Figuur 1

• Wat is chronisch lymfatische leukemie?
• Symptomen
• Diagnose
• Vooruitzichten
• Behandeling
• Nieuwe ontwikkelingen
• Patiëntenorganisatie

Wat is chronisch lymfatische leukemie?

Chronisch lymfatische leukemie (CLL) is de meest voorkomende vorm van leukemie in de westerse wereld. Volgens de oorspronkelijke definitie is leukemie een ziekte waarbij in het bloed – vaak grote aantallen – kwaadaardige leukocyten (= witte bloedcellen) aanwezig zijn. Bij CLL is sprake van een sterke toename van één type (kwaadaardige) rijpe witte bloedcellen, de zogenaamde B-lymfocyten. Deze abnormale cellen hopen zich niet alleen op in het bloed, maar ook in het beenmerg, de lymfeklieren, milt en lever.  

In Nederland wordt CLL ieder jaar bij 600 - 700 patiënten vastgesteld. CLL komt op iedere leeftijd voor, echter vooral bij patiënten ouder dan 60 jaar en vaker bij mannen dan bij vrouwen (zie figuur 1).  Tot nu toe kan met chemotherapie geen volledige genezing worden bereikt. Wel is een tijdelijk verdwijnen van ziekteverschijnselen mogelijk.

De oorzaak van CLL is tot op heden onduidelijk. Er bestaat geen verband met blootstelling aan bestraling of chemicaliën, noch met aandoeningen die een gestoorde afweer tot gevolg hebben. Wel lijken er erfelijke factoren in het spel te zijn: CLL komt namelijk vooral voor bij Kaukasiërs (blanken) maar wordt zelden gezien bij Oost-Aziaten, zelfs indien deze woonachtig zijn in de Verenigde Staten. Ook komt CLL binnen bepaalde families voor, waarbij de ziekte bij opeenvolgende generaties op steeds jongere leeftijd tot uiting komt.

CLL wordt door velen beschouwd als hèt prototype van een kwaadaardige ziekte, waarbij de toename van de kwaadaardige cellen niet zozeer wordt veroorzaakt door ongebreidelde celdelingsactiviteit als wel door een verstoring van het mechanisme dat alle cellen na een bepaalde tijd afsterven en door het lichaam worden opgeruimd (= apoptose). Recente studies hebben echter aangetoond dat de snelheid waarmee de CLL cellen zich delen aanzienlijk hoger ligt dan tot nu toe werd aangenomen. Deze delingen vinden waarschijnlijk plaats in de zogenaamde groeicentra in lymfeklieren en beenmerg, waar de CLL cellen uit hun directe omgeving waarschijnlijk prikkels krijgen die de apotose remmen en de groei stimuleren.

CLL kent twee zeldzame varianten met zeer verschillende klinische, laboratorium- en pathologische kenmerken:

• Hairy cell leukemie
• Prolymfocyten leukemie. Wanneer het percentage prolymfocyten in het bloed hoger is dan 55%, spreken we niet langer van B-CLL, maar van B-PLL. Er bestaat ook een T-PLL.

naar boven

Symptomen

CLL kan een zeer rustig beloop hebben. De ziekte kan gedurende vele jaren aanwezig blijven zonder veel klachten en symptomen. 40% van de patiënten waarbij de diagnose CLL is gesteld, heeft geen symptomen. Naarmate de ziekte voortschrijdt en de normale bloedaanmaak in het beenmerg steeds meer verstoord raakt, kunnen de volgende symptomen ontstaan:

• Vergrote, meestal onpijnlijke lymfeklieren. Vaak symmetrisch op meerdere plaatsen (bijv. hals, oksels, liezen, borstholte en buik)
• Vergrote lever en/of milt
• Vermoeidheid. Zelden koorts en / of gewichtsverlies
• In latere fasen van de ziekte kan bloedarmoede (anemie) optreden door een tekort aan rode bloedcellen, of een verhoogde kans op bloedingen ontstaan door een tekort aan bloedplaatjes (trombocytopenie). Dit kan berusten op zowel verdringing van het normale beenmerg door de abnormale B-cellen, als op afbraak ten gevolge van afweerstoffen tegen de eigen rode bloedcellen en/of bloedplaatjes. Deze afweerstoffen (auto-antistoffen) zijn bij 10 tot 25% van de patiënten aantoonbaar
• Herhaaldelijke infecties, enerzijds door een tekort aan normale witte bloedcellen (granulocyten) door beenmergverdringing, anderzijds door een verlaging van de normale afweerstoffen (immunoglobulinen). Dit laatste is bij ruim 50% van de patiënten met uitgebreide ziekte het geval

naar boven

Diagnose

• Anamnese
• Lichamelijk onderzoek
• Bloedonderzoek - Beoordeling van een uitstrijkje van een druppeltje bloed van een CLL patiënt levert een zeer karakteristiek beeld onder de microscoop op, dat zelfs voor het niet geoefende oog gemakkelijk te onderscheiden is van de normale situatie (figuur 2).  Er is een monotoon beeld van kleine lymfocyten, die deels kapot gestreken zijn (de zgn. Gumprechtse schollen). In het bloed worden hoge aantallen kwaadaardige rijpe B-lymfocyten aangetroffen.
• Beenmergonderzoek - Omdat het voor de prognose van belang is vast te stellen om welke groep B-cellen het gaat worden immunologische tests gedaan (immunofenotypering) en wordt onderzoek verricht naar eventuele afwijkingen in de chromosomen (cytogenetica).

Bovengenoemde laboratorium onderzoeken zijn voldoende voor het stellen van de diagnose. Het is echter, zeker indien behandeling wordt overwogen, belangrijk de uitgebreidheid van de ziekte vast te stellen. Dit begint uiteraard met een zorgvuldig onderzoek van de patiënt (waarbij specifiek gelet wordt op vergrote klieren, vergrote lever/milt, bloedarmoede en tekenen van bloedingneiging). Ook wordt een röntgenfoto van de borstkas gemaakt (= x-thorax).

CT scans maken tot nu toe geen deel uit van het standaardonderzoek om het stadium van de ziekte te bepalen. Het is te verwachten dat dit op korte termijn gaat veranderen, zeker voor patiënten die behandeld worden in het kader van klinische studies.

Figuur 2

Vooruitzichten

De vooruitzichten bij CLL zijn afhankelijk van een aantal factoren:

• het stadium waarin de CLL zich bevindt (zie onderstaande Rai/Binet schema's);
• de snelheid waarmee de lymfocyten zich verdubbelen (LDT - zie hieronder);
• de mutatiestatus (zie kader 1 en 2)
• chromosoom afwijkingen in de CLL cel (zie kader 2) 

Lymfocyten verdubbelingtijd (LDT)

De verdubbelingtijd van het aantal lymfocyten (=LDT) in het bloed heeft een verband met de prognose (=vooruitzichten) van CLL. Patiënten  met stadium A en een LDT van minder dan 1 jaar hebben een slechtere gemiddelde overleving (58 maanden tegenover meer dan 150 maanden). De LDT is uiteraard niet beschikbaar op het moment dat de diagnose wordt gestelde, maar kan wel redelijk goed geschat worden na een korte observatieperiode.

naar boven

naar boven

Behandeling

CLL kan een zeer rustig beloop hebben. Vooral bij een Rai stadium 0 of I kan de ziekte gedurende vele jaren aanwezig blijven zonder veel klachten en symptomen. In die gevallen zal de behandelend arts vaak een wat afwachtende houding innemen. De arts zal wel regelmatig willen controleren hoe de ziekte zich ontwikkelt.

Patiënten met Rai I/II worden behandeld als er sprake is van een actieve of progressieve ziekte die zich uit door:

• een snel verslechterende algemene toestand (met minstens 1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen):
  • gewichtsverlies groter of gelijk aan 10 % in voorafgaande 6 maanden
  • extreme vermoeidheid
  • koorts van 38.6 graden celsius of hoger gedurende minimaal 2 weken (zonder dat er sprake is van een infectie)
  • nachtzweten zonder dat er sprake is van infecties
• daling van het aantal normale bloedcellen door verdringing van het beenmerg
• toename van de grootte van lymfeklieren, milt of lever
• een stijging van het aantal lymfocyten van meer dan 50% binnen 2 maanden of een verwachte verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden

Als besloten wordt tot behandelen zal de behandelend arts met de patiënt bespreken welke behandeling nodig is. Veelal wordt gestart met chemotherapie die erop gericht is om de kwaadaardige CLL-cellen te doden. Ook kan worden overgegaan tot het gebruik van bepaalde antistoffen (= antilichamen of immunoglobulinen) die zich richten op eiwitten op het oppervlak van de CLL-cellen (rituximab of alemtuzumab). Deze middelen worden soms ook in combinaties aangeboden.

De CLL werkgroep van de HOVON heeft de volgende richtlijnen voor de behandeling aanbevolen:

Eerstelijnsbehandeling

De eerste behandeling bestaat meestal uit kuren met chlorambucil

Recidief of refractaire ziekte

Wanneer de ziekte terugkeert (recidief), slecht reageert op de behandeling of verergert (refractaire ziekte) kan fludarabine worden gegeven, eventueel in combinatie met cyclofosfamide gestart.  Cyclofosfamide en fludarabine zijn in tabletvorm beschikbaar.

Derdelijnsbehandeling

In de derde lijn kan behandeling met alemtuzumab worden overwogen of rituximab gecombineerd met fludarabine/cyclofosfamide.

Stamceltransplantaties

Bij patiënten van 65 jaar of jonger wordt in de volgende gevallen een allogene stamceltransplantatie overwogen:

• als de behandeling met chlorambucil of fludarabine slecht aanslaat, of
• als de ziekte na behandeling met fludarabine binnen 12 maanden terugkeert, of 
• als de ziekte na behandeling met een fludarabine-cyclofosfamide combinatie, of na autologe transplantatie binnen 24 maanden terugkeert, of
• bij een afwijkend chromosoom 17 (zie kader 2 - chromosoom afwijkingen) terwijl er redenen zijn om een behandeling te starten.

Lees hier meer over stamceltransplantaties

Nieuwe ontwikkelingen

Er is in 2006/2007 een drietal fase III gerandomiseerde studies gepubliceerd, die alle aantonen dat het toevoegen van cyclofosfamide aan fludarabine de gemiddelde overleving zonder progressie (PFS, progression free survival) van de CLL-patiënten aanzienlijk verbetert. De overall survival was echter niet verschillend en in de 3-armige UKCLL4 studie zelfs niet beter dan in de chloorambucil arm. Dit reflecteert natuurlijk de effecten van rescue therapie, die na intensievere eerstelijnsbehandeling mogelijk minder zijn. Fludarabine was wel duidelijk toxischer, met meer neutropenie/ trombocytopenie, koorts en hospitalisatie.

Eind 2008 wordt de presentatie van de Duitse CLL 8 studie verwacht, die Fludarabine en Fludarabine+rituximab in eerste lijn vergelijkt. Ook hier lijkt een verdere verbetering van de PFS te zijn verkregen. Onduidelijk op dit moment is of dit voor alle risicogroepen geldt en hoe patiënten met een vroeg recidief dienen te worden behandeld. Er zijn weinig (milde) opties over!

Van veel nieuwere opties zoals hoge doseringen Methylprednisolon plus rituximab of alemtuzumab, CFAR, Ofatumumab (gehumaniseerd CD20), Limulixumab (anti CD23), lenalidomide etc zijn slechts relatief kleine fase I/II studies gepubliceerd. Evidence based richtlijnen zijn hier dus niet mogelijk.

Elders op deze website staat een overzicht van alle lopende hematologische studies (trials) in Nederland. 

naar boven

Patiëntenorganisatie

www.leukemie.nfk.nl (lees meer over de Stichting Contactgroep Leukemie in de folder)

naar boven