Tweede lijn (en verder)

Bij verdenking op een recidief is hernieuwde biopsie (zeker bij mogelijke transformatie; eventueel FDG-PET-gestuurd) aangewezen om transformatie uit te sluiten. Zoals ook bij diagnose geldt, is W&W geaccepteerd bij relatief asymptomatische ziekte.

Ook is nieuw stadiëringsonderzoek aanbevolen om de respons op behandeling goed te kunnen bepalen (zie Stadiëring).

Er is geen uniform behandeladvies te geven voor het recidief/ refractaire FL, omdat er vele patiënt- en ziekte-specifieke factoren meespelen bij het bepalen van de optimale behandeling. Ook ontbreken goede vergelijkende studies. Indien een behandelindicatie ontstaat is de sterke voorkeur te behandelen in studieverband (nu open: HOVON 110 studie).

De behandelingskeuze hangt af van de eerder gegeven behandelingen en de responsduur, waarbij onderstaande overwegingen als leidraad genomen kunnen worden. Tabel 5 geeft een samenvatting van de mogelijkheden, waarbij onderscheid is gemaakt o.b.v. rituximab-refractoriteit.

Overwegingen behandeling recidief/ refractaire ziekte:

1. Bij lange responsduur (> 12-24 maanden) kan het tot dan toe meest succesvolle regime opnieuw gegeven worden (met uitzondering van anthracycline-bevattende schema's).

2. Bij een kortere responsduur (< 12-24 maanden), moet voor een 'niet kruis resistent' schema gekozen worden: bijvoorbeeld CHOP na bendamustine of vice versa. Ook FC-R kan in deze setting overwogen worden (Czuczman et al., J Clin Oncol 2005; Tobinai et al., Cancer Sci 2009). Indien een autologe stamceltransplantatie nog wordt overwogen, kan fludarabine beter worden vermeden vanwege het risico op mobilisatie falen. Hoewel er minder ervaring is met stamcel mobilistatie na bendamustine, lijkt dit niet een groot probleem te zijn (Poenisch et al., J Cancer Res Clin Oncol 2015; Santoro et al., J Clin Oncol 2016; Martin et al., Br J Haematol. 2017).

3. Indien patiënten geen PR of CR hebben bereikt op een rituximab bevattend schema van tenminste 4 kuren, of een recidief/progressie krijgen tijdens of binnen 6 maanden na rituximab-bevattende inductie- of onderhoudsbehandeling worden zij beschouwd als rituximab-refractair. hHet is waarschijnlijk niet zinvol om een volgend chemotherapie regime te combineren met rituximab. Deze patiënten komen in aanmerking voor behandeling met obinutuzumab + bendamustine (zie verder).

4. FL is zeer gevoelig voor radiotherapie. Een zeer lage bestralingsdosis van 2 x 2 Gy (4 Gy) leidt nagenoeg nooit tot acute of late effecten, en kan dus laagdrempelig worden aangeboden. De kans op respons is erg hoog. Verder kan een lokale behandeling met 2 x 2 Gy probleemloos worden herhaald, met opnieuw een hoge kans op respons (Ganem et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; Haas et al., J Clin Oncol 2003). Naast lokale klachten/problemen (zoals druk, pijn of obstructie) kunnen ook cosmetische redenen een indicatie om te bestralen.

 

Tabel 5. Behandelopties recidief/ refractair FL

Asymptomatisch  
Watch & wait  
Symptomatisch
Schema Referentie Aantal kuren (dosering) ORR

R-bendamustine

(6x, à 4 weken)

Rummel et al., J Clin Oncol 2005

Robinson et al., J Clin Oncol 2008

 

Rituximab 375 mg/m2 i.v. (of 1200 mg s.c.) d1, bendamustine 90 mg/m2 i.v. d1,2 90%

R-CHOP

(6x, à 3 weken)

Van Oers et al., Blood 2006

Rituximab 375 mg/m2 i.v. (of 1200 mg s.c.)  d1, cyclofosfamide 750 mg/m2 i.v. d1, doxorubicine 50 mg/m2 i.v. d1, vincristine 1,4 mg/m2 (max 2 mg) i.v.  d1, prednison 100 mg d 1-5 p.o.

85%

R-FC

(6x, à 4 weken)

Czuczman et al., J Clin Oncol 2005

Tobinai et al., Cancer Sci 2009

Rituximab 375 mg/m2 i.v. (of 1200 mg s.c.) d1, Fludarabine 40 mg/m2 p.o. d1-3, cyclosfosfamide 250 mg/m2 p.o. d1-3

80-90%

R-CVP

(8x, à 3 weken)

  Rituximab 375 mg/m2 i.v. (of 1200 mg s.c.)  d1, cyclofosfamide 750 mg/m2 i.v. d1, vincristine 1,4 mg/m2 (max 2 mg) i.v.  d1, prednison 100 mg d 1-5 p.o.  
90Y ibritumomab tiuxetan (Zevalin)* Witzig et al., Cancer 2007

- Trombocyten > 150*109/L: 15 MBq [90Y] per kg lichaamsgewicht tot een max van 1200 MBq

- Trombocyten 100- 150*109/L: 11 MBq [90Y] per kg lichaamsgewicht tot een max van 1200 MBq 

60-80%
Radiotherapie

Haas et al., JCO 2003

Hoskin et al., Lancet Oncol 2014

Gastaud et al., Radiother 2016

2 x 2 Gy > 80%
R-chlorambucil Martinelli et al., Br J Haematol 2003 Rituximab 375 mg/m2 i.v. (of 1200 mg s.c.)  d1 (en d8,15 en 22 gedurende cyclus 1), chlorambucil 10 mg p.o. d1-14 óf 10 mg/m2 d1-7 >80%
Rituximab monotherapie Tobinai et al., Cancer Sci 2011

Rituximab 375 mg/m2 i.v. (of 1200 mg s.c.)  d1, 8,15,22

óf rituximab 375 mg/m2 i.v. (of 1200 mg s.c.) d1 (8 cycli à 4 weken)

60-70%
Rituximab refractair  

Obinutuzumab-bendamustine

(6x, à 4 weken)

Sehn et al., Lancet Oncol 2016

Obinutuzumab 1000  mg i.v. d1,8,15 van kuur 1; d1 van kuren 2-6, bendamustine 90 mg/m2 i.v. d1,2, alle kuren

65-70%

Bendamustine

(6x, à 4 weken)

Sehn et al., Lancet Oncol 2016 Bendamustine 90 of 120 mg/m2 i.v. d1,2  60-70%

Idelalisib

(tot aan progressie)

Gopal et al., N Engl J Med 2014 Idelalisib 2 d.d. 150 mg p.o. 50-55%

* Radioimmunotherapie (Zevalin), tenzij meer dan 25% beenmerginfiltratie met non-Hodgkin lymfoom

NB let bij beoordeling responspercentages: betreft verschillende studiepopulaties (PFS om die reden niet weergegeven)

Eventueel kan ook gekozen worden voor > 3e lijns regimes zoals (R)-PECC, (R)-DHAP-VIM-DHAP (zie DLBCL richtlijn).

 

Referenties

Czuczman MS, Koryzna A, Mohr A, et al. Rituximab in combination with fludarabine chemotherapy in low-grade or follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2005 Feb 1;23(4):694-704.

Ganem G, Cartron G, Girinsky T, et al. Localized low-dose radiotherapy for follicular lymphoma: history, clinical results, mechanisms of action, and future outlooks. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 78: 975-82.

Gastaud L, Rossignol B, Peyrade F, et al. Role of radiotherapy in the management of non-Hodgkin lymphomas. Cancer Radiother. 2016 May;20(3):236-47

Gopal AK, Kahl BS, de Vos S, et al. PI3Kδ inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med. 2014 Mar 13;370(11):1008-18.

Haas RL, Poortmans P, de Jong D, et al. High response rates and lasting remissions after low-dose involved field radiotherapy in indolent lymphomas. J Clin Oncol. 2003 Jul 1;21(13):2474-80

Hoskin PJ, Kirkwood AA, Popova B, et al. 4 Gy versus 24 Gy radiotherapy for patients with indolent lymphoma (FORT): a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2014 Apr;15(4):457-63.

Martinelli G, Laszlo D, Bertolini F, et al. Chlorambucil in combination with induction and maintenance rituximab is feasible and active in indolent non-Hodgkin's lymphoma. Br J Haematol. 2003 Oct;123(2):271-7.

Martin P, Chen Z, Cheson BD, et al. Long-term outcomes, secondary malignancies and stem cell collection following bendamustine in patients with previously treated non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2017 Apr 17.  Epub ahead of print. 

Poenisch W, Plötze M, Holzvogt B, et al. Stem cell mobilization and autologous stem cell transplantation after pretreatment with bendamustine, prednisone and bortezomib (BPV) in newly diagnosed multiple myeloma. J Cancer Res Clin Oncol. 2015 Nov;141(11):2013-22.

Robinson KS, Williams ME, van der Jagt RH, et al. Phase II multicenter study of bendamustine plus rituximab in patients with relapsed indolent B-cell and mantle cell non-Hodgkin's lymphoma.  J Clin Oncol. 2008;26(27):4473- 9.

Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim SZ, et al. Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity profile in the treatment of mantle cell and low-grade non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23(15):3383- 9. 

Santoro A, Mazza R, Pulsoni A, et al. Bendamustine in Combination With Gemcitabine and Vinorelbine Is an Effective Regimen As Induction Chemotherapy Before Autologous Stem-Cell Transplantation for Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma: Final Results of a Multicenter Phase II Study. J Clin Oncol. 2016 Sep 20;34(27):3293-9

Sehn LH, Chua N, Mayer J, et al. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Aug;17(8):1081-93.

Tobinai K, Ishizawa K, Ogura M, et al. Phase II study of oral fludarabine in combination with rituximab for relapsed indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma. Cancer Sci 2009;100(10):1951-6.

Van Oers MH, Klasa R, Marcus RE, et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood. 2006;108(10):3295-301.   

Witzig TE, Molina A, Gordon LI, et al. Long-term responses in patients with recurring or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma treated with yttrium 90 ibritumomab tiuxetan. Cancer. 2007 May 1;109(9):1804-10.