Home » Richtlijnen en studies » Richtlijnen hematologie » NVvH Richtlijnen

Primaire myelofibrose (2011)

Lees hier meer over de werkgroep niet-oncologische hematologie

Richtlijnbeleid NVvH

 

 

Datum: januari 2011

Namens de werkgroep niet-oncologische hematologie NVvH (gezien de expertise van de werkgroepleden zijn ook de maligne myeloproliferatieve neoplasieën bij deze werkgroep ondergebracht).

Subwerkgroep MPN: dr. P.A.W. te Boekhorst, internist-hematoloog/transfusiespecialist, dr. M-D Levin, internist-hematoloog, dr. R. Raymakers, internist-hematoloog, dr. R. van Wijk, dr. R.E.G. Schutgens, internist-hematoloog, dr. G.K.S. Jie, internist-hematoloog, drs. S. Wittebol, internist-hematoloog, dr. E.C. Dompeling, internist-hematoloog/medisch oncoloog, dr. L.F.R. Span, internist-hematoloog, dr. M.R. de Groot, internist-hematoloog, dr. G.A. Velders, internist-hematoloog/medisch oncoloog, dr. S. Zweegman, internist-hematoloog.

Belangen gemeld: dr. P.A.W. te Boekhorst, sprekersgeld Novartis

Initieel onderzoek

Anamnese

Constitutionele symptomen, bloedingsneiging, aanwijzingen maligniteit, auto-immuunziektes, ontstekingen, medicatie, cardio-vascuclair risicoprofiel

Lichamelijk onderzoek

Vastleggen van lever- en miltgrootte, echografisch onderzoek bij twijfel over splenomegalie

Laboratoriumonderzoek

Bloedbeeld en leucocyten differentiatie (leuco-erytroblastair bloedbeeld, traandruppelcellen), reticulocyten, kreatinine, leverenzymen, LDH, urinezuur

Morfologisch/histologisch onderzoek

Bloed- en beenmerg onderzoek

Beenmergbiopt

Cytogenetisch onderzoek

Geen specifieke afwijkingen: evt. del (20q-), +8, +9, afwijkingen chromosoom 1

Moleculair-biologische diagnostiek

JAK2 V617F mutatie, BCR-ABL1 genfusie 

Aanvullend onderzoek

Bij verhoogde bloedingsneiging en/of indien trombocyten >1000-1500 x 109/l: sluit verworven von Willebrand type II uit middels bepaling van von Willebrand activiteit en antigeen en zo nodig multimeren onderzoek

Glucose, cholesterol/triglyceride

Eventueel aanvullende moleculair-biologische diagnostiek naar MPLW515L/K mutatie

Diagnostische criteria PMF

WHO 2008 (1)

Major criteria

  • Proliferatie van atypische* megakaryocyten, meestal in aanwezigheid van reticuline en/of collageen fibrose. Indien geen reticuline fibrose, dient er naast proliferatie van de megakaryocytaire reeks proliferatie te zijn van de myeloïde reeks, vaak in combinatie met een verminderde erythrocytaire reeks.
  • Afwezigheid van polycythemia vera, chronisch myeloïde leukemie (afwezigheid van translocatie (9;22) of BCR-ABL fusiegen), myelodysplasie of andere myeloïde maligniteit.
  • Aanwezigheid van JAK2 V617F of andere clonale marker (bijvoorbeeld MPLW515L/K), of bij afwezigheid van een clonale marker, geen beenmergfibrose door een onderliggend inflammatoire of maligne aandoening.

* aberrante kern/cytoplasma verhouding, hyperchromatisch, irregulaire nuclei en zeer dichte clustering.

Minor criteria

  • Leuko-erytroblastair bloedbeeld
  • Verhoogd LDH
  • Anemie
  • Palpabele milt

De diagnose wordt gesteld als alle 3 major criteria en 2 minor criteria aanwezig zijn.

 

Risicostratificering (2)

Risicofactoren volgens International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment 2009 criteria

  • Leeftijd >65 jr
  • Constitutionele symptomen
  • Hb< 6,2 mmol/L
  • Leucocytose >25 x 109/L
  • Blasten perifeer bloed >1%
 Risico indeling Risicofactoren 

 Mediane overleving

(maanden)
 laag  0  135
 intermediair-1  1  95
 intermediair-2  2  48
 hoog  >3  27

 

Therapie, algemeen

Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag, indien het trombocytenaantal >400 x 109/l is. Indien trombocyten >1500 x109/l, klinisch verhoogde bloedingsneiging of verworven von Willebrand type II aangetoond (zie bij diagnostiek) geen Ascal geven (3) 

Therapie, specifiek gericht op myeloproliferatie

Behandeling in kader van lopende studies

Hydroxycarbamide (eventueel α-interferon bij ontbreken van response op hydroxycarbamide) (4)

Geïndiceerd in geval progressieve myeloproliferatie (trombocytose, leucocytose, splenomegalie) of in geval van cytopenie door splenomegalie. Start cytoreductieve therapie bij trombocyten aantal >1000-1500 x 109/L. Overweeg cytoreductie bij een leucocyten aantal >15 x109/L

Splenectomie (5)

Overwegen bij anemie en/of trombopenie en/of mechanische bezwaren. Zo mogelijk verrichten voordat de trombocyten <50 x 109/l zijn

Gezien lage frequentie en ontbreken van eenduidige indicatie en hoge kans op complicaties is overleg met consulterend behandelcentrum aanbevolen

Miltbestraling (6,7)

Overwegen bij anemie en/of trombopenie en/of mechanische bezwaren. Gezien de hoge kans op pancytopenie moet worden gekozen voor een lage fractiedosis

De mediane responsduur is ongeveer 6 maanden

Gezien lage frequentie en ontbreken van eenduidige indicatie en hoge kans op pancytopenie is overleg met consulterend behandelcentrum aanbevolen

Busulfan

Overwegen indien therapie-refractair/onacceptable bijwerkingen van andere cytoreductieve therapie  en behandelindicatie en beperkte levensverwachting (cave leukemogeniciteit!). Startdosering: 2 mg per dag (cave langdurige cytopenie)

Allogene stamceltransplantatie (8)

De enige behandelingsoptie met kans op curatie. Derhalve overwegen bij patiënten jonger dan 65 jaar met intermediair(-2) of hoog risico met reduced-intensity conditionering (RIC)

 

Therapie, specifiek gericht op anemie

Erythropoëtine (9)

Bij een niet-transfusie afhankelijke anemie is de kans op respons 90%, bij een transfusie afhankelijke anemie 40%. Bij een laag serum erythropoëtine is de kans op succes ~65% bij een normaal serum erythropoëtine ~15%

Androgenen (10,11)

Danazol 600-800 mg/per dag, geeft bij ~40% respons na 3-6 maanden, waarvan bij de helft een duurzame respons met 200 mg/dag onderhoudsbehandeling

Let op: bij voorkeur alleen bij mannen gezien de bij gebruik bij vrouwen kans op virilisatie

Immuno-modulating drugs: Thalidomide, Lenalidomide (12,13,14)

Kan overwogen worden (50 mg Thalidomide in combinatie met Prednison 0,5 mg/kg gedurende 4 weken, waarna de dosering in 3 maanden wordt afgebouwd. Alternatief: 1 dd 20 mg). In een kleine fase II studie (n=20) werd een overall respons (verbetering anemie) gezien van 62%, en werd 40% transfusie onafhankelijk. (12) Bovendien bij 10% vermindering splenomegalie gedurende langere tijd.  In een placebo gecontroleerde studie geen effect werd waargenomen van 200 mg Thalidomide monotherapie. (13) Lenalidomide kan als monotherapie of in combinatie met corticosteroiden gegeven worden (bv. lenalidomide 1 dd 10-15 mg). (14)

 

PMF en splanchnicus trombose (15)

Streef naar Ht < 0.45 l/l bij mannen en < 0.42 l/l bij vrouwen en een trombocytenaantal < 450 x 109/l en overweeg gezien de relatie tussen trombose en het leucocytenaantal naar leucocyten < 15 x 109/l

Antistolling: afhankelijk van ernst indicatie voor levenslange antistolling en overweeg trombocyten aggregatie remming (cave: contra-indicatie)

Referenties

 

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (Eds): WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC: Lyon 2008, 44-47
  2. Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, Passamonti F, Reilly JT, Morra E, Vannucchi AM, Mesa RA, Demory JL, Barosi G, Rumi E, Tefferi A. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009; 113(13):2895-901
  3. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, Gisslinger H, Tognoni G, Patrono C, Barbui T; European Collaboration on Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera Investigators. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004; 350(2): 114-24
  4. Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, Wheatley K, East CL, Bareford D, Wilkins BS, van der Walt JD, Reilly JT, Grigg AP, Revell P, Woodcock BE, Green AR; United Kingdom Medical Research Council Primary Thrombocythemia 1 Study. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N Engl J Med 2005; 353(1): 33-45.
  5. Mesa RA, Tefferi A. Palliative splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Leuk Lymphoma 2001; 42(5): 901-11
  6. Mesa RA: How I treat symptomatic splenomegaly in patients with myelofibrosis. Blood. 2009;113(22):5394-400 7.
  7. Elliott MA, Chen MG, Silverstein MN, Tefferi A: Splenic irradiation for symptomatic splenomegaly associated with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Br J Haematol. 1998;103(2):505-11
  8. Kerbauy DM, Gooley TA, Sale GE, Flowers ME, Doney KC, Georges GE, Greene JE, Linenberger M, Petersdorf E, Sandmaier BM, Scott BL, Sorror M, Stirewalt DL, Stewart FM, Witherspoon RP, Storb R, Appelbaum FR, Deeg HJ. Hematopoietic cell transplantation as curative therapy for idiopathic myelofibrosis, advanced polycythemia vera, and essential thrombocythemia. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13(3): 355-65
  9. Cervantes F, Alvarez-Larrán A, Hernández-Boluda JC, Sureda A, Torrebadell M, Montserrat E. Erythropoietin treatment of the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: results in 20 patients and review of the literature. Br J Haematol 2004; 127(4): 399-403
  10. Cervantes F, Alvarez-Larrán A, Domingo A, Arellano-Rodrigo E, Montserrat E. Efficacy and tolerability of danazol as a treatment for the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: long-term results in 30 patients. Br J Haematol 2005;129(6):771-5
  11. Shimoda K, Shide K, Kamezaki K, Okamura T, Harada N, Kinukawa N, Ohyashiki K, Niho Y, Mizoguchi H, Omine M, Ozawa K, Haradaa M. The effect of anabolic steroids on anemia in myelofibrosis with myeloid metaplasia: retrospective analysis of 39 patients in Japan. Int J Hematol. 2007; 85(4): 338-43
  12. Mesa RA, Steensma DP, Pardanani A, Li CY, Elliott M, Kaufmann SH, Wiseman G, Gray LA, Schroeder G, Reeder T, Zeldis JB, Tefferi A. A phase 2 trial of combination low-dose thalidomide and prednisone for the treatment of myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 2003; 101(7): 2534-41
  13. Abgrall JF, Guibaud I, Bastie JN, Flesch M, Rossi JF, Lacotte-Thierry L, Boyer F, Casassus P, Slama B, Berthou C, Rodon P, Leporrier M, Villemagne B, Himberlin C, Ghomari K, Larosa F, Rollot F, Dugay J, Allard C, Maigre M, Isnard F, Zerbib R, Cauvin JM; Groupe Ouest-Est Leucémies et Maladies du Sang (GOELAMS). Thalidomide versus placebo in myeloid metaplasia with myelofibrosis: a prospective, randomized, double-blind, multicenter study. Haematologica. 2006; 91(8): 1027-32
  14. N. Holle, T. de Witte, C. Mandigers, N. Schaap, R. Raymakers. Thalidomide and lenalidomide in primary myelofibrosis. Neth J Med 2010, 68(6/7): 293-98
  15. Expert opinion

 

Datum: januari 2011

Namens de werkgroep niet-oncologische hematologie NVvH

Laatste wijziging: 17 Apr 2012 - 14:24