You are here

Polycythemia Vera en secundaire erythrocytose (2011)

Deze richtlijn is uitgebreid besproken in een artikel in Nederlands Tijdschrift voor Hematologie (2011;8:64-79). Zie: www.ariez.nl

Lees hier meer over de werkgroep niet-oncologische hematologie.

Richtlijnbeleid NVvH

 

 

Datum: januari 2011

Namens de werkgroep niet-oncologische hematologie NVvH (gezien de expertise van de werkgroepleden zijn ook de maligne myeloproliferatieve neoplasieën bij deze werkgroep ondergebracht).

Subwerkgroep MPN: dr. P.A.W. te Boekhorst, internist-hematoloog/transfusiespecialist, dr. M-D Levin, internist-hematoloog, dr. R. Raymakers, internist-hematoloog, dr. R. van Wijk, dr. R.E.G. Schutgens, internist-hematoloog, dr. G.K.S. Jie, internist-hematoloog, drs. S. Wittebol, internist-hematoloog, dr. E.C. Dompeling, internist-hematoloog/medisch oncoloog, dr. L.F.R. Span, internist-hematoloog, dr. M.R. de Groot, internist-hematoloog, dr. G.A. Velders, internist-hematoloog/medisch oncoloog, dr. S. Zweegman, internist-hematoloog.

Belangen gemeld: dr. P.A.W. te Boekhorst, sprekersgeld Novartis


Initieel onderzoek

Anamnese

Trombo-embolische complicaties, klachten van hyperviscositeit, jeuk, bloedingen, erythromelalgie, rookgedrag

Lichamelijk onderzoek

Pulmonale status

Cardiovasculair onderzoek

Vastleggen lever- en miltgrootte, echografisch onderzoek bij twijfel over splenomegalie

Aanwijzingen voor perifere vaatocclusie

Huid: krabeffecten, ulcera

Laboratoriumonderzoek

Bloedbeeld (inclusief leucocyten differentiatie), reticulocyten, kreatinine, leverenzymen, LDH, urinezuur, ferritine

Glucose en cholesterol/triglyceriden

Morfologisch/histologisch onderzoek

Bloed– en beenmerg morfologie

Beenmergbiopt

NB: Voor diagnostiek niet strikt noodzakelijk indien er een verlaagde EPO spiegel is of spontane erythroïde koloniegroei (zie diagnostische criteria). Echter, BM onderzoek heeft de voorkeur als aanvullend minor criterium daar het aanvullende informatie geeft over mate van fibrose en prognose

Cytogenetisch onderzoek

Geen specifieke afwijkingen: evt. del (20q), +8, +9

Moleculair-biologische diagnostiek

JAK2 V617F mutatie, BCR-ABL1 genfusie

Aanvullend onderzoek

Bij verhoogde bloedingsneiging en/of indien  trombocyten >1000-1500 x 109/l: sluit verworven von Willebrand type II uit middels bepaling van von Willebrand activiteit en antigeen en zo nodig multimeren onderzoek

Cardiovasculair risico profiel (glucose, cholesterol/triglyceride)

Aanvullende moleculair-biologische diagnostiek naar JAK-2exon12 mutatie indien JAK2 V617F mutatie niet aantoonbaar is

Erythropoetine spiegel indien BM niet is verricht of niet conclusief is

Beenmerg kolonie kweken: spontane erythroide kolonie groei (BFU-e)

Indien de diagnose Polycythemia Vera niet gesteld kan worden: onderzoek naar congenitale of verworven secundaire polycythemie ( zie onder)

Diagnostische criteria PV

WHO criteria 2008 (1)

Major criteria:

  • Ht 0.52 l/l of Hb 11.6 mmol/l bij mannen
  • Ht  0.48 l/l of Hb 10.3 mmol/l bij vrouwen
  • Aanwezigheid van JAK2 V617, of functioneel gelijkende mutatie (bv. JAK2exon12 mutatie)

Minor criteria:

  • abnormaal beenmergbiopt met hypercellulariteit én proliferatie van de 3 cellijnen
  • verlaagde erythropoietinespiegel
  • spontane BFU-E groei (BM kolonie kweken)

Diagnose PV: 2 major en 1 minor criteria, of 1 major en 2 minor criteria

Indien diagnose polycytemia vera niet gesteld kan worden is er mogelijk sprake van een congenitale of verworven secundaire erythrocytose:

Oorzaken congenitale secundaire erythrocytose (2,3):

  • Erythropoietinereceptor (EPOR) mutaties
  • Hemoglobinevariant met verhoogde zuurstofaffiniteit
  • Bisfosfoglyceraatmutase (BPGM) deficiëntie
  • Verstoorde regulatie van Hypoxia Inducible Factor (HIF): mutaties in VHL (Chuvash erythrocytose), PHD2, HIF2α

Oorzaken verworven secundaire erythrocytose:

  • Centrale hypoxie (o.a. chronische longziekte, roken, slaapapneu, koolmonoxidevergiftiging, verblijf op grote hoogte)
  • Lokale renale hypoxie (o.a. renale arteriële stenose, polycysteuze nierziekte, niertransplantatie)
  • Pathologische erythropoietineproduktie door tumoren (o.a. cerebellair hemangioblastoom, meningioom, renaal cel carcinoom, hepatocellulaircarcinoom) 
  • Exogene toediening van erythropoietine

Onderzoek:

Indien verworven oorzaken uitgesloten zijn:

Genetische analyse*: EPOR, HBA1, HAB2, HBB, BPGM, VHL, PHD2, HIF2α

 

*In overleg met R. van Wijk, UMC Utrecht

Therapie, algemeen

Trombocyten aggregatieremmer (4,5)

Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag. Indien trombocyten >1500 x109/l, klinisch verhoogde bloedingsneiging of verworven von Willebrand type II aangetoond (zie bij diagnostiek) geen trombocyten aggregatieremmers geven

Uraatsteenprofylaxe

Indien verhoogd urinezuur: overweeg Allopurinol 1 dd 300 mg 

Therapie, specifiek

Behandeling in kader van lopende studies

Flebotomie (6)

Streven naar Ht < 0.45 l/l bij mannen en < 0.42 l/l bij vrouwen. Flebotomie heeft ijzerdepletie tot gevolg wat leidt tot remming van de erythropoiese. Derhalve dient geen ijzer gesuppleerd te worden

Cytoreductieve therapie (6,7)

Geïndiceerd in geval van hoog risico PV (trombose in het verleden of ouder dan 60 jaar), in geval van progressieve myeloproliferatie (trombocytose, leucocytose, splenomegalie) of in geval van frequente aderlatingen

Hydroxycarbamide

Hydroxycarbamide starten in een dosering van 1 dd 500 - 1000 mg. Dosis aanpassen op basis van hemogram en miltgrootte (8)

Gepegyleerd interferon-α

Aanvangsdosering gepegyleerd interferon-α 2a (Pegasys®): 90 microgram/week s.c., gepegyleerd interferon-α 2b (PEG-Intron®): 50 microgram/week s.c. Dosis aanpassen op geleide van het hemogram. Interferon wordt als voorkeurstherapie bij jeuk beschouwd (9)

Anagrelide

Anagrelide kan overwogen worden bij trombocytose (bijvoorbeeld in combinatie met flebotomie). Startdosering 2 dd 0,5 mg, iedere week te verhogen met een 0,5 mg/dag extra op geleide van het trombocytenaantal. Maximaal 2 dd 5 mg (10)

32P

Bij ouderen met een levensverwachting <10 jaar eventueel: 32P 3 mCi i.v., zonodig na 3 maanden herhalen (cave leukomegeniciteit!) (6,11)

Busulfan

Overwegen indien therapie-refractair/onacceptable bijwerkingen van andere cytoreductieve therapie én behandelindicatie én beperkte levensverwachting (cave leukemogeniciteit!). Startdosering: 2 mg per dag (cave langdurige cytopenie) (12)

Allogene stamceltransplantatie bij post PV-myelofibrose

Overwegen bij jonge patiënt (<65 jaar) met post PV-myelofibose m.b.v. reduced-intensity conditionering (RIC)

PV en zwangerschap (13)

Behandeling en tromboseprofylaxe afhankelijk van risico

definitie normaal risico

geen hoog risico

definitie hoog risico 

trombose of bloeding in het verleden, ernstige complicaties tijdens voorgaande zwangerschap (≥ 3 spontane abortus binnen eerste trimester of ≥ spontane abortus in tweede of derde trimester, intrauteriene sterfte, preeclampsie < 37 weken), trombocytenaantal > 1000 x 109/l, abnormale flow in de uteriene arteriën op 20/24 weken

behandeling bij normaal risico

Streef naar Ht< 0.40 l/l en trombocyten < 1000 x 109/l (middels aderlatingen en/of niet-gepegyleerde interferon-α)

Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag

Profylactische dosering LMWH in het kraambed

behandeling bij hoog risico risico

Streef naar Ht< 0.40 l/l en trombocyten < 400 x 109/l (middels aderlatingen en/of niet-gepegyleerde interferon-α)

Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag

Profylactische dosering LMWH gedurende gehele zwangerschap en kraambed, indien reeds behandeld met orale antistollingstherapie voor de zwangerschap therapeutisch dosering LMWH.

PV en splanchnicus trombose (14)

Streef naar Ht < 0.45 l/l bij mannen en < 0.42 l/l bij vrouwen en een trombocytenaantal < 400 x 109/l en overweeg gezien de relatie tussen trombose en het leucocytenaantal naar leucocyten < 15 x 109/l

Antistolling: afhankelijk van ernst indicatie voor levenslange antistolling en overweeg trombocyten aggregatieremming (cave: contra-indicatie)

Referenties

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (Eds): WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC: Lyon 2008, 40-44 
  2. Lee FS and Percy MJ. The HIF Pathway and erythrocytosis. Annu Rev Pathol 2011 (in press, doi: 10.1146/annurev-pathol-011110-130321)
  3. McMullin, MF.Idiopathic erythrocytosis: a disappearing entity. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2009:3629-635.
  4. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, Gisslinger H, Tognoni G, Patrono C, Barbui T; European Collaboration on Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera Investigators. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004;350:114-24
  5. Van Genderen PJ, Prins FJ, Lucas IS, van de Moesdijk D, van Vliet HH, van Strik R, Michiels JJ. Decreased half-life time of plasma von Willebrand factor collagen binding activity in essential thrombocythaemia: normalization after cytoreduction of the increased platelet count. Br J Haematol 1997;99:832-6
  6. Berk, PD, Wasserman, LR, Fruchtman, SM, Goldberg, JD. Treatment of polycythemia vera: A summary of clinical trials conducted by the Polycythemia Vera Study Group. In: Polycythemia Vera and the Myeloproliferative Disorders. Wasserman, LR, Berk, PD, Berlin, NI (Eds), WB Saunders, Philadelphia 1995
  7. Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G, D'Emilio A, Rodeghiero F, Barbui T. Incidence and risk factors for thrombotic complications in a historical cohort of 100 patients with essential thrombocythemia J Clin Oncol 1990;8:556-62
  8. Fruchtman SM, Mack K, Kaplan ME, Peterson P, Berk PD, Wasserman LR. From efficacy to safety: a Polycythemia Vera Study group report on hydroxyurea in patients with polycythemia vera. Semin Hematol 1997;34:17-23
  9. Finelli C, Gugliotta L, Gamberi B, Vianelli N, Visani G, Tura S. Relief of intractable pruritus in polycythemia vera with recombinant interferon alfa. Am J Hematol 1993 43:316-8
  10. Anagrelide Study Group. Anagrelide, a therapy for thrombocythemic states: experience in 577 patients. Am J Med 1992;92:69-76
  11. Najean Y, Rain JD, Goguel A, Grange MJ, Vigneron N, Dupuy E, Mougeot-Martin M. Treatment of polycythemia. I--Using radiophosphorus with or without treatment in 483 patients over 65 years of age. Ann Med Interne (Paris). 1998;149:87-93
  12. Experience of the Polycythemia Vera Study Group with essential thrombocythemia: a final report on diagnostic criteria, survival, and leukemic transition by treatment. Murphy S, Peterson P, Iland H, Laszlo J. Semin Hematol 1997 34(1):29-39
  13. Finazzi G; Barbui T. How I treat patients with polycythemia vera. Blood, 2007;109:5104-11
  14. Expert opinion.

 

Datum: januari 2011

Namens de werkgroep niet-oncologische hematologie NVvH