You are here

NVK werkboek kinderhematologie

logo NVKHet werkboek Kinderhematologie is door leden van de sectie Benigne Hematologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) opgesteld en wordt door hen onderhouden. Het werkboek bevindt zich op de webserver van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH). De NVvH heeft het werkboek Kinderhematologie echter niet geautoriseerd. De NVvH is tevens niet betrokken geweest bij de samenstelling van het werkboek en is niet verantwoordelijk of aansprakelijk voor de aangeboden informatie. Klik hier om contact op te nemen met de redactie.

Glucose-6-fosfaatdehyrogenase deficiëntie (G6PD)

1 oktober 2012

Auteur: N. Dors


Inleiding

Glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD) deficiëntie is een X-chromosoom gebonden andoening die zich manifesteert als een acute hemolytische anemie.

In een stabiele fase is er geen anemie en zijn er klinisch en in het laboratorium ook geen tekenen van hemolyse. Door de X-gebonden overerving komt een deficiëntie voornamelijk tot uiting bij mannen. Er zijn echter ook vrouwen met hemolyse: zij zijn homozygoot of heterozygoot met een ongunstige lyonisatie.

De ziekte komt vooral voor bij mensen met een Mediterrane, Afrikaanse of Aziatische afkomst of mensen die oorspronkelijk uit het Midden Oosten komen.

Ongeveer 7.5% van de wereldbevolking heeft een mutatie in het gen voor G6PD (Xq28). Er zijn meer dan 130 mutaties bekend. Het defect komt voornamelijk voor in (voormalig) malariagebieden, aangezien malariaparasieten zich minder goed kunnen vermenigvuldigen in G6PD-deficiënte erytrocyten. Onder de Noord Europese bevolking is G6P-deficiëntie zeldzaam (incidentie 0.1%). Er zijn vier vormen:

 

Tabel 1: Indeling G6PD deficientie

WHO indeling

Angelsaksische literatuur

Mate van deficiëntie

Kliniek

Klasse 1

 

Ernstige enzymdeficiëntie

Congenitale hemolytische anemie. Komt sporadisch voor

Klasse 2

Mediterrane variant

Ernstige enzymdeficiëntie

Meest voorkomend. Ernstige hemolyse bij infectie of medicatie

Klasse 3

G6PD A-

G6PD act 10-50% van normaal

Milde kliniek

Klasse 4

G6PD B/ A +

60 tot 150%

Geen klinische relevantie

naar boven naar boven

Pathofysiologie

G6PD speelt een essentiële rol in het glutathion systeem, dat lichaamscellen beschermt tegen de schadelijke effecten van zuurstofradicalen. Gereduceerd glutathion kan zuurstofradicalen in de cel neutraliseren tot water en wordt in dit proces zelf geoxideerd. Om terug te komen in de gereduceerde vorm is NADPH nodig, dat gevormd wordt in een door G6PD gekatalyseerde reactie.

Zonder G6PD ontstaat er een tekort aan gereduceerd glutathion en wordt de erytrocyt niet beschermd tegen zuurstofradicalen. In rode bloedcellen is G6PD essentieel voor de productie van NADPH en daarmee onmisbaar als bron voor het reducerend vermogen van het glutathionsysteem (zie figuur 1). In de meeste weefsels wordt versneld verlies aan activiteit van G6PD gecompenseerd door continue synthese van nieuw G6PD in de cel. Rode cellen zijn echter kernloos en hebben geen eiwitsynthese en verliezen hun reducerende vermogen veel sneller dan gebruikelijk. De erytrocyten bij G6PD deficiëntie zijn dus onvoldoende beschermd tegen oxidatieve stress en hierdoor wordt hemolytische anemie uitgelokt in situaties van verhoogde oxidatieve stress, onder andere door medicatie en tuinbonen (zie tabel 2). Chronische hemolyse is zeldzaam.

De hemolyse eindigt vaak spontaan, omdat de uitlokkende factor verdwijnt en de compenserende aanmaak van reticulocyten- met relatief verhoogde G6PD activiteit- op gang komt.

naar boven naar boven

Klinische verschijnselen

Kinderen met een G6PD deficiëntie hebben in het dagelijks leven geen klachten.

Na het gebruiken van middelen die verhoogde oxidatieve stress geven voor de bloedcellen (zie tabel 2) kunnen klachten ontstaan: in enkele dagen ontstaan geelzucht, bleekheid, vermoeidheid en verminderde inspanningstolerantie. Vragen naar dieet (tuinbonen) of gebruik van medicatie is belangrijk. Bij lichamelijk onderzoek wordt een icterisch, bleek kind gezien en is controle van vitale functies belangrijk. Uitgebreid lichamelijk onderzoek geeft geen afwijkingen, zoals bijvoorbeeld een (hepato)splenomegalie. 

naar boven naar boven

Diagnostiek

Bij een verdenking op G6PD deficiëntie wordt de volgende diagnostiek gedaan: Hb, Ht, MCV (meestal normocytair), reticulocyten (verhoogd), LDH (verhoogd), haptoglobine (verlaagd), ongeconjugeerde bilirubine (verhoogd).

Bij een verdenking op een acute hemolytische crisis op basis van G6PD deficiëntie is het essentieel om voor transfusie bloed voor het bepalen van G6PD-activiteit af te nemen (zie diagnostiek).

Een ander erytrocytair enzym (meestal pyruvaatkinase) wordt eveneens bepaald om te corrigeren voor fysiologisch hoge enzymactiviteit van jonge rode bloedcellen. In een periode zonder crisis wordt dezelfde diagnostiek verricht, maar zullen er geen tekenen van hemolyse zijn. 

Na een erytrocytentransfusie moet er 3 maanden gewacht worden voor bepaling van G6PD.

 

naar boven naar boven

Therapie

Er is geen curatieve therapie voor G6PD deficiëntie.

In acute situatie is het beleid gericht op cardio- en respiratoir stabiliseren van de patiënt (volgens APLS richtlijnen) en zo nodig, na afname diagnostiek en afhankelijk van kliniek het geven van een erytrocytentransfusie (zo nodig in een levensbedreigende situatie een transfusie met niet gematched O negatief bloed).

Na het stellen van de diagnose is preventie van een hemolytische crisis belangrijk. Uitleg van de lijst van oxiderende medicatie en (voedings)middelen (zie tabel 2) en doorgeven van de diagnose aan plaatselijke apotheker zijn belangrijke peilers van de behandeling. Daarnaast is het belangrijk om kind en ouders uit te leggen wat tekenen van hemolyse zijn en te adviseren hoe te handelen bij (verdenking op) acute hemolyse (zie tabel 2).

naar boven naar boven

Valkuilen:

  • G6PD deficiëntie is zeldzaam bij mensen oorspronkelijk afkomstig uit Noord Europa.
  • Bij kinderen/volwassenen oorspronkelijk afkomstig uit het Midden Oosten, Mediterrane gebieden en Afrika komt het regelmatig voor. 
  • In een stabiele fase zijn er geen tekenen van anemie of hemolyse bij het grootste gedeelte van de patiënten met een G6PD deficiëntie (alleen bij het zeldzame type 1; zie tabel 1).
  • De diagnostiek wordt vertroebeld door fysiologisch hoge waarden van G6PD in de reticulocyt. Bij een compensatoir hoog aantal reticulocyten na hemolyse kan de diagnose gemist worden. Bij twijfel dus ook in een stabiele fase G6PD activiteit in erytrocyten bepalen.

Literatuur

Beutler, E. Glucose -6-Phosfate Dehydrogenase deficiency: a historical perspective, Blood,2008, 111, 16-24

Dors, N, Rodriques Pereira R, van Zwieten R, Fijnvandraat, K en Peters, M, Glucose-6-fosfaatdehydrogenase deficiëntie: klinische presentatie en uitlokkende factoren Ned Tijdschr Genees2008, 12, 1029-1033 

Youngster I, Arcavi L, Schechmaster R, Akayzen Y, Popliski H, Shimonov J, Beig S, Berkovitch M.. 2010 Sep 1;33(9):713-26. Drug Saf Medications and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: an evidence-based review.

links

Website: www.g6pd.org 


 

Figuur 1 - Pathofysiologie G6PD deficiëntie

Figuur 1: Pathofysiologie G6PD deficiëntie

Door aanwezigheid van pyrimidines afkomstig van tuinbonen onstaat een cyclus van oxidatie en reductie in de erytrocyten waarbij GSH wordt gebruikt en waterstofperoxide wordt gevormd. Bij G6PD deficientie kan er bij de omzetting van glucose-6 fosfaat (G6P) naar 6 fosfo-gluconaat (6PG) onvoldoende NADPH worden gemaakt om voldoende GSH te regenereren in de door glutathion reductase (GR) gekataliseerde reactie. Er is dan te weinig GSH om in de glutathion peroxidase (GP) gemedieerde reactie de gevormde peroxiden onschadelijk te maken. De overmaat aan peroxiden veroorzaakt schade aan de cellen en leidt tot hemolyse.

Tabel 2

Lijst 1:  (genees)middelen die gecontraïndiceerd zijn bij alle vormen van G6PD-deficientie

Antibiotica

Dapson

Furazolidon*

Nalidixinezuur*

Nitrofurantoïne

Sulfacetamide*

Sulfanilamide*

Sulfapyridine*

 

Antimalaria

Primaquine

Tafenoquine

 

Analgetica

Fenazopyridine*

 

Overige medicatie

Glibenclamide

Rasburicase

Succimer (dimercaptobarnsteenzuur)

 

Overig

Henna§

Methyleenblauw†

Tolonium*

Tuinbonen‡

Wonderolie§

 

Dik en cursief gedrukt: medicatie waar evidence based ondersteuning voor is, meer dan casereports. (Youngster, 2010)

* Niet in Nederland in de handel

†Hoewel geen geneesmiddel, moet men voorzichtig zijn met het gebruik van methyleenblauw bij onderzoek naar de doorgankelijkheid van eileiders tijdens laparoscopie.

‡ Consumptie van tuinbonen kan bij sommige vormen van G6PD-deficiëntie ernstige hemolyse veroorzaken.

§ Gebruik van Henna en wonderolie worden incidenteel in verband gebracht met hemolyse bij G6PD deficientie.

Lijst 2: middelen die gecontraïndiceerd zijn bij mensen met G6PD-deficiëntie klasse 1

In therapeutische dosering kunnen zij veilig gegeven worden aan personen met G6PD deficiëntie klasse 2,3 en 4 anno 2010

Antibiotica

Chlooramfenicol

Isoniazide

Pyrimethamine

Sulfadiazine

Sulfafurazol

Sulfaguanidine*

Sulfamethoxazol

Sulfamethoxypyridazine

Trimethroprim

 

Antimalaria

Chloroquine

Kinine

Proguanil

 

Analgetica/anti-inflammatoir

Acetylsalicylzuur

p-Aminosalicylzuur*

Aminopyrine

Colchicine

Antazoline

Ascorbinezuur

Fenylbutazon

Paracetamol

Tiaprofeenzuur

Difenhydramine

 

Overig

Aminobenzoëzuur

Fenytoïne

Fytomenadion

Kinidine

Levodopa

Probenecide

Procaïnamide

Trihexyfenidyl

* Niet in Nederland in de handel