Figuur 1

• Wat is chronisch lymfatische leukemie?
• Symptomen
• Diagnose
• Vooruitzichten
• Behandeling
• Nieuwe ontwikkelingen
• Patiëntenorganisatie

---

Wat is chronisch lymfatische leukemie?

Chronisch lymfatische leukemie (CLL) is de meest voorkomende vorm van leukemie in de westerse wereld. Volgens de oorspronkelijke definitie is leukemie een ziekte waarbij in het bloed vaak grote aantallen kwaadaardige leukocyten (witte bloedcellen) aanwezig zijn. Bij CLL wordt een sterke toename van één type (kwaadaardige) rijpe witte bloedcellen gezien: de zogenaamde B-lymfocyten. Deze abnormale cellen hopen zich niet alleen op in het bloed, maar ook in het beenmerg, de lymfeklieren, milt en lever.  

In Nederland wordt CLL ieder jaar bij 600 tot 700 patiënten vastgesteld. CLL komt op iedere leeftijd voor, echter vooral bij patiënten ouder dan 60 jaar en vaker bij mannen dan bij vrouwen (zie figuur 1).  Tot nu toe kan met chemotherapie geen volledige genezing worden bereikt. Wel is een tijdelijk verdwijnen van ziekteverschijnselen mogelijk.

De oorzaak van CLL is tot op heden onduidelijk. Er bestaat geen verband met blootstelling aan bestraling of chemicaliën, noch met aandoeningen die een gestoorde afweer tot gevolg hebben. Wel lijken er erfelijke factoren in het spel te zijn: CLL komt namelijk vooral voor bij Kaukasiërs (blanke mensen) maar wordt zelden gezien bij Oost-Aziaten, zelfs indien deze in de westerse wereld wonen. Ook komt CLL binnen bepaalde families voor, waarbij de ziekte bij opeenvolgende generaties op steeds jongere leeftijd tot uiting komt.

CLL wordt door velen beschouwd als hèt prototype van een kwaadaardige ziekte, waarbij de toename van de kwaadaardige cellen niet zozeer wordt veroorzaakt door ongebreidelde celdelingsactiviteit als wel door een verstoring van het mechanisme dat alle

Kader 1

B-cellen en het afweersysteem De ontspoorde cel is in vrijwel alle gevallen een B-lymfocyt (of B-cel). Samen met de T-lymfocyten vormen B-lymfocyten het specifieke afweer- of immuunsysteem. Beide celtypen hebben het vermogen tot herkenning van zogenaamde antigenen. Voorbeelden van antigenen zijn: (delen van) eiwitten en suikerstructuren op het oppervlak van bacteriën, virussen, schimmels, maar ook eiwitten op de cellen van een andere persoon. De herkenning van een antigeen door lymfocyten geschiedt door middel van een speciaal molecuul op het oppervlak van de cel: de antigeenreceptor. Als een rijpe B-cel voor het eerst in contact komt met antigeen vindt er een serie fascinerende processen plaats. Voor het vervolg is belangrijk dat er na stimulering door het antigeen in de B-cel min of meer willekeurige veranderingen -mutaties- plaatsvinden in díe stukjes DNA, die de genetische code bevatten voor de antigeenreceptor: de antigeenreceptorgenen. Mutaties die resulteren in een antigeenreceptor met een slechtere binding aan het antigeen leiden tot de dood van de betreffende B-cel, terwijl B-cellen met mutaties die resulteren in een sterk verbeterde antigeenbinding positief geselecteerd worden. De aanwezigheid van mutaties in de antigeenreceptorgenen is daarom het onomstotelijke bewijs dat de B-cel ooit in contact is geweest met antigeen. Het zal nu duidelijk zijn dat naïeve B-cellen (= B-cellen die nog nimmer door hun specifieke antigeen zijn geactiveerd) geen mutaties hebben. Tot voor enkele jaren gold als vaststaand dat de kwaadaardige lymfocyten bij de CLL ontspoorde naïeve B-cellen waren. Daarom was de voorspelling dat de antigeenreceptorgenen van de leukemiecellen géén mutaties zouden hebben. Groot was dan ook de verrassing toen in recente studies werd aangetoond, dat bij ongeveer de helft van alle CLL patiënten wél mutaties in deze genen aanwezig zijn. Er lijken dus twee vormen van de CLL te bestaan: één ontstaan uit naïeve B-cellen, en één ontstaan uit cellen met antigeenervaring (geheugen B-cellen). Dit onderscheid in de zogenaamde mutatiestatus is niet alleen van academisch belang. Zeer onlangs is namelijk door verschillende onderzoekers aangetoond dat er een groot verschil bestaat in de levensverwachting van beide subgroepen CLL patiënten.

cellen na een bepaalde tijd afsterven en door het lichaam worden opgeruimd (= apoptose). Recente studies hebben echter aangetoond dat de snelheid waarmee de CLL cellen zich delen aanzienlijk hoger ligt dan tot nu toe werd aangenomen. Deze delingen vinden waarschijnlijk plaats in de zogenaamde groeicentra in lymfeklieren en beenmerg. Op deze plekken krijgen de CLL cellen waarschijnlijk prikkels uit hun directe omgeving die de apotose remmen en de groei stimuleren.

CLL kent twee zeldzame varianten met zeer verschillende klinische, laboratorium en pathologische kenmerken:

• Hairy cell leukemie
• Prolymfocyten leukemie. Wanneer het percentage prolymfocyten in het bloed hoger is dan 55%, spreken we niet langer van B-CLL, maar van B-PLL. Er bestaat ook een T-PLL.

naar boven

Symptomen

CLL kan een zeer rustig beloop hebben. De ziekte kan gedurende vele jaren aanwezig blijven zonder veel klachten en symptomen. 40% van de patiënten waarbij de diagnose CLL is gesteld, heeft geen symptomen. Naarmate de ziekte voortschrijdt en de normale bloedaanmaak in het beenmerg steeds meer verstoord raakt, kunnen de volgende symptomen ontstaan:

• Vergrote, meestal onpijnlijke lymfeklieren. Vaak symmetrisch op meerdere plaatsen (bijv. hals, oksels, liezen, borstholte en buik)
• Vergrote lever en/of milt
• Vermoeidheid. Zelden koorts en / of gewichtsverlies
• In latere fasen van de ziekte kan bloedarmoede (anemie) optreden door een tekort aan rode bloedcellen, of een verhoogde kans op bloedingen ontstaan door een tekort aan bloedplaatjes (trombocytopenie). Dit kan berusten op zowel verdringing van het normale beenmerg door de abnormale B-cellen, als op afbraak ten gevolge van afweerstoffen tegen de eigen rode bloedcellen en/of bloedplaatjes. Deze afweerstoffen (auto-antistoffen) zijn bij 10 tot 25% van de patiënten aantoonbaar
• Herhaaldelijke infecties, enerzijds door een tekort aan normale witte bloedcellen (granulocyten) door beenmergverdringing, anderzijds door een verlaging van de normale afweerstoffen (immunoglobulinen). Dit laatste is bij ruim 50% van de patiënten met uitgebreide ziekte het geval

naar boven

Diagnose

• Anamnese
• Lichamelijk onderzoek
• Bloedonderzoek - Beoordeling van een uitstrijkje van een druppeltje bloed van een CLL patiënt levert een zeer karakteristiek beeld onder de microscoop op, dat zelfs voor het niet geoefende oog gemakkelijk te onderscheiden is van de normale situatie. Er is een monotoon beeld van kleine lymfocyten, die deels kapot gestreken zijn (de zgn. Gumprechtse schollen). In het bloed worden hoge aantallen kwaadaardige rijpe B-lymfocyten aangetroffen.
• Beenmergonderzoek - Omdat het voor de prognose van belang is vast te stellen om welke groep B-cellen het gaat worden immunologische tests gedaan (immuno fenotypering) en wordt onderzoek verricht naar eventuele afwijkingen in de chromosomen (cytogenetica).

Bovengenoemde laboratorium onderzoeken zijn voldoende voor het stellen van de diagnose. Het is echter, zeker indien behandeling wordt overwogen, belangrijk de uitgebreidheid van de ziekte vast te stellen. Dit begint uiteraard met een zorgvuldig onderzoek van de patiënt (waarbij specifiek gelet wordt op vergrote klieren, vergrote lever/milt, bloedarmoede en tekenen van bloedingneiging). Ook wordt een röntgenfoto van de borstkas gemaakt (= x-thorax).

CT scans maken tot nu toe geen deel uit van het standaardonderzoek om het stadium van de ziekte te bepalen. Het is te verwachten dat dit op korte termijn gaat veranderen, zeker voor patiënten die behandeld worden in het kader van klinische studies.

Vooruitzichten

De vooruitzichten bij CLL zijn afhankelijk van een aantal factoren:

• het stadium waarin de CLL zich bevindt (zie onderstaande Rai/Binet schema's);
• de snelheid waarmee de lymfocyten zich verdubbelen (LDT - zie hieronder);
• de mutatiestatus (zie kader 1 en 2)
• chromosoomafwijkingen in de CLL cel (zie kader 2) 

Lymfocyten verdubbelingtijd (LDT)

De verdubbelingtijd van het aantal lymfocyten (=LDT) in het bloed heeft een verband met de prognose (=vooruitzichten) van CLL. Patiënten  met stadium A en een LDT van minder dan 1 jaar hebben een slechtere gemiddelde overleving (58 maanden tegenover meer dan 150 maanden). De LDT is uiteraard niet beschikbaar op het moment dat de diagnose wordt gestelde, maar kan wel redelijk goed geschat worden na een korte observatieperiode.

naar boven

Stadiumindeling volgens Rai

stadium	Rai vereenvoudigd	percentage CLL (%)	mediane overleving	definitie
stadium 0	laag risico	30	meer dan 10 jaar	lymfocytose
stadium I	gemiddeld risico	60	7 jaar	lymfocytose en lymfadenopathie
stadium II				lymfocytose en vergrote milt of lever
stadium III	hoog risico	10	1,5 jaar	lymfocytose met anemie
stadium IV				lymfocytose met anemie en trombocytopenie

 

Stadiumindeling volgens Binet

Binet	percentage CLL(%)		mediane overleving	definitie
stadium A	60		meer dan 10 jaar	minder dan 3 lymfklierstations vergroot
stadium B	30		5 jaar	meer dan 2 lymfklierstations vergroot
stadium C	10		2 jaar	anemie en/of trombocytopenie

Kader 2

Nieuwe prognostische tests Door de komst van nieuwe prognostische testen kunnen patiënten geïdentificeerd worden van wie voorspeld kan worden dat ze op korte termijn tekenen van progressieve ziekte gaan ontwikkelen en vroegtijdig gaan overlijden. Er vinden momenteel gecontroleerde studies plaats, die zullen moeten aantonen of het zinvol is om deze patiënten vroegtijdig te gaan behandelen, met andere woorden voordat er tekenen van progressie zijn. Studies zullen ook moeten aantonen leren welke behandelingen het meest effectief zijn voor patiëntengroepen met bepaalde prognostische risico’s. Mutatiestatus De prognose bij patiënten met ongemuteerde antigeenreceptorgenen (IGV genen) is veel slechter dan van patiënten met gemuteerde IGV genen. Dit geldt zowel voor de hele groep CLL patiënten als voor patiënten met hetzelfde Binet stadium. Zo is bij ongemuteerde Binet A patiënten de gemiddelde overleving ongeveer 6,5 jaar, versus meer dan 12,5 jaar voor patiënten met gemuteerde IGV genen. De mutatiestatus blijkt dus een krachtige onafhankelijke prognostische factor te zijn. Het aantonen van mutaties is echter een technisch lastige en tijdrovende procedure en daardoor moeilijk toepasbaar in de routine diagnostiek. Chromosoomafwijkingen Menselijke cellen bevatten 46 chromosomen (23 paren) die zijn samengesteld uit DNA en de celgroei en de stofwisseling controleren. In sommige gevallen van CLL  kunnen één of meer chromosomen of delen van chromosomen ontbreken ("deleties").  De meest voorkomende afwijking bij CLL is het verlies van de lange arm van chromosoom 13. Deze afwijking wordt bij ruim 50% van de patiënten met CLL gevonden en gaat gepaard met een gunstige prognose. Laag risicopatiënten met de gunstigste chromosoomafwijkingen hebben een gemiddelde overlevingsduur van tien à twaalf jaar. De groep met de ongunstigste afwijkingen (verlies van de lange arm van chromosoom 11 en vooral verlies van de korte arm van chromosoom 17) overleeft aanzienlijk korter. Deze ongunstige chromosoomafwijkingen worden beduidend vaker gevonden bij patiënten met ongemuteerde variabele immunoglobuline genen. Overigens kunnen in het beloop van de ziekte nieuwe chromosoomafwijkingen ontstaan waarbij vaak verslechtering van de ziekte optreedt. De komende jaren zal nog veel onderzoek verricht moeten worden om op te helderen hoe de verschillende chromosoomafwijkingen leiden tot verschillende prognoses. Inzicht daarin zal uiteindelijk wellicht de basis kunnen vormen van meer doelgerichte behandeling. Deze chromosomale afwijkingen en de mutatiestatus van de antigeenreceptor zijn beide zeer krachtige en onafhankelijke voorspellers van de prognose voor patiënten met een CLL. Anders geformuleerd: zij stellen ons in staat zeer relevante verschillen aan te tonen tussen patiënten die ogenschijnlijk hetzelfde stadium van dezelfde ziekte hebben.

naar boven

Behandeling

CLL kan een zeer rustig beloop hebben. Vooral bij een Rai stadium 0 of I kan de ziekte gedurende vele jaren aanwezig blijven zonder veel klachten en symptomen. In die gevallen zal de behandelend arts vaak een wat afwachtende houding innemen. De arts zal wel regelmatig willen controleren hoe de ziekte zich ontwikkelt.

Patiënten met Rai I/II worden behandeld als er sprake is van een actieve of progressieve ziekte die zich uit door:

• een snel verslechterende algemene toestand (met minstens 1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen):
  • gewichtsverlies groter of gelijk aan 10 % in voorafgaande 6 maanden
  • extreme vermoeidheid
  • koorts van 38.6 graden celsius of hoger gedurende minimaal 2 weken (zonder dat er sprake is van een infectie)
  • nachtzweten zonder dat er sprake is van infecties
• daling van het aantal normale bloedcellen door verdringing van het beenmerg
• toename van de grootte van lymfeklieren, milt of lever
• een stijging van het aantal lymfocyten van meer dan 50% binnen 2 maanden of een verwachte verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden

Als besloten wordt tot behandelen zal de behandelend arts met de patiënt bespreken welke behandeling nodig is. Veelal wordt gestart met chemotherapie die erop gericht is om de kwaadaardige CLL-cellen te doden. Ook kan worden overgegaan tot het gebruik van bepaalde antistoffen (= antilichamen of immunoglobulinen) die zich richten op eiwitten op het oppervlak van de CLL-cellen (rituximab of alemtuzumab). Deze middelen worden soms ook in combinaties aangeboden.

De CLL werkgroep van de HOVON heeft de volgende richtlijnen voor de behandeling aanbevolen:

Eerstelijnsbehandeling

Studies

HOVON 109

Fase I/II studie naar de waarde van toevoegen van Lenalidomide aan Chloorambucil en rituximab.

• Patiënten van 65 jaar of ouder, of patiënten jonger dan 65 waarvoor een fludarabine (bevattende) therapie niet geschikt is.

Buiten Studie

Fitte patiënten (dit zullen in het algemeen patiënten van 65 jaar of jonger zijn): FCR (Fludarabine, Cyclofosfamide, Rituximab, maximaal 6 cycli).

Patiënten met comorbiditeit, en oudere patiënten (ouder dan 65 jaar): chlooorambucil.

Behandeling van Recidief CLL

Studies

HOVON 101 (PROLONG)

Een gerandomiseerde fase III studie naar Ofatumumab onderhoud bij recidief CLL

• patienten ouder dan 18 jaar
• Bij een recidief CLL in 2e of 3e remissie, en nog binnen 3 maanden na bereiken 2e of 3e CR/PR. Inductiebehandeling vrij

HOVON 88 R-DHAP gevolgd door reduced intensity allogene stamceltransplantatie (RIST).

• patiënten van 18-70 jaar
• refractair/ recidief:
  1) minder dan 12 maanden na fludarabine (mono-)therapie
  2) na fludarabine (mono-)therapie en deletie 17p13
  3) minder dan 24 maanden na fludarabine bevattende immunochemotherapie

D’ ACCORD STUDIE (Dasatinib ± Fludarabine)

• patiënten van 18-80 jaar
• Refractair/recidief binnen 6 maanden na behandeling met fludarabine (bevattende) therapie, bij eerste teken van recidief

Buiten Studie

• Indien responsduur op non-immunochemotherapie in eerste lijn langer dan 1 jaar is: opnieuw geven verdedigbaar.
• Indien responsduur op non-immunochemotherapie in eerste lijn minder dan 1 jaar is: tweede lijnstherapie, bijv FCR.
• Indien 17 p-deletie: overweeg RIST. Indien patiënt daarvoor geen kandidaat is : alemtuzumab therapie, zeker indien eerder een fludarabine bevattend schema is gegeven.
• Bij fludarabine resistentie of recidief binnen 6 (-12) maanden na monotherapie of binnen 2 jaar na eerstelijns immunochemotherapie : overweeg RIST. Indien patiënt daarvoor geen kandidaat is: alemtuzumab therapie.
• Bij resistentie tegen fludarabine en alemtuzumab: ofatumumab (nog geen beslissing over vergoeding).  
• Recidief of refractaire ziekte

Wanneer de ziekte terugkeert (recidief), slecht reageert op de behandeling of verergert (refractaire ziekte) kan fludarabine worden gegeven, eventueel in combinatie met cyclofosfamide gestart.  Cyclofosfamide en fludarabine zijn in tabletvorm beschikbaar.

Derdelijnsbehandeling

In de derde lijn kan behandeling met alemtuzumab worden overwogen of rituximab gecombineerd met fludarabine/cyclofosfamide.

Stamceltransplantaties

Bij patiënten van 65 jaar of jonger wordt in de volgende gevallen een allogene stamceltransplantatie overwogen:

• als de behandeling met chlorambucil of fludarabine slecht aanslaat, of
• als de ziekte na behandeling met fludarabine binnen 12 maanden terugkeert, of 
• als de ziekte na behandeling met een fludarabine-cyclofosfamide combinatie, of na autologe transplantatie binnen 24 maanden terugkeert, of
• bij een afwijkend chromosoom 17 (zie kader 2 - chromosoomafwijkingen) terwijl er redenen zijn om een behandeling te starten.

Lees hier meer over stamceltransplantaties

Nieuwe ontwikkelingen

Van veel nieuwere opties zoals hoge doseringen Methylprednisolon plus rituximab of alemtuzumab, CFAR, Ofatumumab (gehumaniseerd CD20), Limulixumab (anti CD23), lenalidomide etc zijn slechts relatief kleine fase I/II studies gepubliceerd. Evidence based richtlijnen zijn hier dus niet mogelijk.

Elders op deze website staat een overzicht van alle lopende hematologische studies (trials) in Nederland. 

naar boven

Patiëntenorganisatie

www.leukemie.nfk.nl (lees meer over de Stichting Contactgroep Leukemie in de folder)

naar boven