3 kuren chemotherapie gegeven waarbij 3 middelen gegeven worden, dexamethason, hoge dosis Ara-C en Cisplatinum, de zogenaamde DHAP kuren of de zogenaamde VIM kuren. Na de tweede of derde kuur worden de stamcellen met hulp van het G-CSF geoogst. Als de patiënt gunstig op deze 3 kuren heeft gereageerd, dat wil zeggen als de ziekte van Hodgkin tijdens deze chemotherapie is afgenomen, zijn twee behandelingen mogelijk:

• een hooggedoseerde chemotherapie bestaande uit BiCNU, Etoposide, Ara-C en Melfalan, de zogenaamde BEAM kuur gevolgd door een perifere stamceltransplantatie, of
• nogmaals 3 kuren met DHAP of VIM . Dit geldt voor patiënten die niet getransplanteerd kunnen worden.

Als de ziekte verergert tijdens de twee DHAP kuren, dan zal met een andere vorm van chemotherapie geprobeerd worden alsnog de ziekte van Hodgkin terug te dringen. Als dit lukt, dan zal daarna, afhankelijk van de situatie, een BEAM kuur gegeven kunnen worden gevolgd door een stamceltransplantatie. Als er na de behandeling nog plekken van de ziekte van Hodgkin zichtbaar zijn, kan overwogen worden deze plekken te bestralen.

naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

De huidige standaard chemotherapiekuur "ABVD" wordt reeds jaren gebruikt. Toch wordt geprobeerd de resultaten te verbeteren en de bijwerkingen te verminderen. Daarom is het noodzakelijk behandelingen met elkaar te vergelijken. Uit eerder onderzoek is gebleken dat meer intensieve chemotherapie met BEACOPP, de resultaten van de behandeling mogelijk kan verbeteren. Dat zou tot uiting kunnen komen in een betere overlevingskans zonder dat de ziekte van Hodgkin nog aantoonbaar is. In een recent Europees onderzoek wordt bij hoog risico patiënten met stadium III of IV Hodgkin-lymfoom, de standaard ABVD kuur vergeleken met de BEACOPP behandeling om uiteindelijk te bepalen welke behandeling de beste resultaten heeft (lees meer over deze studie EORTC 20012). De eerste resultaten worden op niet al te lange termijn verwacht.

Tot dusver is nog onbekend bij welke groep patiënten de bestraling achterwege kan blijven zonder daarbij de kans op genezing te verkleinen. Om die groep patiënten te onderscheiden is een groot Europees onderzoek gestart (lees meer over deze studie EORTC 20051) bij patiënten met stadium I of II Hodgkin-lymfoom, waarbij een deel van de patiënten de standaardbehandeling krijgt bestaande uit de combinatie van chemotherapie en bestraling en de andere groep met chemotherapie alléén behandeld wordt. Hoewel het merendeel van de patiënten geneest met de huidige behandeling, is er nog steeds een kleine groep patiënten die onvoldoende reageert op de huidige therapie. De vooruitzichten voor deze groep moeten verbeterd worden door bijvoorbeeld al vroeg in de behandeling over te gaan van ABVD chemotherapie op een ander schema. Met de studie wordt gehoopt ook deze kleine groep van patiënten tijdig op te sporen en de kansen op genezing te verbeteren door de snelle verandering van therapie. 

naar boven

Patiëntenorganisatie

www.lymfeklierkanker.nl (Lymfeklierkanker Vereniging Nederland)

naar boven

Non-Hodgkin Lymfomen

Figuur 1

• Wat is non-Hodgkin lymfoom?
• De indeling van non-Hodgkin lymfomen
• Symptomen
• Diagnose
• Stadia
• Behandeling en vooruitzichten
• Nieuwe ontwikkelingen
• Patiëntenorganisatie

Wat is non-Hodgkin lymfoom?

Non-Hodgkin lymfomen zijn kwaadaardige aandoeningen die ontstaan in het lymfestelsel. De lymfomen kunnen ontstaan uit B-lymfocyten (in 80-85% van de gevallen), T-lymfocyten of Natural Killer cellen en indolent (langzaam groeiend) of meer agressief (snel groeiend) zijn.

Ieder jaar wordt in Nederland bij ongeveer 2500 mensen een non-Hodgkin lymfoom vastgesteld (zie figuur 1). Het indolent folliculair en het agressieve  grootcellige B-cel lymfoom komen het meest voor (zie figuur 2).

Ondanks de naam, wordt chronisch lymfatische leukemie ook tot de lymfomen gerekend. Deze aandoening wordt in Nederland jaarlijks bij ongeveer 600 mensen gevonden, waarmee het totaal aantal nieuwe non-Hodgkin lymfoom patiënten jaarlijks ruim 3000 bedraagt. 

Een non-Hodgkin lymfoom kan op iedere leeftijd voorkomen en gemiddeld iets vaker bij mannen dan bij vrouwen.

De indeling van lymfomen

De indeling van non-Hodgkin lymfoom kan verwarrend zijn omdat er ruim 50 meer of minder zeldzame lymfomen worden onderscheiden (zie WHO classificatie 2008), verdeeld over drie groepen (zie ook tabel 1):

• rijpe B-cel lymfomen
• rijpe T-cel & NK-cel lymfomen
• voorloper B-cel & T-cel lymfomen. Bij deze lymfomen zijn de voorlopers van B- en T-lymfocyten betrokken, de zogenaamde lymfoblasten.

naar boven

Symptomen

Patiënten bij wie de diagnose wordt gesteld, vertonen niet altijd symptomen. Soms wordt de ziekte bij toeval ontdekt bij iemand die vrijwel geen klachten heeft. De symptomen die het meest voorkomen zijn: gezwollen lymfeklieren, gewichtsverlies, gebrek aan eetlust, koorts, nachtelijk zweten.

naar boven

Figuur 2

Diagnose

De diagnose wordt als volgt gesteld:

• Anamnese
• Lichamelijk onderzoek
• Een lymfeklierbiopt  
• Vaak wordt nog aanvullend onderzoek gedaan waarbij via immunofenotypering wordt onderzocht welke eiwitten zich op het oppervlakte van de cellen bevinden. Sommige eiwitten bevinden zich alleen op B-cellen, anderen alleen op T-cellen. Er zijn ook mogelijkheden om het stadium van rijping van de B-cellen en T-cel de herkennen. Deze informatie is nuttig omdat elk type lymfoom vaak lijkt op een bepaald subtype van normale lymfocyten tijdens een bepaald stadium van hun ontwikkeling. Bepaling van het type lymfoom is de eerste stap bij het maken van de keuze voor een behandeling. 

Om het stadium te bepalen waarin de ziekte zich bevindt, worden de volgende onderzoeken verricht:

• Radiologie. Met behulp van beeldvormende technieken, zoals röntgenfoto’s en CT-scans kunnen de plaatsen in het lichaam waar het non-Hodgkin lymfoom aanwezig is, zichtbaar worden gemaakt. De laatste jaren is daar een nieuwe techniek bijgekomen, namelijk de FDG-PET scan (zie kader)
• Volledig bloedbeeld. Hoewel het non-Hodgkin lymfoom meestal niet kan worden aangetoond in het bloed, kunnen wel andere aandoeningen worden uitgesloten. Bovendien zijn bepaalde afwijkingen belangrijk voor het bepalen van de prognose
• Laboratoriumonderzoek naar de functie van lever en nieren.

naar boven

Stadia

Er worden bij non-Hodgkin-lymfoom vier stadia onderscheiden (Ann Arbor systeem - zie tabel 1). Het stadium waarin de ziekte zich bevindt is van invloed op de behandeling en de vooruitzichten.

Behandeling en vooruitzichten

Over de behandeling van en vooruitzichten bij een non-Hodgkin lymfoom, kunnen geen algemene uitspraken worden gedaan. Wel zal de behandeling vaak bestaan uit een combinatie van chemotherapie en immunotherapie.

De keuze voor de behandeling hangt af van de volgende factoren:

• het stadium (zie tabel 1) waarin de ziekte zich bevindt;
• het type lymfoom (zie tabel 2);
• de plaats waar het lymfoom zich ontwikkelt (lees verder bij het specifieke lymfoom);
• het risicoprofiel en de algehele lichamelijke conditie van de patiënt (lees verder bij het specifieke lymfoom) .

De behandeling van de meest voorkomende lymfomen wordt elders uitvoeriger beschreven. Klik daartoe hieronder op de naam van het specifiek lymfoom.

naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Elders op deze website staat een overzicht van alle lopende hematologische  studies (trials) in Nederland. 

De Europese Commissie heeft op 19 juli 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Mozobil (plerixafor) verleend. Bij het gebruik van plerixafor oplossing in combinatie met G-CSF (granulocyten stimulerende factor) worden stamcellen gemobiliseerd naar het perifere bloed om vervolgens gebruikt te worden in autologe transplantaties bij patiënten met onder andere non-Hodgkin lymfoom (NHL). Lees verder op: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/mozobil/H-1030-nl1.pdf

naar boven

Patiëntenorganisatie

www.lymfklierkanker.nl (Lymfeklierkanker Vereniging Nederland)

www.waldenstrom.nl (Contactgroep Kahler en Waldenström Patiënten)

www.leukemie.nfk.nl (CLL - Stichting Contactgroep Leukemie)

naar boven

Rijpe B-cel lymfomen

Figuur 1

85% van alle non-Hodgkin lymfomen zijn rijpe of perifere B-cel lymfomen. Deze lymfomen kunnen op iedere leeftijd ontstaan, maar de gemiddelde leeftijd is 60 jaar (zie figuur 1). Mannen worden vaker getroffen dan vrouwen.

Behandeling van rijpe B-cel lymfomen

De behandeling van perifere B-cel non-Hodgkin lymfomen bestaat vaak uit een combinatie van immunotherapie (Rituximab) en chemotherapie.  Welke behandeling wordt gegeven hangt af van een aantal factoren:

• het type lymfoom
• het stadium van de ziekte
• de prognostische score (ongunstige factoren)
• de leeftijd van de patiënt
• de algehele conditie van de patiënt
• de locatie van de aangedane lymfeklier
• het aantal aangedane lymfeklieren
• of er een tumor aanwezig is buiten de lymfeklieren
• of het centraal zenuwstelsel is aangedaan

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven voor de verschillende rijpe B-cel lymfomen

Behandeling van non-Hodgkin lymfoom vindt bij voorkeur in studieverband plaats.

1. Diffuus grootcellig B-lymfoom
2. Folliculair lymfoom (graad 1-2, graad 3)
3. Mantelcellymfoom
4. Burkitt lymfoom
5. Marginaal zone lymfoom (plus subtypen zoals MALT)
6. Chronische lymfatische leukemie (CLL) / Klein lymfocytair Lymfoom (SLL). Bij beide ziekten zijn kleine lymfocyten betrokken. Het verschil is de plaats waar de kanker zich manifesteert.  Bij CLL is dat meestal in het bloed en beenmerg; bij SLL vooral in de lymfeklieren.  Ondanks de naam, wordt de chronisch lymfatische leukemie tot de lymfomen gerekend. Lees verder bij leukemie .
7. Hairy Cell Leukemie.  Ondanks de naam, wordt deze zeer zeldzame aandoening tot de lymfomen gerekend. Lees verder bij leukemie
8. B-cel Prolymfocyten Leukemie.  Ondanks de naam, wordt ook deze zeer zeldzame aandoening tot de lymfomen gerekend. Lees echter verder bij leukemie
9. Ziekte van Waldenström= Macroglobulinemie = lymfoplasmacytair lymfoom. Deze aandoening vertoont gelijkenis met het Multipel Myeloom. Het is het enige lymfoom waarbij grote hoeveelheden van een abnormaal imuunglobuline worden geproduceerd door afwijkende plasmacellen. Lees  hier verder.

Voor overige zeldzame rijpe B-cel lymfomen: WHO classificatie 2008. 

1. Diffuus grootcellig B-lymfoom 

Eén van de meest voorkomende agressieve non-Hodgkin lymfomen. Ieder jaar wordt in Nederland dit lymfoom bij ongeveer 1100 mensen gevonden. Onder de microscoop zijn grote lymfoomcellen te zien. Hoewel dit lymfoom meestal in de lymfklieren begint, kan het ook op andere plaatsen ontstaan, zoals in de darmen, botten en zelfs in de hersenen. Het is een snel groeiend lymfoom, dat goed reageert op de behandeling met chemotherapie. Over het geheel genomen vertonen 3 van de 4 patiënten geen resten van de ziekte na de eerste behandeling, en ongeveer de helft van alle mensen met dit type lymfoom geneest na behandeling.

Prognostische factoren - de stadia (zie Ann Arbor systeem) worden aangevuld met een risicoscore voor de patiënt, door een optelsom te maken van ongunstige factoren  (1 punt per factor - de zogenaamde IPI score (Internationale Prognostische Index)):

• een leeftijd bij diagnose van meer dan 60 jaar;
• stadium III of IV lymfoom;
• wanneer het lymfoom op meer dan 1 plaats buiten de lymfeklieren voorkomt;
• Performance status (algehele lichamelijke toestand/welbevinden van de patiënt)
  
• LDH gehalte in het bloed hoger dan normaal (LDH = lactaat dehydrogenase, een enzym dat in het bloed terechtkomt wanneer weefsel(cellen) beschadigd raken)

Laag risico: 0 of 1 punt; gemiddeld risico: 2 of 3 punten; hoog risico: 4 punten. 

Behandeling diffuus grootcellig B-lymfoom

Stadium	Leeftijd	Bijzonderheid	Standaardbehandeling
I	alle leeftijden	eerstelijns	Chemotherapie met R-CHOP gevolgd, door bestralingstherapie van de betrokken lymfeklier/orgaan
II-IV	65 jaar en jonger	eerstelijns	Chemotherapie met R-CHOP
II-IV	ouder dan 65 jaar	eerstelijns	Chemotherapie met R-CHOP
	18 - 65 jaar	recidief; primair refractair	Jongere patiënten in goede conditie waarbij het agressief B-lymfoom verergert of terugkeert na de eerdere behandeling, worden behandeld met een myeloablatieve, hoge doses chemotherapie gevolgd door autologe perifere-bloedstamceltransplantatie.
	ouder dan 65 jaar	recidief of primair refractair	Vervolgbehandeling met 2e lijns chemotherapie
	alle leeftijden	in zaadbal	Chemotherapie met R-CHOP gevolgd door bestralingtherapie van beide zaadballen (ook de gezonde). Omdat bij dit lymfoom er een verhoogde kans bestaat dat het lymfoom zich naar het centraal-zenuwstelsel verplaatst, worden ter voorkoming hiervan injecties met MTX via een lumbaalpunctie ("ruggenprik") gegeven
	alle leeftijden	in centraal zenuwstelsel	Er zijn verschillende schema's chemotherapie, waarvan hoge dosis Methotrexaat een belangrijk onderdeel is. Tevens vindt vaak nabestraling plaats.

naar boven

2. Folliculair lymfoom

Dit is een veel voorkomend type B-cel lymfoom. De term folliculair wordt gebruikt, omdat de cellen - niet als normale B-cellen - in een cirkelvormig (folliculair) patroon groeien in de lymfeklieren. Dit patroon is bij microscopisch onderzoek van een lymfeklierbiopt te zien.

Het komt zelden voor bij heel jonge mensen. In het merendeel van de gevallen worden de lymfomen zowel in vele lymfeklieren als in het beenmerg gevonden. Hoewel het folliculair lymfoom op dit moment meestal niet te genezen is, gaat het vaak om een zeer langzaam groeiend lymfoom. De gemiddelde overleving bedraagt 8 - 10 jaar (de laatste jaren onder invloed van betere behandelingen: 10 - 15 jaar).

Bij afwezigheid van symptomen worden deze lymfomen vaak niet behandeld wanneer ze ontdekt worden. In de loop van de tijd, verandert 1 op de 3 folliculaire lymfomen in een snel groeiend diffuus B-cel lymfoom.

Prognostische factoren - de stadia (zie Ann Arbor systeem) worden aangevuld met een risicoscore voor de patiënt (de zogenaamde Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI)) door een optelsom te maken van ongunstige factoren  (1 punt per factor):

• een leeftijd bij diagnose van meer dan 60 jaar;
• stadium III of IV lymfoom;
• meer dan 4 betrokken lymfeklieren;
• een hemoglobine gehalte lager dan 7.5 mmol/liter bloed
• LDH gehalte in het bloed hoger dan normaal (LDH = lactaat dehydrogenase, een enzym dat in het bloed terechtkomt wanneer weefsel(cellen) beschadigd raken)

Laag risico: 0 of 1 punt; gemiddeld risico: 2 punten; hoog risico: 3 - 5 punten. De 10-jaars overleving bedraagt in deze  groepen respectievelijk 70%.  50% en 35%. 

Graden -  Bij het folliculair lymfoom worden drie graden onderscheiden, afhankelijk van de grootte van de kwaadaardige lymfocyten die worden aangetroffen. Bij graad 1 zijn dat vooral kleine lymfocyten, bij graad 2 zowel grote als kleine lymfocyten en bij graad 3 voornamelijk grote agressieve lymfocyten. Om die reden wordt bij een graad 3 folliculair lymfoom een zwaardere behandeling gegeven dan bij graad 1 en 2 lymfomen.

Behandeling folliculair lymfoom

Graad	Stadium	Leeftijd	Primair/recidief	Standaardbehandeling
1 of 2	I/II (beperkt)	alle leeftijden	Primair	Bestralingstherapie van de betrokken lymfeklierstations
1 of 2	I/II	alle leeftijden	Recidief	Afwachten of behandeling met Chloorambucil of chemotherapie met R-CVP. Eventueel aanvullende bestralingstherapie
1 of 2	III/IV	alle leeftijden	Primair	Afwachten of chemotherapie met R-CVP. Eventueel aanvullende bestralingstherapie. Op basis PRIMA Studie: 2 jaar onderhoudsbehandeling met Rituximab.
1 of 2	III/IV	alle leeftijden	1e recidief of refractair (aanvankelijk stadium III/IV)	Wanneer het recidief pas na 6 maanden optreedt wordt chemotherapie met R-CHOP of FCR gegeven, gevolgd door een onderhoudsbehandeling met Rituximab (2 jaar).
1 of 2		ouder dan 18 jaar		Wanneer het tweede recidief na meer dan een jaar optreedt, wordt behandeld op de tot dan toe meest succesvolle wijze. Eventueel wordt alleen met Rituximab behandeld of een (R)-(C)CEP kuur gegeven, afhankelijk van de voorgeschiedenis
3	I	alle leeftijden	Primair	Chemotherapie met R-CHOP + bestralingstherapie betrokken lymfoom
3	II/III/IV	jonger dan 65 jaar	Primair	Chemotherapie met R-CHOP
3	III/IV	ouder dan 65 jaar	Primair	Chemotherapie met R-CHOP
3	III/IV	jonger dan 65 jaar	Recidief	2e lijns intensieve chemotherapie gevolgd door autologe Stamceltransplantatie
3	III/IV	ouder dan 65 jaar	Recidief	Tweedelijns chemotherapie

naar boven

3. Mantelcel lymfoom 

Het zeldzame mantelcel lymfoom wordt ieder jaar bij ongeveer 150 mensen vastgesteld. De kwaadaardige B-cellen zijn klein tot middelgroot.

Mannen worden vaker getroffen dan vrouwen. De gemiddelde leeftijd bij diagnose is begin 60 jaar. Het lymfoom is meestal wijdverbreid wanneer het wordt gevonden en meestal zijn de lymfeklieren, het beenmerg, en zeer vaak de milt aangedaan. Hoewel dit niet vaak een zeer snel groeiende lymfoom is, is het mantelcel lymfoom moeilijk te genezen. Wel reageert de ziekte meestal goed op chemotherapie, maar de ziekte komt dan na enige tijd weer terug. Vroeger was slechts 20% van de patiënten na 5 jaar nog in leven. Door nieuwe meer agressieve behandelingen, zijn de resultaten aanzienlijk verbeterd.

Behandeling mantelcel lymfoom

Stadium	Leeftijd	Primair/recidief	Standaardbehandeling buiten studie
II-IV	jonger dan 66 jaar	Primair	Chemotherapie met R-CHOP, gevolgd door 2 kuren hoge dosis Cytarabine en autologe stamceltransplantatie
II-IV	65 jaar of ouder	Primair	Chemotherapie met R-CHOP, gevolgd door onderhoudsbehandeling met rituximab

naar boven

4. Burkitt (achtig) lymfoom

Jaarlijks wordt bij ongeveer 40 patiënten in Nederland een Burkitt lymfoom gevonden. Dit Burkitt lymfoom komt ongeveer 9 maal meer voor bij mannen dan bij vrouwen en de gemiddelde leeftijd bij diagnose is ongeveer 30 jaar.  De cellen zijn middelgroot. Het zijn zeer agressieve (snel groeiende) lymfomen die meestal in de buik beginnen waar zij een grote tumor massa vormen. Patiënten zullen dan ook zo snel mogelijk intensieve therapie dienen te ontvangen. Het lymfoom kan ook beginnen in de eierstokken, testikels, of andere organen, en kan zich uitbreiden naar de hersenen en het ruggenmerg.

Burkitt lymfoom dient in de grote centra te worden behandeld. Er zijn geen vergelijkende studies op basis waarvan een standaard behandeling kan worden geformuleerd. Er bestaan wereldwijd verschillende behandelschema's. Gemeenschappelijke kenmerken:

• combinatie van veel verschillende cytostatica, tegenwoordig met Rituximab;
• behandelschema's bevatten in het algemeen hoge dosis Cytarabine en Methotrexaat;
• behandelschema's lijken op ALL behandeling;
• profylactische behandeling van centraal zenuwstelsel middels lymbaalpuncties ("ruggeprikken) is essentieel.

Hoewel dit een snel groeiende lymfoom is, kan meer dan de helft van de patiënten worden genezen door chemotherapie.

Burkitt leukemie wordt behandeld als acute lymfatische leukemie.

naar boven

5. Marginaal zone lymfoom (plus subtypen)

Bij dit zeldzame type lymfoom zijn onder de microscoop kleine cellen te zien. Er zijn 3 belangrijke soorten marginale zone lymfomen:

MALT lymfoom

"Mucosa associated lymphoid tissue" (MALT) of extranodale marginale zone B-cel lymfomen, beginnen op andere plaatsen dan de lymfeklieren (vandaar de naam "extranodaal": buiten de lymfeklieren). De meeste MALT-lymfomen ontstaan in de maag en worden in verband gebracht met een infectie door de Helicobacter Pylori (HP) bacterie, die ook de oorzaak van maagzweren is.  Andere mogelijke locaties van MALT lymfomen zijn de longen, huid, schildklier, speekselklieren, en weefsels rond het oog.  Meestal zijn de lymfomen beperkt tot het gebied waar ze beginnen. Een aantal van de andere MALT lymfomen is mogelijk ook gekoppeld aan infecties met bacteriën of virussen.  De gemiddelde leeftijd van patiënten met dit lymfoom is ongeveer 60.  Het is een langzaam groeiend lymfoom dat als het vroeg wordt ontdekt, vaak is te genezen. In eerste instantie worden patiënten veelal behandeld met antibiotica, vooral MALT lymfoom van de maag (om de patiënt te verlossen van de Helicobacter Pylori infectie).

De prognose is excellent en onderscheidt zich nauwelijks van de gezonde bevolking.

Nodaal marginale zone B-cel lymfoom

Dit is een zeldzame ziekte, die vooral bij oudere vrouwen voorkomt.  Bij dit type lymfoom zijn vooral de lymfeklieren betrokken. Lymfoomcellen worden echter soms ook gevonden in het beenmerg. Het is een traag groeiende lymfoom (hoewel meestal niet zo traag als MALT lymfoom) en veel patiënten genezen als de diagnose vroeg wordt gesteld.  Dit lymfoom behoort tot de zogenaamde indolente lymfomen met een gemiddelde overleving van 5 - 8 jaar.

Milt-marginale zone B-cel lymfoom

Dit is een zeldzame lymfoom. Meestal wordt het lymfoom alleen in de milt en beenmerg gevonden.  Patiënten zijn vaak oudere mannen die lijden aan vermoeidheid en ongemak veroorzaakt door een vergrote milt. Omdat de ziekte langzaam groeit en de symptomen niet storend zijn, is behandeling niet altijd nodig. Splenectomie (verwijdering van de milt) is nog steeds de eerste keuze van therapie.

De prognose is gunstig. De gemiddelde overleving is 8 - 10 jaar.

 

Behandeling marginaal zone lymfoom

WHO	Stadium	Leeftijd	Primair / Recidief	Standaardbehandeling
MALT lymfoom	I (in de maag & HP bacterie)	alle leeftijden	Primair / Recidief	HP bacterie behandelen
	I (in de maag & geen HP bacterie)	alle leeftijden	Primair / Recidief	Bestralingstherapie; Chemotherapie met chloorambucil of R-CVP
	II - IV (niet in de maag)	alle leeftijden	Primair / Recidief	Chemotherapie met R-CVP
Nodaal marginale zone			Primair / Recidief	Chemotherapie met Chloorambucil, R-CVP, fludarabine,
Milt marginale zone				Verwijdering van de milt; Chemotherapie met chloorambucil; R-CVP, rituximab monotherapie

naar boven

Ziekte van Waldenström

Figuur 1

• Wat is de ziekte van Waldenström?
• Symptomen
• Diagnose
• Vooruitzichten
• Behandeling
• Nieuwe ontwikkelingen
• Patiëntenorganisatie

---

Wat is de ziekte van Waldenström?

De ziekte van Waldenström (ook bekend als macroglobulinemie of lymfoplasmacytair lymfoom) is een vrij zeldzaam lymfoom waarbij er een woekering van rijpe B-lymfocyten in het beenmerg (maar ook in de lever en milt) optreedt.

Het is een indolent lymfoom, wat betekent dat de aandoening zich langzaam ontwikkelt. Volledige genezing is op dit moment nog niet mogelijk. Ieder jaar krijgen in Nederland ongeveer 75 patiënten de ziekte van Waldenström en vaker mannen dan vrouwen. Net als bij de ziekte van Kahler, ligt de gemiddelde leeftijd bij diagnose rond de 60 jaar en in slechts 4% van de gevallen wordt de ziekte vastgesteld bij personen onder de leeftijd van 45 (zie figuur 1). Hoewel er veel onderzoek naar is gedaan, is tot nu toe geen duidelijke oorzaak voor de ziekte aangetoond. 

Bij de ziekte van Waldenström rijpen de kwaadaardige B-lymfocyten (kleine "plasmacelachtige" lymfoomcellen) uit naar plasmacellen en produceren dan een enorme hoeveelheid abnormaal IgM-eiwit (het zogenaamde IgM monoclonaal eiwit, macroglobuline of m-proteïne). Het lymfoom groeit traag en hoewel het niet te genezen is, leven de meeste patiënten langer dan 5 jaar. 

Na multipel myeloom (ook de ziekte van Kahler genoemd) is Waldenström de tweede meest voorkomende kwaadaardige aandoening waarbij abnormaal M-proteïne door de plasmacellen wordt geproduceerd. Desondanks is de ziekte van Waldenström meer vergelijkbaar met de lymfomen dan met multipel myeloom of andere plasmacel aandoeningen. Lees ook de inleidende teksten met betrekking tot non-Hodgkin lymfomen en rijpe B-cel lymfomen.

naar boven

Symptomen

Kader 1

Plasmacellen en het afweersysteem Iedere plasmacel ontwikkelt zich in reactie op één specifieke lichaamsvreemde stof (antigeen) en produceert dan een immunoglobuline dat specifiek is voor deze zelfde stof. Normaal gesproken is IgG in de grootste hoeveelheden in het bloed aanwezig, gevolgd door IgA en IgM. Van IGD en IgE zijn slechts zeer kleine hoeveelheden in het bloed aanwezig. Bij de ziekte van Waldenström wordt een abnormale hoeveelheid IgM geproduceerd.

Patiënten bij wie de diagnose wordt gesteld, hebben niet altijd symptomen. Soms wordt de ziekte bij toeval ontdekt bij iemand die vrijwel geen klachten heeft. De symptomen die het meest voorkomen zijn vaak identiek aan die bij andere vormen van non-Hodgkin lymfoom: gewichtsverlies, verlies van eetlust, koorts, nachtelijk zweten, gezwollen lymfeklieren.

Naarmate de ziekte voortschrijdt en de lymfoomcellen zich meer en meer ophopen in het beenmerg, lever en milt, zal de aanmaak van gezonde rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes verstoord raken, waardoor er een tekort ontstaat aan deze cellen.  Symptomen die kunnen ontstaan zijn:

• vermoeidheid door een tekort aan rode bloedcellen (bloedarmoede of anemie)
• een verhoogde kans op bloedingen door een tekort aan bloedplaatjes
• verhoogde gevoeligheid voor infecties door een tekort aan witte bloedcellen (maar ook door een verlaagd gehalte aan normale immunoglobulinen)  
• zwellingen van lymfeklieren, milt en lever door de woekering van de lymfoomcellen

Hyperviscositeit

Daarnaast wordt een abnormale hoeveelheid IgM eiwit geproduceerd (zie kader 1).  Doordat het teveel aan abnormaal IgM eiwit in het bloed circuleert, kan het bloed stroperig worden ("hyperviscositeit"). Dit kan leiden tot een verminderde bloedtoevoer naar organen. Dit kan onder andere de volgende klachten geven

• problemen met zien: wazig zicht of uitpuilende ogen
• hoofdpijn en duizeligheid
• hartproblemen doordat het hart harder moet werken om het stroperige bloed door het lichaam te pompen

Polyneuropathie

Bij 20% van de patiënten komt polyneuropathie voor.  Deze aandoening treft het perifere zenuwstelsel dat informatie van de hersenen en het ruggenmerg (het centrale zenuwstelsel) naar elk andere deel van het lichaam vervoert. Perifere zenuwen sturen ook zintuigelijke informatie terug naar de hersenen en het ruggenmerg, zoals de waarneming van pijn, kou of warmte. Wanneer schade aan het perifere zenuwstelsel optreedt, wordt deze verbinding tussen de hersenen en de rest van het lichaam verstoord.  Er worden drie typen van neuropathie onderscheiden:

• sensorische neuropathie (zintuigen)
• zintuiglijk-motorische neuropathie (spiercontrole)
• autonome neuropathie (ademhaling, spijsvertering, hartfunctie, functie van de klieren)

Omdat iedere perifere zenuw een heel speciale functie heeft in een specifiek deel van het lichaam, kunnen allerlei symptomen optreden: tijdelijke gevoelloosheid, tintelingen, het gevoel met naalden te worden gestoken (paresthesie), overgevoeligheid voor aanrakingen of spierzwakte.
Ernstiger symtpomen kunnen ook voorkomen: brandende pijn (vooral 's nachts), spieratrofie, verlamming, een slecht functioneren van organen of klieren. Ook kan het moeilijker worden om voedsel te verteren of om de bloeddruk of transpiratie te reguleren. In de meest extreme gevallen kan de ademhaling worden bemoeilijkt of treedt orgaanfalen op.

Overige complicaties

Een zeldzame (minder dan 1%) complicatie van de ziekte van Waldenström is dat sommige patiënten, als gevolg van een verslechterde bloedsomloop, cryoglobulinemie in samenhang met het fenomeen van Raynaud ontwikkelen. In combinatie met de hyperviscositeit, kan daardoor de bloedcirculatie naar bepaalde delen van het lichaam geblokkeerd raken.

naar boven

Diagnose

• Anamnese
• Lichamelijk onderzoek
• Laboratoriumonderzoek van bloed en urine (zie kader 2).
  • Compleet bloedbeeld
  • Vierentwintig-uurs urine test: de test waarmee het Bence Jones eiwit in de urine wordt aangetoond
  • Bloedonderzoek: serum wordt gecontroleerd op het gehalte en type immunoglobuline
  • Bloed- en urineonderzoek naar de nier- en leverfuncties getest. De nierfunctie kan achteruitgaan door het neerslaan van het m-proteïne (amyloïdose en hyperviscositeit)
• Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving door middel van een punctie met een holle naald, aan de achterzijde van het bekken een kleine hoeveelheid beenmerg opgezogen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht.  Bij Waldenström bestaat minimaal 10% van de cellen in het beenmerg uit lymfoplasmacytaire cellen.
• radiologisch onderzoek. 

naar boven

Vooruitzichten

De vooruitzichten variëren sterk. Patiënten die geen symptomen vertonen, kunnen een overleving van tientallen jaren hebben.  De gemiddelde overleving is ongeveer 7 tot 10 jaar. Naarmate er meer symptomen optreden (hoog gehalte aan M-proteïne, ernstige anemie, cryoglobulinemie) of de patiënt ouder dan 60 jaar is, zal de prognose ongunstiger zijn.

Bij de ziekte van Waldenström wordt geen stadiumindeling gehanteerd. Volgens de definitie (omdat het beenmerg is aangedaan) zou Waldenström, indien het een ander lymfoom zou betreffen, in stadium IV worden ingedeeld.

naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de aanbevelingen die hierna worden gegeven.

Vaak hebben patiënten vele jaren geen behandeling nodig en wordt afgewacht hoe de ziekte zich ontwikkelt (de zogenaamde “Wait and See” fase).  Wanneer de klachten verergeren en een behandeling nodig is, kan worden overgegaan tot één of meer van de volgende therapieën:

Chemotherapie

Er zijn behandelingen met één of meer geneesmiddelen mogelijk om het lymfoom terug te dringen:

• met het celdodend middel Chlorambucil , of
• met Fludarabine  en/of Cyclofosfamide, of
• lichtere gecombineerde chemokuren met CVP, of 
• zwaardere gecombineerde chemokuren met CHOP.

Het monoklonaal antilichaam Rituximab wordt vaak toegevoegd. Rituximab kan de tumor verminderen zonder de normale hematopoiese (= vorming van alle bloedcellen) te onderdrukken. Echter, tijdens de eerste paar maanden, kunnen de IgM niveaus hoger worden.

Plasmaferese en hyperviscositeit

Als het bloed te stroperig wordt door de grote hoeveelheid abnormale eiwitten (= hyperviscositeit), worden via plasmaferese de eiwitten uit het bloed "gefilterd" om zo de bloedingen en neurologische afwijkingen te behandelen.  Plasmaferese moet vaak enkele malen worden herhaald in afwachting van het effect van de gestarte chemotherapie.

Bestraling van lymfeklieren

Bestralingstherapie kan worden toegepast wanneer de vergrote klieren door hun ligging of omvang klachten veroorzaken.

Intensieve chemotherapie gevolgd door stamceltransplantatie

Hoewel er studie wordt gedaan naar de toepassing van deze behandeling voor de ziekte van Waldenström, is tot op heden onvoldoende ervaring opgedaan om de resultaten van stamceltransplantaties bij Waldenström patiënten goed te kunnen beoordelen.  

Behandeling van cryoglobulinemie

De behandeling van milde cryoglobulinemie bestaat uit preventieve maatregelen (voorkomen van blootstelling aan koude), pijnstilling met NSAID’s en lage dosis steroïden. Bij ernstigere vormen van cryoglobulinemie was tot voor kort plasmaferese in combinatie met afweeronderdrukkende (immunosuppressieve) geneesmiddelen de standaard therapie. De immunosuppressieve therapie kan bestaan uit: prednison, methylprednisolon, chloorambucil of cyclofosfamide. Ook van Rituximab zijn gunstige effecten gemeld.

Meer recent is duidelijk geworden dat patiënten met een bepaald type cryoglobulinemie (mixed type II, hepatitis C) beter geen immunosuppressie kunnen ontvangen. Om deze reden zijn verscheidene studies verricht naar het effect van interferon-α op cryoglobulinemie. Ongeveer 2/3 van de patiënten reageert goed op interferon-α, echter alle studies laten helaas een snelle terugval zien na het staken van de interferon-α.

Behandeling van het fenomeen van Raynaud

Het is van belang om factoren te vermijden die het fenomeen kunnen versterken (koude omgeving, roken, stress) en om te zorgen voor voldoende beweging. Als medicamenteuze behandeling worden vaatverwijders als nifedipine en prazosine voorgeschreven. Deze middelen bestrijden de symptomen en kunnen de aandoening niet genezen. Nadeel van deze middelen zijn hun bijwerkingen en het gegeven dat zij op termijn hun effectiviteit verliezen.

Behandeling van polyneuropathie

De resultaten van de behandeling van de polyneuropathie zijn in het algemeen teleurstellend. Plasmaferese en interferon-alpha hebben geen duidelijk effect. Dat is in kleine studies wèl gevonden voor intravenus immuunglobuline. Ook Ribuximab is wellicht effectief. Helaas leidt een succesvolle behandeling van de ziekte van Waldenström zelden tot verbetering van de polyneuropathie. 

naar boven  

Nieuwe ontwikkelingen 

naar boven

Patiëntenorganisatie

www.cmwp.nl (Contactgroep Myeloom en Waldenström patiënten - CMWP)

naar boven

 

Rijpe T-cel & NK-cel lymfomen

Figuur 1

15% van alle non-Hodgkin lymfomen zijn rijpe of perifere T-cel of NK-cel lymfomen. Deze lymfomen kunnen op iedere leeftijd ontstaan, maar de gemiddelde leeftijd is 60 jaar (zie figuur 1). Mannen worden vaker getroffen dan vrouwen.

De prognose is aanzienlijk slechter dan van B-cel lymfomen.

Behandeling

De behandeling van perifere T-cel en NK-cel lymfomen bestaat vrijwel altijd uit bestralingstherapie en / of chemotherapie eventueel gevolgd door een stamceltransplantatie. Welke behandeling wordt gegeven hangt af van een aantal factoren:

• het type lymfoom
• het stadium van de ziekte
• de leeftijd van de patiënt
• de algehele conditie van de patiënt
• de locatie van de aangedane lymfeklier
• het aantal aangedane lymfeklieren
• of er een tumor aanwezig is buiten de lymfeklieren

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven. 

Behandeling van non-Hodgkin lymfoom vindt bij voorkeur in studieverband plaats.

 

Behandeling rijpe T-cel en NK-cel lymfomen 

1.   T-cel prolymfocytaire leukemie	Lees verder bij prolymfocyten leukemie
2.   T-cel grootcellig granulair lymfocytaire leukemie (T-LGL)	Afwachten of ciclosporine / chemotherapie met MTX of cyclofosfamide
3.   Agressieve NK-cel leukemie	Vaak wordt een behandeling gegeven die identiek is aan die voor ALL-patiënten in dezelfde leeftijdsgroep - Ga naar ALL
4.   Volwassen T- cel leukemie/lymfoom (ATLL)	Chemotherapie met CHOP, of behandeling met a-interferon en AZT
5.   Extranodaal NK/T cel lymfoom, nasaal of nasaal type	Bij dit type lymfoom zijn vaak de bovenste luchtwegen, zoals neus en keel betrokken, maar het kan ook in de huid en het spijsverteringskanaal voorkomen. Als het lymfoom is gelokaliseerd in de bovenste luchtwegen, kan het soms worden genezen door radiotherapie gevolgd door 3 à 4 kuren CHOP.  Maar als het zich op grote schaal heeft uitgebreid dan zullen niet veel patiënten worden genezen ondanks zeer agressieve chemotherapie.
6.   Enteropathisch type T-cel lymfoom	Dit lymfoom kan ontstaan bij mensen met een gluten overgevoeligheid (het belangrijkste eiwit in tarwemeel). Dit lymfoom nestelt zich vaak in de darmen. Zodra dit gebeurt zijn de vooruitzichten meestal ongunstig. Chemotherapie met CHOP (eventueel gevolgd door BEAM kuren en stamceltransplantatie bij jonge patiënten)
7.   Angioimmunoblastair T-cel lymfoom 8.   Niet nader gespecificeerd T-cel lymfoom 9.   Hepatosplenaal T-cel lymfoom 10. Subcutaan panniculitis-like T-cel lymfoom 11. Blastair NK-cel lymfoom	Chemotherapie met CHOP (eventueel gevolgd door BEAM kuren en stamceltransplantatie bij jonge patiënten)
12. Anaplastisch grootcellig lymfoom	Chemotherapie met CHOP
13. Overige zeldzame T-cel & NK-cel lymfomen (zie WHO classificatie 2008).

 

Ziekte van Waldenström

Na multipel myeloom (ook de ziekte van Kahler genoemd) is Waldenström de tweede meest voorkomende kwaadaardige aandoening waarbij de plasmacellen een abnormaal M-proteïne produceren. Ondanks de overeenkomsten tussen Kahler en Waldenström, is de ziekte van Waldenström toch meer verwant met de lymfomen (lees aldaar verder).

MGUS

• Wat is MGUS?
• Symptomen
• Diagnose
• Vooruitzichten
• Behandeling

Wat is MGUS?

MGUS is een veel voorkomende aandoening waarbij één groep klonale (uit een cel ontstane) plasmacellen één bepaald type abnormaal immunoglobuline (antistof) produceren: een zogenaamd M-proteïne (vroeger paraproteïne genoemd).

Alle bloedcellen ontstaan in het beenmerg uit stamcellen. Sommige stamcellen ontwikkelen zich tot kleine witte bloedcellen, de zogenaamde lymfocyten. De twee belangrijkste typen lymfocyten zijn B-cellen (B-lymfocyten) en T-cellen (T-lymfocyten). Wanneer vreemde stoffen (antigenen) het lichaam binnendringen, ontwikkelen de B-cellen zich tot plasmacellen die immunoglobulinen (IG) of antistoffen produceren en zo helpen bij het bestrijden van infecties en ziekten. Iedere plasma cel ontwikkelt zich in reactie op één specifieke vreemde stof, en het produceert dan de immunoglobuline die specifiek is voor deze zelfde stof. 

Wanneer er één abnormaal type antilichaam wordt geproduceerd (het zogenaamde M-proteïne), is er sprake van een monoklonale gammopathie. Monoklonale gammopathie van onbekende betekenis (MGUS - monoclonal gammopathy of undetermined significance) is een goedaardige aandoening waarbij de gehaltes aan M-proteïne, hoewel verhoogd, niet zo hoog zijn als bij mensen met een myeloom of lymfoom. Het verschil met MM is dat er geen verschijnselen zijn zoals een hoge calciumwaarde, nierfunctiestoornissen, bloedarmoede of bothaarden.

MGUS kan zich op iedere leeftijd manifesteren, maar komt vaker voor bij oudere mensen. Het treft 1% van de totale bevolking en ongeveer 3% van de mensen ouder dan 70 jaar. MGUS komt evenveel bij mannen als bij vrouwen voor en er is geen oorzaak bekend. MGUS zelf is onschadelijk, maar de aandoening gaat bij ongeveer 1% van de patiënten per jaar over in een kwaadaardige aandoening (meestal multipel myeloom).  

naar boven

Symptomen

Patiënten met MGUS hebben vrijwel nooit klachten. De ziekte wordt dan ook meestal bij toeval ontdekt. Een MGUS kan wel klachten geven als het abnormale eiwit is gericht tegen de zenuwen, waardoor neuropathie kan ontstaan. Het betreft dan meestal een IgM MGUS. Ook kan MGUS klachten geven als het (abnormale) m-proteïne neerslaat in de organen in de vorm van amyloïd. Hierdoor ontstaat het ziektebeeld amyloïdose.

naar boven

Diagnose

MGUS vaak per toeval ontdekt tijdens routine bloedonderzoeken. De diagnose MGUS wordt bevestigd door een bloedonderzoek, een zogenaamd serum electroforese proef, waarbij de abnormaal hoge hoeveelheden van één bepaald antilichaam kunnen worden aangetoond. Bij twijfel moet aanvullend onderzoek verricht worden, zoals beenmergonderzoek, scans en skeletfoto's, om een lymfoom of myeloom uit te sluiten.

naar boven

Vooruitzichten en behandeling

MGUS veroorzaakt meestal geen klachten en vereist ook geen behandeling.  Echter, vanwege het risico op het ontwikkelen van kanker, is het belangrijk om regelmatig check-ups uit te voeren. Dit houdt in dat bloedonderzoek wordt gedaan om te zien of het gehalte aan  M-proteïne in de loop der tijd verandert. Meestal is een 1-jaarlijkse contrôle voldoende.

naar boven

Amyloidose

• Wat is amyloïdose?
• Symptomen
• Diagnose
• Vooruitzichten
• Behandeling
  

Wat is amyloïdose?

Amyloidose is de verzamelnaam voor ziekten veroorzaakt door abnormale afzettingen van eiwitten in weefsels en organen.  Amyloïdose treedt soms op (in minder dan 10% van de gevallen) als complicatie van multipel myeloom.

Plasmacellen maken antistoffen of immunoglobulinen). Naast complete antistoffen die uit twee zware en twee lichte ketens bestaan, worden soms door plasmacellen alleen lichte ketens geproduceerd. Deze lichte ketens kunnen neerslaan in allerleid organen en daar schade aanrichten.

De ziekte kan slechts één gebied of lichaamsdeel treffen (= lokale amyloïdose), terwijl bij systemische amyloïdose de abnormale eiwitten verspreid over het lichaam neerslaan. Systemische amyloidose kan ernstige of zelfs levensbedreigende vormen aannemen, afhankelijk van welke delen van het lichaam worden beïnvloed.

Amyloidose kan worden ingedeeld volgens haar oorzaak: primaire, secundaire en familiaire.

Verworven (primaire) AL amyloidose

Bij primaire amyloïdose is er een kloon van plasmacellen (ontstaan uit een zieke cel) die lichte ketens produceren. Deze lichte ketens kunnen een complex vormen -vaak in combinatie met andere eiwitten- en neerslaan in organen. Of lichte ketens dit doen hangt af van (nog onbegrepen) chemische eigenschappen van m-proteïne.

Vaak zijn het hart, de longen, de huid, de tong, de darmen, de lever, de nieren, de zenuwen en de milt betrokken. De symptomen zijn zeer gevarieerd: cardiomyopathie (= hartfalen), een vergrote lever, eiwitlek in de nier waardoor vochtuittreding uit de bloedbaan optreedt, oedeem, ernstige diarree, carpaal tunnel syndroom en neuropathie.

naar boven

Symptomen

De symptomen van amyloidose variëren sterk, afhankelijk van de weefsels en organen die worden aangetast. In sommige gevallen toont een patiënt met amyloidose geen symptomen, in andere gevallen kan weefselbeschadiging optreden die kan leiden tot de volgende symptomen:

• Gezwollen enkels en benen (oedeem), door eiwitlekkage via de nieren en of hartfalen
• Tintelingen in armen of benen door aantasting van de zenuwen (polyneuropathie)
• Spierzwakte en duizeligheid bij het opstaan door lage bloedruk
• Darmklachten, met name diarree, als ook de darmen zijn aangetast
• Onverklaard gewichtsverlies
• Gezwollen tong door amyloid neerslag in de tong

De effecten van amyloidose treden op in specifieke gebieden van het lichaam:

• Hart - Wanneer de amyloide eiwitten neerslaan in de hartspier, wordt de functie van de spier beperkt, wat leidt tot hartfalen (cardiomyopathie). Symptomen die kunnen ontstaan zijn o.a. kortademigheid en een onregelmatige hartslag.
• Nieren - Wanneer de amyloide eiwitten neerslaan in de nieren, kan schade worden toegebracht aan de functie van de nieren om het bloed het bloed te filteren. Eiwitten uit de bloedbaan worden via de urine uitgescheiden. Het lekken van eiwitten zorgt voor daling van de bloed-eiwitten en veroorzaakt oedeem (vochtophoping) in de voeten en enkels.
• Zenuwstelsel - ongeveer één op de vier mensen met amyloidose lijdt aan het carpaal tunnel syndroom, waardoor de belangrijkste zenuwen in de pols worden dichtgeknepen. Andere symptomen zijn tintelingen in armen en benen.  

Diagnose

Amyloïdose kan worden aangetoond met behulp van bloed-en urinetesten op lichte ketens en via onderzoek van een beenmerg- of weefselbiopt (vaak van onderhuids vetweefsel van de buik of rectaal weefsel).

naar boven

Vooruitzichten

De vooruitzichten bij amyloïdose zijn afhankelijk van:

• de ernst van de ziekte
• hoe snel na het begin van de symptomen met de behandeling is gestart
• de organen die zijn betrokken en van de mate waarin de organen zijn aangetast
• de leeftijd en algemene gezondheid van de patiënt.

naar boven

Behandeling

Doel van de behandeling van primaire amyloidose is om verder neerslaan van amyloïde eiwitten te voorkomen en de klachten te verlichten.

De behandeling kán bestaan uit:

• Bij jongere patienten (< 66 jaar) intensieve therapie zoals bij het myeloom middels een autologe stamceltransplantatie. Bij oudere patienten is de eerste keuze van behandeling chemotherapie van Melfalan in combinatie met dexamethason. De HOVON-104 studie onderzoekt de rol van bortezomib + dexamethason kuren voorafgaand aan de hoge dosis melfalan.
• Aanvullende behandelingen die erop gericht zijn de specifieke orgaanstoornissen te bestrijden zoals hartversterkende middelen en ontwaterings medicijnen.
• Als het amyloid op 1 plek is gelokaliseerd (nogal eens in het keel-, neus- en oorgebied) kan met lokale therapie zoals een operatie of laserbehandeling worden volstaan.

naar boven

Essentiële trombocytemie

• Inleiding
• Symptomen
• Diagnose
• Vooruitzichten
• Behandeling
• Nieuwe ontwikkelingen
• Patiëntenorganisatie

Inleiding

Essentiële trombocythemie (ET) is een myeloproliferatieve aandoening die wordt gekenmerkt door een woekering van bloedplaatjes in het beenmerg. Jaarlijks krijgen ongeveer 250 mensen in Nederland deze ziekte. ET wordt vooral gevonden bij oudere (50 - 60 jaar) patiënten en evenveel bij mannen als bij vrouwen. De aandoening kan zich echter op alle leeftijden openbaren, 20% van de patiënten is jonger dan 40 jaar.

naar boven

Symptomen

Het hebben van een te hoog aantal bloedplaatjes in het bloed leidt niet altijd tot symptomen of klachten en vaak wordt ET dan ook aangetroffen tijdens een routine-bloedonderzoek.

Naarmate de ziekte voortschrijdt en het aantal bloedplaatjes toeneemt, zal het bloed sneller stollen door samenklontering van de bloedplaatjes. Dit kan stoornissen veroorzaken in de kleine bloedvaatjes en leiden tot hoofdpijn en een voor ET kenmerkend symptoom waarbij tintelingen, ernstige pijnen (erythromelalgie) of blauwkleuringen (cyanose) optreden in handen, vingers, voeten of tenen. Ook kunnen problemen met de visie (het zien) ontstaan en worden lichtflikkeringen en vlekken waargenomen.

Een ernstige complicatie is een trombose, waarbij een bloedstolsel wordt gevormd in een ader in het lichaam. Problemen met de stolling komen vaker voor bij mensen boven de 60, of degenen die al eerder te maken hadden met bloedstolsels. De symptomen zullen afhangen van de plaats in het lichaam waar het stolsel wordt gevormd:

• De diepe aderen van het been. Dit kan leiden tot symptomen zoals pijn, zwelling, warmte en roodheid van de kuit (bekend als diepe veneuze trombose of DVT).
• De hersenen. Dit kan leiden tot milde symptomen zoals hoofdpijn, verstoring van het zicht of duizeligheid. Bloedstolsels in de hersenen kunnen ook ernstiger symptomen veroorzaken, zoals een beroerte of TIAS (voorbijgaande ischemische aanvallen (mini-beroertes))
• Het hart. Een bloedstolsel in het hart kan leiden tot pijn op de borst, en in ernstige gevallen tot een hartaanval.
• De longen. Een bloedstolsel in de longen kan leiden tot kortademigheid en pijn op de borst. Dit staat bekend als een longembolie.

Door stoornissen in de bloedcirculatie in de organen in de buikholte, kunnen pijnaanvallen optreden.

Omdat door de woekering in het beenmerg de bloedplaatjes vaak nog niet geheel rijp zijn wanneer ze in de bloedbaar terechtkomen (dit is vooral het geval bij aantallen trombocyten hoger dan 1000 miljard/liter bloed), functioneren ze niet altijd naar behoren en kunnen juist weer spontane bloedingen optreden (neusbloedingen, blauwe plekken, bloedend tandvlees, heviger menstruaties).

naar boven

Diagnose

Omdat er vele oorzaken kunnen zijn voor een verhoogd aantal trombocyten in het bloed (secundaire trombocytose), dient uitgebreid onderzoek plaats te vinden om de diagnose essentiële trombocytose te kunnen stellen.

• Anamnese
• Lichamelijk onderzoek en vastleggen van lever- en miltgrootte
• Cardiovasculair onderzoek om het risico op hart- en vaatziekten in kaart te brengen.
• Laboratoriumonderzoek - Onder andere een telling van het aantal trombocyten in het bloed. Dit aantal is vaak gestegen tot meer dan 400-1500 miljard trombocyten per liter bloed.
• Cytogenetisch onderzoek naar JAK2 mutatie - in 2005 werd ontdekt dat bij 57% van de patiënten met ET, een mutatie in het Janus kinase 2 (JAK2)-gen voorkomt.  Bij het ontbreken van een JAK2 mutatie of kenmerken van een andere CMPD, kan de diagnose ET vaak pas gesteld na uitsluiting van de andere oorzaken van trombocytose
• Beenmergonderzoek - De aard en het aantal trombocyten en megakaryocyten wordt vastgesteld en de ontwikkeling van andere cellen in het beenmerg wordt beoordeeld
• Eventueel een echo van de milt

naar boven

Prognose

Bij een goede behandeling, zal de levensverwachting van patiënten met ET niet sterk afwijken van die van mensen zonder ET.

naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Er worden drie risicogroepen onderscheiden:

• laag risico: de patiënt is jonger dan 60 jaar en heeft geen voorgeschiedenis van trombose. Er zijn geen risicofactoren voor het ontstaan van hart- en vaatziekten (onder andere: roken, hoge bloeddruk) een het aantal trombocyten is lager dan 1500 miljard per liter bloed
• intermediair risico: de patiënt valt niet binnen de laag en niet binnen de hoog risico groep
• hoog risico:  de patiënt is ouder dan 60 jaar óf heeft een voorgeschiedenis van trombose

Bij laag risico patiënten kan vaak een afwachtende houding worden ingenomen.

Algemeen

Aan patiënten met een intermediair of hoog risico kan Ascal of Aspirine worden gegeven ter voorkoming en behandeling van bloedstolsels (trombose).

Cytoreductie

Om het aantal bloedplaatjes te verminderen (= cytoreductie) wordt vaak één van de volgende medicijnen gegeven: 

• Interferon-alpha
• Hydroxyureum
• Busulfan
• Anagrelide

Tromboferese

Wanneer een te hoog trombocytengetal tot acute complicaties leidt, kunnen door middel van een tromboferese, trombocyten uit het bloed worden gefilterd. 

Zwangerschap en ET

Hydroxyureum is niet geschikt voor zwangere vrouwen. Cytoreductie vindt plaats via aderlatingen en/of interferon-alpha (Intron en Roferon). Ter voorkoming van trombotische complicaties kunnen, afhankelijk van de risico classificatie, verschillende medicijnen voor geschreven worden. Hierbij kan gedacht worden aan aspirine, cytoreductieve medicatie en heparine (eventueel in combinatie).

naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Jak2 mutaties lijken een belangrijke rol te spelen bij de ontwikkeling van de ziekte. Nieuwe Jak2 remmers worden momenteel ontwikkeld. Gezien de goede prognose van ET en de kans op bijwerkingen van de nieuwe middelen zullen ze voorlopig nog niet worden ingezet bij ET.

Zie overzicht lopende studies

naar boven

Patiëntenorganisatie

Voor patiënten met essentiële trombocytemie (ET) is er een patiëntenorganisatie: de MPD Stichting. Hier kunnen ook patiënten met polycythaemia vera (PV) en myelofibrose (MF) terecht. De MPD Stichting verstrekt informatie aan patiënten, artsen en andere hulpverleners, ze behartigt de belangen van MPN-patiënten en voorziet op verschillende manieren in lotgenotencontact. Daarnaast beheert de MPN (vooheen MPD) Stichting haar eigen Fond Wetenschappelijk Onderzoek, waarmee ze wetenschappelijk onderzoek naar MPN stimuleert. Naast patiënten kunnen ook hun familieleden en andere betrokkenen bij de MPN Stichting terecht.

Meer informatie op de website van de MPN Stichting: www.mpd-stichting.nl

naar boven

Polycythemia vera

• Inleiding
• Symptomen
• Diagnose
• Vooruitzichten
• Behandeling
• Nieuwe ontwikkelingen
• Patiëntenorganisatie

Inleiding

Polycythemie Vera (PV) is een ziekte die wordt gekenmerkt door een overproductie in het beenmerg, van rode bloedcellen en vaak ook van bloedplaatjes (=trombocythemie) en witte bloedcellen (=leukocytose). Het is een zeldzame aandoening, die jaarlijks bij ongeveer 300 mensen in Nederland wordt vastgesteld en iets vaker voorkomt bij mannen dan bij vrouwen. PV wordt veroorzaakt door een abnormale werking van het beenmerg. Waarom dit beenmerg zich afwijkend gedraagt is onbekend.

Bij diagnose zijn patiënten meestal rond de 50 jaar oud, maar de ziekte kan op iedere leeftijd voorkomen.  Genezing is niet mogelijk, maar door een goede behandeling kunnen de symptomen vaak goed onder controle worden gehouden en wordt het risico op het optreden van complicaties beperkt gehouden.

Andere benamingen voor deze aandoening zijn: primaire polycythemie of ziekte van Vaquez-Osler.

Er bestaat nog een andere vorm van polycythemie: de zogenaamde secundaire polycythemie. Bij deze vorm wordt het verhoogd aantal rode bloedcellen niet veroorzaakt door beenmerg afwijkingen. Meestal is er te weinig zuurstof beschikbaar voor het lichaam, waardoor de productie van rode bloedcellen toeneemt. Dit zuurstoftekort kan zijn ontstaan door bijvoorbeeld een longaandoening, een hartziekte, het lange tijd verblijven op grote hoogte en bepaalde tumoren.

naar boven

Symptomen

In het beginstadium van de ziekte leiden hebben veel (60%) van de patiënten een verhoogd aantal trombocyten in het bloed) en ontstaan klachten door circulatiestoornissen in de kleine bloedvaten. Symptomen die kunnen optreden bij een trombocytemie zijn:

• circulatiestoornissen in de kleine bloedvaatjes, waarbij tintelingen, ernstige pijnen (erythromelalgie) of blauwkleuringen (cyanose) kunnen optreden in handen, vingers, voeten of tenen
• problemen met de visie (het zien):  er worden lichtflikkeringen en vlekken waargenomen.
• een ernstige complicatie is een trombose, waarbij een bloedstolsel wordt gevormd in een ader in het lichaam. Problemen met de stolling komen vaker voor bij mensen boven de 60, of degenen die al eerder te maken hadden met bloedstolsels. De symptomen zullen afhangen van de plaats in het lichaam waar het stolsel wordt gevormd:
  • de diepe aderen van het been. Dit kan leiden tot symptomen zoals pijn, zwelling, warmte en roodheid van de kuit (bekend als diepe veneuze trombose of DVT).
  • de hersenen. Dit kan leiden tot milde symptomen zoals hoofdpijn, verstoring van het zicht of duizeligheid. Bloedstolsels in de hersenen kunnen ook ernstiger symptomen veroorzaken, zoals een beroerte of TIAS (voorbijgaande ischemische aanvallen [mini-beroertes])
  • het hart. Een bloedstolsel in het hart kan leiden tot pijn op de borst, en in ernstige gevallen tot een hartaanval.
  • de longen. Een bloedstolsel in de longen kan leiden tot kortademigheid en pijn op de borst. Dit staat bekend als een longembolie.
• door stoornissen in de bloedcirculatie in de organen in de buikholte, kunnen pijnaanvallen optreden.
• omdat door de woekering in het beenmerg de bloedplaatjes vaak nog niet geheel rijp zijn wanneer ze in de bloedbaar terechtkomen (dit is vooral het geval bij aantallen trombocyten hoger dan 1000 miljard/liter bloed), functioneren ze niet altijd naar behoren en kunnen juist weer spontane bloedingen optreden (neusbloedingen, blauwe plekken, bloedend tandvlees, heviger menstruaties).

Wanneer door het toegenomen aantal rode bloedcellen het bloed zeer dik en stroperig wordt (hoge hemtrocietwaarden), kunnen ernstige complicaties in de bloedcirculatie optreden:

• hoofdpijn, duizelingen, kortademighuid, vermoeidheid
• jeuk (vooral na het zwemmen of douchen), huiduitslag
• rood gelaat
• jicht of nierstenen door een verhoogd gehalte aan urinezuur
• vergrote milt (splenomegalie) trombose van de hersen-, hart en beenaderen 
• aderontstekeningen
• beroertes, hartinfarcten
• maagzweren, maagbloedingen

naar boven

Diagnose

• Anamnese
• Lichamelijk onderzoek waarbij ook de bloeddruk wordt gemeten en wordt gekeken of de milt is vergroot
• Laboratoriumonderzoek van het bloed: compleet bloedbeeld. Bij PV wordt een te hoog hematocriet (Ht) en hemoglobinegehalte (Hb) aangetroffen. Vaak is het aantal bloedplaatjes verhoogd (trombocytemie) en soms ook het aantal witte bloedcellen.
• Cytogenetisch onderzoek naar JAK2 mutatie - in 2005 werd ontdekt dat een bepaalde mutatie in het Janus kinase 2 (JAK2)-gen voorkomt bij een groot aantal patiënten (97%) met PV.
• Beenmergonderzoek: een punctie en een biopt
• Röntgenfoto van de borstkas (X-thorax) en een echo van de milt
• Eventueel longfunctie onderzoek

naar boven

Prognose

PV is een zich traag ontwikkelende aandoening. De complicaties kunnen echter soms ernstig zijn. De vooruitzichten van patiënten variëren dan ook afhankelijk van de aard van de klachten en de complicaties. In het algemeen hebben patiënten met PV een gemiddelde overleving na diagnose van 10 - 20 jaar, waarbij de jongere leeftijdsgroepen de meest gunstige prognose hebben.

naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

PV kan niet genezen, maar onderstaande behandelingen dragen bij aan het bestrijden van de symptomen en het beperken van de risico's op complicaties.

Er worden drie risicogroepen onderscheiden:

• laag risico: de patiënt is jonger dan 60 jaar en heeft geen voorgeschiedenis van trombose. Er zijn geen risicofactoren voor het ontstaan van hart- en vaatziekten (onder andere: roken, hoge bloeddruk) een het aantal trombocyten is lager dan 1500 miljard per liter bloed
• intermediair risico: de patiënt valt niet binnen de laag en niet binnen de hoog risico groep
• hoog risico:  de patiënt is ouder dan 60 jaar óf heeft een voorgeschiedenis van trombose

Bij laag risico patiënten kan vaak een afwachtende houding worden ingenomen.

Algemeen

Ter voorkomen van nierstenen kan preventief Allopurinol worden gegeven. Om het risico op het ontstaan van bloedstolsels (trombose)  te verminderen wordt Aspirine of Ascal gegeven. Ook zijn er geneesmiddelen die de klachten van jicht of jeuk kunnen verzachten.

Flebotomie

Om de hematocriet of een goed niveau te brengen en te houden (Ht onder de 0.45 bij mannen en Ht onder de 0.42 bij vrouwen) kan worden overgaan tot afname van eenheden bloed (het zogenaamde "aderlaten"of flebotomie). 

Cytoreductie

In geval van een toenemende woekering van cellen (trombocythemie, leukocytose, vergrote milt) of wanneer zeer frequente aderlatingen nodig zijn, dient de activiteit van het beenmerg  te worden geremd. Hiermee wordt beoogd het aantal bloedcellen te verminderen (= cytoreductie). Aan hoog risico PV patiënten kunnen tabletten Hydrea, of frequente injecties met interferon-alpha (Pegasys of Pegintron) worden gegeven.

Zwangerschap en PV

Hydroxyureum is niet geschikt voor zwangere vrouwen. Cytoreductie vindt plaats via aderlatingen en/of toediening van interferon-alpha (Intron en Roferon). Ter voorkoming van trombotische complicaties, kunnen Aspirine en Heparine (LMWH) worden  gegeven.

naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Jak2 mutaties lijken een belangrijke rol te spelen bij de ontwikkeling van de ziekte. Nieuwe Jak2 remmers worden momenteel ontwikkeld. Gezien de goede prognose van PV en de kans op bijwerkingen van de nieuwe middelen zullen ze voorlopig nog niet worden ingezet bij PV.

Zie overzicht lopende studies

naar boven

Patiëntenorganisatie

Voor patiënten met polycythaemia vera (PV) is er een patiëntenorganisatie: de MPN Stichting. Hier kunnen ook patiënten met essentiële trombocytemie (ET) en myelofibrose (MF) terecht. De MPN (voorheen MPD) Stichting verstrekt informatie aan patiënten, artsen en andere hulpverleners, ze behartigt de belangen van MPN-patiënten en voorziet op verschillende manieren in lotgenotencontact. Daarnaast beheert de MPN Stichting haar eigen Fond Wetenschappelijk Onderzoek, waarmee ze wetenschappelijk onderzoek naar MPN stimuleert. Naast patiënten kunnen ook hun familieleden en andere betrokkenen bij de MPN Stichting terecht.

Meer informatie op de website van de MPN Stichting: www.mpd-stichting.nl

naar boven

Myelofibrose

• Wat is myelofibrose?
• Symptomen
• Diagnose
• Vooruitzichten
• Behandeling
• Nieuwe ontwikkelingen
• Patiëntenorganisatie

Wat is myelofibrose?

Chronisch idiopatische myelofibrose (CIMF), of kortweg myelofibrose (MF) kenmerkt zich door een overmatige vorming van bindweefsel (fibrose) in het beenmerg. Deze bindweefselaanmaak is het gevolg van een woekering van bepaalde voorlopercellen van de bloedplaatjes, de zogenaamde megakaryocyten, die op hun beurt de in het beenmerg aanwezige fibroblasten stimuleren tot de aanmaak van bindweefsel.

Aanvankelijk is het beenmerg zeer celrijk en zijn de aantallen trombocyten en leukocyten in het bloed vaak verhoogd. Naarmate de fibrose toeneemt en de bloedvormende cellen meer en meer uit het beenmerg worden verdreven, ontstaan tekorten aan normale bloedcellen. In het bloed worden in eerste instantie vooral onrijpe en misvormde rode bloedcellen (traandruppelcellen) aangetroffen. In een later stadium zal ook een tekort aan normale witte bloedcellen en bloedplaatjes ontstaan. Kenmerkend voor myelofibrose is dat andere bloedvormende organen als de lever en de milt de gebrekkige bloedaanmaak in het beenmerg proberen te compenseren, de zogenaamde extramedullaire hematopoiese. Vooral de milt kan daardoor sterk vergroot raken.

Deze zeldzame aandoening (jaarlijks 150 nieuwe gevallen in Nederland) komt vooral voor bij patiënten in de leeftijd van 60 - 70 jaar en iets vaker bij mannen dan bij vrouwen. De chronisch idiopathische (of primaire) myelofibrose staat op zichzelf; secundaire myelofibrose kan optreden bij andere (hematologische) aandoening zoals polycythemia vera, trombocytemie, leukemie, lymfeklierkanker, multipel myeloom en tuberculose.

naar boven

Symptomen

Myelofibrose kan een zeer rustig verloop hebben. De ziekte kan gedurende vele jaren aanwezig blijven zonder veel klachten en symptomen. 

In deze vroege fase waarin het beenmerg nog zeer celrijk is en het aantal bloedplaatjes in het bloed vaak sterk verhoogd is, kunnen symptomen optreden die overeenkomen met de symptomen van patiënten met essentiële trombocytemie: 

• circulatiestoornissen - tintelingen of pijn (erytromegalie) die kunnen optreden in handen, vingers, voeten of tenen
• trombose, waarbij een bloedstolsel wordt gevormd in een ader in het lichaam. Problemen met de stolling komen vaker voor bij mensen boven de 60, of degenen die al eerder te maken hadden met bloedstolsels. De symptomen zullen afhangen van de plaats in het lichaam waar het stolsel wordt gevormd:
  • de diepe aderen van het been. Dit kan leiden tot symptomen zoals pijn, zwelling, warmte en roodheid van de kuit (bekend als diepe veneuze trombose of DVT).
  • de hersenen. Dit kan leiden tot milde symptomen zoals hoofdpijn, verstoring van het zicht of duizeligheid. Bloedstolsels in de hersenen kunnen ook ernstiger symptomen veroorzaken, zoals een beroerte of TIAS (voorbijgaande ischemische aanvallen [mini-beroertes])
  • het hart. Een bloedstolsel in het hart kan leiden tot pijn op de borst, en in ernstige gevallen tot een hartaanval.
  • de longen. Een bloedstolsel in de longen kan leiden tot kortademigheid en pijn op de borst. Dit staat bekend als een longembolie.
• bloedingen - door de woekering in het beenmerg zijn de bloedplaatjes vaak nog niet geheel rijp zijn wanneer ze in de bloedbaar terechtkomen (dit is vooral het geval bij aantallen trombocyten hoger dan 1000 miljard/liter bloed) en functioneren ze niet altijd naar behoren waardoor juist weer bloedingen kunnen optreden: neusbloedingen, blauwe plekken, bloedend tandvlees, heviger menstruaties

Naarmate de ziekte voortschrijdt en de normale bloedaanmaak in het beenmerg steeds meer verstoord raakt door de toename van fibrose in het beenmerg (de fibrotische fase), kunnen symptomen optreden die evenwel niet uniek zijn voor myelofibrose en ook bij andere bloedkankers voorkomen:

• anemie als gevolg van een gebrek aan rode bloedcellen, waardoor aanhoudende vermoeidheid, duizeligheid, bleekheid, of kortademigheid bij lichamelijke activiteiten optreden
• frequente of terugkerende infecties en langzame wondgenezing, door het gebrek aan normale witte bloedcellen
• verhoogde kans op bloedingen of onverklaarbare blauwe plekken te wijten aan een zeer laag aantal en slecht functionerende bloedplaatjes
• jeuk, gewichtsverlies, koorts en nachtelijk transpireren
• buikklachten door een vergrote milt en / of lever
• jicht en nierstenen door een verhoogd urinezuur gehalte 

naar boven

Diagnose

• Anamnese
• Lichamelijk onderzoek - Vastleggen van lever- en miltgrootte
• laboratoriumonderzoek - Bij de beoordeling van een uitstrijkje van een druppeltje bloed onder de microscoop, worden vaak misvormde en onrijpe rode bloedcellen (traandruppelcellen) en onrijpe witte bloedcellen aangetroffen. Het LDH is vaak verhoogd
• Beenmergonderzoek - In het beginstadium van de ziekte bevat het beenmerg vaak een groot aantal megakaryocyten en bloedplaatjes. Om de diagnose myelofibrose met zekerheid te kunnen stellen wordt een beenmergbiopt afgenomen. Een beenmergpunctie is soms moeilijk uit te voeren door het bindweefsel in het beenmerg (de zogenaamde "dry tap")
• Radiologisch onderzoek - soms wordt een echo of scan van de buikholte gemaakt om de grootte van de milt en lever vast te leggen
• Cytogenetisch onderzoek - In 2005 werd een mutatie ontdekt in het JAK2 gen die geassocieerd is met de groep myeloproliferatieve aandoeningen. Deze JAK2 mutatie (ookwel JAK2V617F) is aanwezig in 50% van patiënten met idiopathische myelofibrose

naar boven

Prognose

De vooruitzichten van patiënten met myelofibrose variëren afhankelijk van de aard van de klachten en het al dan niet optreden van complicaties (zie tabel 1). De ziekte is alleen te genezen door een stamceltransplantatie, overige behandelingen zijn gericht op het remmen van de ontwikkeling van de ziekte en het verminderen van de klachten en symptomen. Patiënten kunnen de ziekte 10 jaar of langer overleven, vooral als de diagnose vroeg gesteld wordt.  Zeer ernstige gevallen van myelofibrose kunnen echter binnen 3 tot 6 jaar fataal zijn.

naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Bij patiënten in de vroege fase met een laag risico (zie tabel 1) wordt vaak een afwachtende houding ingenomen ("wait and see") waarbij de patiënt geregeld wordt gecontroleerd om de ontwikkeling van de ziekte te volgen.

Wanneer de symptomen van de ziekte toenemen en er meer klachten ontstaan, kan als volgt worden behandeld:

Algemeen

Behandeling met tabletten Ascal om het risico op trombotische complicaties te verminderen.

Anemie

Naarmate de fibrose toeneemt en de bloedvormende cellen meer en meer uit het beenmerg worden verdreven, ontstaat een tekort aan normale rode bloedcellen. De bloedarmoede die hiervan het gevolg is kan worden behandeld met:

• injecties met erythropoetine om de bloedaanmaak te verbeteren
• een combinatietherapie van Thalidomide en Prednison
• een behandeling met Lenalidomide
• een behandeling met corticosteroïden of androgenen
• bloedtransfusies

Woekering in het beenmerg en splenomegalie

In geval van een toenemende woekering van cellen (trombocythemie, leukocytose, vergrote milt) of bij een tekort aan meerdere typen bloedcellen (=cytopenie) door de vergrote milt (= splenomegalie) , wordt overgegaan tot de volgende behandeling:

• Hydroxyureum of Interferon-alpha
• verwijdering of bestraling van de milt (= splenectomie)
• Sommige hoog risico patiënten komen in aanmerking voor een (non) myeloablatieve allogene stamceltransplantatie. Dit is de enige methode om myelofibrose te genezen.

naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Jak2 mutaties lijken een belangrijke rol te spelen bij de ontwikkeling van de ziekte. Nieuwe Jak2 remmers worden momenteel ontwikkeld en zijn momenteel onderwerp van klinische studies in Nederland.

Zie overzicht lopende studies

naar boven

Patiëntenorganisatie

Voor patiënten met myelofibrose (MF) is er een patiëntenorganisatie: de MPN (voorheen MPD) Stichting. Hier kunnen ook patiënten met essentiële trombocytemie (ET) en polycythaemia vera (PV) terecht. De MPN Stichting verstrekt informatie aan patiënten, artsen en andere hulpverleners, ze behartigt de belangen van MPN-patiënten en voorziet op verschillende manieren in lotgenotencontact. Daarnaast beheert de MPN Stichting haar eigen Fond Wetenschappelijk Onderzoek, waarmee ze wetenschappelijk onderzoek naar MPN stimuleert. Naast patiënten kunnen ook hun familieleden en andere betrokkenen bij de MPN Stichting terecht.

Meer informatie op de website van de MPN Stichting: www.mpd-stichting.nl

naar boven

Mastocytose (mestcelziekte)

• Wat is mastocytose?
• Symptomen
• Diagnose
• Vooruitzichten
• Behandeling
• Nieuwe ontwikkelingen
• Patiëntenorganisatie

Wat is mastocytose?

Mastocytose is een ziekte die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van buitensporige aantallen mestcellen in het beenmerg, de botten, de lymfeklieren, de lever, de milt, de maag- en darmwand of de huid.

De mestcel is een witte bloedcel die zich niet vrij door de bloedbaan beweegt, maar aanwezig is in de meeste organen. Vooral rond de bloedvaten in de huid, de luchtwegen en het maag-darm stelsel. Mestcellen spelen een belangrijke rol in het immuunsysteem. Zij zijn betrokken bij allergische reacties en het bestrijden van bepaalde infecties.  De mestcel is gevuld met granulen (korrels). Deze granulen geven "alarmen" af in de vorm van chemische stoffen. Deze stoffen activeren op hun beurt weer andere onderdelen van het afweersysteem. De meest bekende van die chemische stoffen is histamine. Het vrijkomen van histaminen kan leiden tot jeuk, zwelling van de huid of niezen. 

Er zijn verschillende factoren die er voor zorgen dat de mestcellen die chemische alarmen afgeven (= degranuleren). Dit gebeurt wanneer een parasiet het lichaam binnendringt of wanneer een patiënt in aanraking komt met een stof waarvoor hij of zij allergisch is, bijvoorbeeld pollen of huisstofmijt.

Bij patiënten met mastocytose is er geen sprake van een allergeen. Het zijn bepaalde combinaties van factoren ("triggers") die het vrijkomen van de stoffen in de granulen uitlokken (zie kader 1). Het is vaak moeilijk vast te stellen welke prikkels of triggers bij bepaalde mastocytosepatiënten wel of niet belangrijk zijn. In tegenstelling tot een patiënt met een allergie, zijn er bij patiënten met mastocytose geen antistoffen in het bloed aan te tonen. Bij mastocytose wordt de gevaarlijke reactie op een prikkel pas vastgesteld op het moment dat de patiënt aan deze prikkel wordt blootgesteld.

Indeling

De World Health Organization heeft mastocytose ingedeeld in drie groepen:

• Mastocytose van de huid - deze zogenaamde cutane (= van de huid) vorm, valt buiten het bestek van deze website
• Gegeneraliseerde Mestcelziekte:
  • systemische mastocytose - mestcellen infiltreren de huid en/of andere organen. Er zijn drie vormen: de indolente (zich traag ontwikkelende) vorm, de "smouldering" (smeulende) vorm en de agressieve vorm 
  • mastocytoom - goedaardige plaatselijke ophoping van mestcellen in de huid
  • mestcel sarcoom
• Mastocytose in combinatie met een andere hematologische aandoening
• Mestcel leukemie

Jaarlijks wordt bij ongeveer 10 - 20 mensen in Nederland de aandoening vastgesteld. Meestal is dan sprake van systemische mastocytose (volwassenen) of huidmastocytose (kinderen).

naar boven

Symptomen

De chemische stoffen die bij mastocytose worden uitgescheiden door de abnormale aantallen mestcellen, kúnnen een scala aan symptomen veroorzaken. De symptomen zijn evenwel niet uniek voor mastocytose:

• huidreacties (jeuk, zwellingen, blozen)
• hypotensie (zeer lage bloeddruk en flauwvallen), moeheid, duizeligheid
• anafylaxie (= shock) waarbij de patiënt kortademig of bewusteloos raakt
• pijn in botten en spieren
• ernstige botontkalking
• misselijkheid en braken
• ontstekingen
• diarree

naar boven

Diagnose

Voor het stellen van de diagnose systemische mastocytose, worden geavanceerde technieken ingezet en is specifieke expertise nodig van de afdelingen hematologie, allergologie, dermatologie, pathologie, klinische chemie (flowcytometrie en moleculair biologische technieken) en radiodiagnostiek.

• Anamnese
• Lichamelijk onderzoek. Onderzoek op aanwezigheid van huidafwijkingen, een vergrote lever, milt of lymfklieren
• Laboratoriumonderzoek. Meting van het tryptase gehalte van het bloed (tryptase is een enzym dat bij systemische mastocytose verhoogd is).  Daarnaast kan het nuttig zijn om afbraakproducten van histamine in de urine te maten.
• Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving door middel van een punctie met een holle naald, aan de achterzijde van het bekken een kleine hoeveelheid beenmerg opgezogen en een stukje verwijderd. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht. De diagnose systemische mastocytose wordt gesteld wanneer een toename van afwijkende mestcellen wordt gevonden in het beenmerg.
• Moleculair biologische analyse. Bij deze test worden de cellen in het beenmergmonster onderzocht op mutaties die specifiek zijn voor de verschillende (sub) typen mastocytose
• Flowcytometrie. Voor de diagnose systemische mastocytose, is het nodig dat de (afwijkende) mestcellen met speciale stoffen gekleurd en verder geanalyseerd worden.

naar boven

Vooruitzichten

Mastocytose kan niet worden genezen, maar is bij de meerderheid van de patiënten niet gevaarlijk. Bij de meeste patiënten kunnen de symptomen door een behandeling goed onder controle worden gehouden. Het merendeel van de patiënten met een zich traag ontwikkelende (= indolente) vorm van systemische mastocytose, heeft dan ook een uitstekende prognose. Toch zullen velen last hebben van deze aandoening, die hen kan belemmeren in hun doen en laten.

De ernst van de ziekte varieert echter sterk. Bij de smeulende vorm (= smouldering) infiltreren de mestcellen in geringe mate in het beenmerg. Wanneer de systemische mastocytose is verbonden aan een hematologische aandoening, hangt de prognose af van het verloop van deze hematologische aandoening. Wanneer de mestcellen zich snel vermenigvuldigen, niet meer onder controle te krijgen zijn en overal infiltreren (= agressieve vorm), kan de ziekte als deze niet behandeld wordt binnen enkele maanden tot jaren, tot de dood leiden.

naar boven

Behandeling

Zoals gezegd kan mastocytose niet door een behandeling worden genezen. De behandeling richt zich op het verlichten van de klachten en symptomen en is afhankelijk van de aard en ernst van de symptomen en de algehele gezondheid van de patiënt. Omdat er voor iedere patiënt andere (combinaties van) factoren kunnen zijn die een aanval uitlokken, zal de behandeling zijn toegesneden op de individuele patiënt en zijn of haar symptomen. Algemene maatregelen bestaan uit het vermijden van de uitlokkende factoren. Ook veel geneesmiddelen kunnen aanvallen veroorzaken. Voor bepaalde ingrepen, zoals anesthesie, zijn dan ook specifieke maatregelen nodig.

Gezien de zeldzaamheid worden patiënten bij voorkeur verwezen naar een centrum met de benodigde expertise qua diagnostiek en therapie. Met een multidisciplinaire mastocytose polikliniek, functioneert het UMC Groningen in Nederland als "Center of Excellence" binnen de European Competence Network on Mastocytose. 

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan uw behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Anti-histaminica (histamine blokkers type I en type II) kunnen helpen bij het verlichten van symptomen, zoals verhoogde vorming van maagzuur, moeheid, jeuk, blozen, en andere huidreacties.

Andere geneesmiddelen kunnen helpen om klachten als diarree en buikpijn te bestrijden (bijvoorbeeld natriumcromoglycaat, Nalcrom).

Soms dragen patiënten die worden behandeld voor mastocytose, een "Epi-pen" bij zich (Epinefrine, een hormoon gemaakt door de bijnieren), om in geval van nood zelf snel op een ernstige allergische reactie te kunnen reageren. Epinefrine zorgt ervoor dat de bloedvaten zich vernauwen. De Epi-pen is vooral noodzakelijk voor die patiënten die levensbedreigende reacties hebben gehad op insektensteken. Het gebruik van een Epi-pen moet worden geleerd en regelmatig geoefend; anders heeft het geen zin deze bij zich te dragen. Patiënten die nooit een ernstige reactie hebben ervaren hebben geen Epi-pen nodig.

Systemische mastocytose met een onderliggende hematologische aandoening, wordt door een hematoloog behandeld. De behandeling hangt erg af van de bijkomende andere onderliggende aandoening. Soms kan interferon gegeven worden, bij voorkeur dan in combinatie met prednison.

Bij patiënten met systemische mastocytose komt vaak botontkalking voor. Daarom is het belangrijk dat zij daar op getest worden (bot-dichtheidsmeting) en zonodig ook behandeld worden.

Chemotherapie 

Chemotherapie wordt soms gebruikt in de zeldzame gevallen dat de mastocytose zich als een kwaadaardige ziekte gedraagt. De chemotherapie is erop gericht de ontwikkeling van mestcellen af te remmen.

naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Er zijn nieuwe geneesmiddelen in ontwikkeling die mogelijk effectief zijn voor mastocytose. Gezien de potentiële bijwerkingen, worden deze eerst in studieverband getest bij patiënten met ernstige mastocytose, dat wil zeggen, met meestal de agressieve vormen.

naar boven

Patiëntenorganisatie

www.mastocytose.nl 

naar boven