Leukemie


Wat is leukemie?

Leukemie is een vorm van kanker, die wordt veroorzaakt door een woekering van afwijkende kwaadaardige witte bloedcellen (leukocyten) in het beenmerg.  In tegenstelling tot normale bloedcellen, rijpen deze leukemie cellen niet tijdig uit tot volwassen normale cellen en verdringen zij de voorlopers van de normale witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes in het beenmerg. Leukemie kan chronisch zijn of acuut en in het laatste geval is directe behandeling nodig.

Leukemieën kunnen een lymfoïde of myeloïde oorsprong hebben. We spreken van lymfoïde leukemie wanneer in het beenmerg een abnormale celgroei plaatsvindt in de stamcellen die zich ontwikkelen tot lymfocyten. Bij een myeloïde leukemie wordt de abnormale celgroei gevonden in de stamcellen die zich ontwikkelen tot rode bloedcellen, granulocyten, monocyten en bloedplaatjes (zie figuur 1).

De vorming van leukocyten

Beenmerg is het zachte, sponsachtige weefsel dat zich vooral binnenin de platte botten (bekken, schedel, ribben en wervels) bevindt.  Het bestaat voornamelijk uit twee soorten cellen: stromacellen, die de structuur van het beenmerg in stand houden en bloedvormende (of pluripotente) stamcellen. Pluripotent betekent dat deze stamcel zich - al naar gelang de vraag van het lichaam - tot alle typen bloedcellen kan ontwikkelen.

Een pluripotente stamcel rijpt in eerste instantie tot een myeloïde stamcel of een lymfoïde stamcel (zie figuur 1). Myeloïde stamcellen rijpen vervolgens uit tot myeloblasten. Deze blasten kunnen zich op hun beurt tot rode bloedcellen, één van de verschillende soorten leukocyten (namelijk granulocyten of monocyten), of bloedplaatjes ontwikkelen. Lymfoïde stamcellen rijpen eerst uit tot lymfoblasten. Deze lymfoblasten ontwikkelen zich vervolgens tot één specifiek type leukocyten, namelijk de lymfocyten. Elders op deze website wordt de ga naarfunctie van bloedcellen uitvoerig besproken.

Sommige leukocyten stromen vrij door de bloedvaten, maar anderen kleven tegen de bloedwand of dringen door in lichaamsweefsels. Wanneer leukocyten de plaats van een infectie bereiken, geven zij stoffen af die nog meer leukocyten aantrekken. De leukocyten functioneren zo als een leger, dat het lichaam beschermt tegen vreemde organismen. Wanneer het aantal leukocyten (=leukopenie) te laag is, zullen infecties vaker voorkomen. Een hoger dan normaal aantal leukocyten (=leukocytose) veroorzaakt niet direct symptomen maar kan een aanwijzing zijn voor een infectie of voor leukemie.

Alle bloedcellen worden gemaakt van stamcellen op het moment dat het lichaam ze nodig heeft. Dit proces heet de hematopoïese. Wanneer cellen ouder worden of beschadigd raken, sterven ze af (= apoptose) en nemen nieuwe cellen hun plaats in. 

De meeste volwassen bloedcellen verplaatsen zich van het beenmerg naar de bloedvaten. Bloed dat door hart en bloedvaten stroomt wordt perifeer bloed genoemd.

Leukemie komt voor bij zowel volwassenen als kinderen.

De indeling van leukemieën

Acuut versus chronisch

Bij acute leukemie rijpen de voorlopercellen niet volledig uit. Hierdoor ontstaat een tekort van normale rijpe leukocyten in het bloed. De onvolwassen cellen blijven zich delen en hopen zich op in het beenmerg. Zonder behandeling kan een acute leukemie binnen enkele maanden fataal zijn.

Bij chronische leukemie worden de beenmergcellen maar gedeeltelijk volwassen en functioneren de cellen niet geheel normaal. De afwijkende cellen zijn minder goed in staat om infecties te bestrijden en - net als alle kwaadaardige cellen - leven langer. Uiteindelijk verdringen ze de normale witte bloedcellen. Chronische leukemieën kunnen jarenlang sluimerend aanwezig zijn. Over het algemeen zijn chronische leukemieën echter moeilijker te genezen dan acute leukemieën.

Lymfoïde versus myeloïde

Bij de verschillende leukemieën zijn dus verschillende cellen betrokken. Lees via onderstaande links verder:

Myeloïde leukemieën beginnen in de onvolwassen myeloíde cellen (dus de cellen die zich ontwikkelen tot granulocyten en monocyten, rode bloedcellen en bloedplaatjes). Volgens de classificatie van de World Health Organisation worden chronisch myeloïde leukemieën ingedeeld bij de ga naarmyeloproliferatieve aandoeningen.

Lymfatische (lymfoïde) leukemieën beginnen net als de lymfomen in onvolwassen lymfocyten. Het verschil tussen lymfocytaire leukemieën en lymfomen is de plaats waar de kanker zich ontwikkelt. Bij lymfatische leukemie is dat in het beenmerg, bij een lymfoom zijn dat de lymfeklieren. Hoewel de namen anders doen vermoeden, worden chronisch lymfatische leukemie, hairy cell leukemie en prolymfocyten leukemie volgens de classificatie van de World Health Organisation (WHO) ingedeeld bij de ga naarlymfomen.

Wit bloed, kwaad bloed

(een uitgave van de Stichting Leukemie)

In 'WIT BLOED, KWAAD BLOED’ komen in 29 hoofdstukken alle aspecten aan de orde van leukemie. Nauwgezet wordt ingegaan op het onderscheid tussen de verschillende soorten leukemie, hun specifieke behandeling, de gevolgen van de behandeling op korte en op langere termijn, stamceltransplantatie, vermoeidheid, onvruchtbaarheid, sociaalpsychologische gevolgen, lotgenotencontact, enz.

Vele patiënten en ex-patiënten vertellen openhartig over hun ervaringen. Ook partners, ouders en kinderen komen aan het woord. In het boek zijn praktische adviezen opgenomen om de bijwerkingen van de behandeling te doorstaan en over de omgang met de huisarts en de specialist. Een uitgebreide verklarende woordenlijst en een literatuuroverzicht completeren het boek.

Jeroen Terlingen (1943) is ex-kankerpatiënt. Zijn journalistieke ervaring bij het weekblad Vrij Nederland en de hematologische kennis die hij verzamelde in zijn werk voor een patiëntenvereniging bundelde hij in WIT BLOED, KWAAD BLOED. Vanaf de allereerste symptomen tot en met de gevolgen van de behandeling op lange termijn beschrijft hij in dit boek wat patiënten met leukemie en de mensen in hun omgeving moeten weten.

U kunt het boek bestellen bij de Stichting Leukemie ( www.leukemie.nl ). 

Acute myeloide leukemie

Figuur 1


Wat is Acute Myeloïde Leukemie?

Acute myeloïde leukemie (AML) is een kanker van het bloed en beenmerg. De ziekte wordt gekenmerkt door een overproductie van onrijpe witte bloedcellen, de zogenoemde myeloblasten. Deze cellen hopen zich op in het beenmerg en verstoren de aanmaak van normale bloedcellen. Onrijpe leukemiecellen kunnen zich ook naar de bloedbaan verplaatsen.

De tekorten aan rode bloedcellen en bloedplaatjes veroorzaken bloedarmoede en een verhoogde kans op bloedingen, terwijl het tekort aan normale leukocyten tot een verhoogde vatbaarheid voor infecties aanleiding geeft.

Elk jaar krijgen in Nederland ongeveer 600 mensen AML. De ziekte kan zich op elke leeftijd openbaren, maar komt vaker voor bij volwassenen in de leeftijd vanaf 60 jaar en vaker bij mannen dan bij vrouwen. In de meeste gevallen zijn de oorzaken van AML onbekend, maar er wordt veel onderzoek gedaan naar de factoren die het risico op het krijgen van AML vergroten zoals:

  • blootstelling aan hoge doses straling (bij de therapeutische behandeling van andere vormen van kanker)
  • blootstelling gedurende langere tijd aan bepaalde industriële chemicaliën, zoals benzeen

Sommige patiënten met hematologische ziekten zoals bepaalde myelodysplastische syndromen (MDS) en myeloproliferative aandoeningen (MPD of MPN), of met bepaalde genetische aandoeningen zoals het syndroom van Down, Bloom syndroom en Fanconi anemie, hebben een hoger dan gemiddeld risico op het ontwikkelen van AML.  

naar boven naar boven

Tabel 1 - AML Subtypen

WHO

FAB

Percentage 

Acute Myeloïde Leukemie met karakteristieke cytogenetische afwijkingen

   

Acute Myeloïde Leukemie - t(8;21)(q22;q22)

M2

12%

Acute Myeloïde Leukemie  - inv(16)(p13q22) of t(16;16)(p13;q22)

M4E

10%

Acute Promyelocyten Leukemie -  t(15;17)(q22;q12)

M3/M3V

5-8%

Acute Myeloïde Leukemie - 11q23

M4/M5

5-6%

Acute Myeloïde Leukemie met multilineaire dysplasie

met voorafgaand MDS of MDS/CMPD
zonder voorafgaand MDS of MDS/CMPD ("de novo")

   

Acute Myeloïde Leukemie en Myelodysplastische syndromen, therapie gerelateerd

   

AML en MDS ten gevolge van alkyleerders

   

AML en MDS ten gevolge van topoisomerase II-remmers

M4/M5

 

Acute Myeloïde Leukemie niet in te delen in bovengenoemde categorieën

   

Acute Myeloïde Leukemie met minimale differentiatie

M0

5%

Acute Myeloïde Leukemie zonder maturatie

M1

10%

Acute Myeloïde Leukemie met maturatie

M2

30-45%

Acute Myelo Monocyten Leukemie (AMML)

M4

15-25%

Acute Monoblasten Leukemie 

Acute Monocyten Leukemie

M5aM5b

5-8%

3-6%

Acute Erythroïde Leukemie

Erythro leukemie (erythroid/myeloïd)

Pure Erythroïde Leukemie (Sp)

M6aM6b

5-6%

Acute Megakaryoblasten Leukemie

M7

3-5%

Acute Basofiele Leukemie

  minder dan 1%

Acute Panmyelose met Myelofibrose

   

Myeloïde Sarcoma

   

Acute Leukemie van onduidelijke afkomst

   

Ongedifferentieerde Acute Leukemie

   

Bilineaire Acute Leukemie

   

Bifenotypische Acute Leukemie

   

Subtypen

AML is de naam van een groep leukemieën waarbij de ga naarmyeloïde cellen in het beenmerg zijn betrokken. Enkele jaren geleden werden acht subtypes van AML onderscheiden, gebaseerd op het uiterlijk van de leukemie cellen onder de microscoop. Elk subtype geeft informatie over het type bloedcellen dat betrokken is en over het punt waarop de rijping van de cellen in het beenmerg gestopt is. Het classificatiesysteem staat bekend als het Frans-Amerikaans-Britse (FAB) systeem.

Het huidige World Health Organization (WHO) classificatiesysteem voor AML maakt gebruik van aanvullende informatie die is verkregen via gespecialiseerde ga naar laboratorium technieken, zoals cytogenetisch onderzoek, morfologie (de uiterlijke verschijningsvorm cellen), moleculaire genetica, en immunologische markers (immunofenotypering) (zie tabel 1). Deze informatie biedt meer betrouwbare informatie over de vooruitzichten voor patiënten met een bepaald AML subtype van AML en de beste manier om patiënten te behandelen.

naar boven naar boven

Symptomen

De symptomen bij AML zijn niet uniek en komen ook bij veel andere bloedkankers voor:

  • anemie als gevolg van een gebrek aan rode bloedcellen, waardoor vermoeidheid, duizeligheid, bleekheid, of kortademigheid bij lichamelijke activiteiten optreden
  • frequente of terugkerende infecties en langzame genezing, door het gebrek aan normale witte bloedcellen, vooral neutrofielen
  • verhoogde kans op bloedingen of onverklaarbare blauwe plekken, te wijten aan een zeer laag aantal bloedplaatjes.

Andere symptomen die voorkomen zijn botpijn, gezwollen lymfeklieren, gezwollen tandvlees, pijn op de borst en ongemak veroorzaakt door een vergrote milt of de lever.

De subtypen van AML kunnen specifieke symptomen vertonen. Zo kunnen bij bepaalde subtypen de leukemiecellen zich in andere delen van het lichaam nestelen (bijvoorbeeld in het tandvlees). Hierdoor kunnen zwellingen en klachten in deze lichaamsweefsels ontstaan. Bij acute promyelocyten leukemie (APL of M3) worden vaak bloedingen en afwijkingen in de bloedstolling waargenomen.

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek. Volledig bloedbeeld om het hemoglobine gehalte en de aantallen trombocyten en leukocyten te bepalen. 
  • Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving door middel van een punctie aan de achterzijde van het bekken, wat beenmerg opgezogen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht. Normaal gesproken, vormen voorlopercellen (blasten) slechts een klein gedeelte (minder dan 5%) van de cellen in het beenmerg. Bij AML zal het percentage veel hoger zijn: meer dan 20%. Ook wordt de verschijningsvorm van de abnormale voorlopercellen beoordeeld. 
  • Cytogenetische analyse. Bij deze test worden de cellen in het beenmergmonster onderzocht op afwijkingen aan de chromosomen (zie kader 1).

naar boven naar boven

Vooruitzichten

De belangrijkste factor bij het voorspellen van de prognose van AML zijn de cytogenetische veranderingen in de leukemiecellen. Bepaalde afwijkingen aan de chromosomen gaan gepaard met een gunstiger prognose dan anderen. Dit betekent dat de patiënt meer kans maakt goed op de behandeling te reageren en zelfs kan worden genezen. (zie kader 2)

Het is belangrijk op te merken dat in de meeste gevallen de cytogenetische veranderingen niet echt tot een goede of slechte prognose leiden. Ook patiënten die als cytogenetisch “normaal” worden beschouwd, hebben maar een gemiddelde prognose.

Kader 1 - chromosoomafwijkingen

Cytogenetica

Menselijke cellen bevatten 46 chromosomen (23 paren) die zijn samengesteld uit DNA en de celgroei en de stofwisseling controleren. In sommige gevallen van AML  kunnen één of meer (delen van) chromosomen zijn afgebroken en verbonden aan een ander chromosoom. We spreken dan van een "translocatie"("t"). Wanneer een (deel van een) chromosoom is gedraaid en de volgorde van de genen is veranderd, spreken we van een "inversie" ("inv").

Acute promyelocyten leukemie

De vier belangrijkste chromosoomafwijkingen die worden gevonden bij AML, zijn:

  • Acute Myeloïde Leukemie - t(8;21)(q22;q22)
  • Acute Myeloïde Leukemie - inv(16)(p13q22) of t(16;16)(p13;q22)
  • Acute Promyelocyten Leukemie - t(15;17)(q22;q12) - zie afbeelding hierboven 

Deze drie chromosomale afwijkingen hebben een gunstige prognose.

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Omdat AML zich snel ontwikkelt, zal kort na de diagnose met de behandeling dienen te worden begonnen. De keuze voor de behandeling zal afhangen van een aantal factoren, waaronder de sub-type van AML, de cytogenetische afwijkingen, de leeftijd en de algemene gezondheid van de patiënt.

Er wordt veel onderzoek gedaan naar nieuwe vormen van behandeling. Patiënten worden bij voorkeur in  ga naarstudieverband behandeld.

De standaardbehandeling bij AML is als volgt:

Nieuw gediagnosticeerde patiënten jonger dan 60 jaar

De standaardbehandeling bestaat in eerste instantie uit twee chemotherapie kuren. Doel van de behandeling is het vernietigen van de leukemie cellen en inductie van een complete remissie. Dit laatste betekent dat er geen leukemie cellen in het bloed en beenmerg meer kunnen worden aangetoond bij microscopisch onderzoek en dat er weer een normale bloedcel productie aanwezig is met herstel van normale aantallen bloedcellen.

kuren worden door een speciaal ingebracht infuus (een centraal veneuze catheter) via de bloedbaan gegeven. Bij de meeste patiënten leidt dit tot het verdwijnen van de abnormale cellen, maar de ervaring leert dat dit niet bij alle patiënten het geval is. Er wordt onderzoek gedaan of toevoeging van een extra chemotherapeuticum aan de standaardbehandeling, het behandelresultaat kan verbeteren.

Na het bereiken van deze complete remissie wordt - afhankelijk van het type leukemie - aanvullende therapie gegeven in de vorm van een derde kuur, autologe of allogene stamceltransplantatie, teneinde de kans op een recidief zo laag mogelijk te laten zijn.

Nieuw gediagnosticeerde patiënten ouder dan 60 jaar

De gebruikelijke behandeling bestaat uit twee kuren chemotherapie.. Het betreft een behandeling met verschillende cytostatica (zoals daunorubicine en ARA-C). Hiermee wordt getracht een complete remissie te bereiken. Helaas komen de leukemiecellen na korte of langere tijd vaak weer terug en is er sprake van een recidief. Momenteel wordt onderzocht of toevoeging van een nieuw middel aan standaard therapie met een ander werkingsmechanisme dan de standaard therapie, verbetering van het behandel resultaat geeft. Ook wordt onderzocht of allogene stamceltransplantatie effectief is op oudere leeftijd.

Patiënten met acute promyelocyten leukemie (APL) kunnen worden behandeld met toevoeging aan chemotherapie van een niet-chemotherapeutisch geneesmiddel genaamd vitamine A zuur, dat helpt om de leukemie cellen ofwel goed uit te laten rijpen, ofwel te doden. 

Recidief

Voor behandeling van een recidief is er geen standaardbehandeling. Als er eerder een goede reactie op daunorubicine en ARA-C is geweest en de remissie meer dan één jaar geleden was, kunnen deze middelen opnieuw gegeven worden (mits de patiënt een goede hartfunctie heeft).

Patiënten van wie stamcellen zijn ingevroren en die deze behandeling nog niet hebben ondergaan zijn bij het opnieuw bereiken van een complete remissie kandidaat voor een autologe stamceltransplantatie.

Alle patiënten uit de goede risicogroep met een recidief en een HLA identieke donor, zijn kandidaat voor een allogene stamceltransplantatie mits de algehele conditie en leeftijd het toestaan.

Stamceltransplantatie

Bij complete remissie kan zo mogelijk een allogene stamceltransplantatie worden gegeven. De beslissing over te gaan tot stamceltransplantatie hangt of van het subtype AML, de beschikbaarheid van een donor, de leeftijd, algehele lichamelijke conditie en de voorkeuren van de patiënt.

Wanneer een HLA identieke familiedonor beschikbaar is, kan een myeloablatieve of non-myeloablatieve stamceltransplantatie worden overwogen. Bij het ontbreken van een HLA identieke familiedonor kan een MUD transplantatie worden overwogen.

Lees verder onder ga naarstamceltransplantaties.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Er worden momenteel in Nederland allerlei nieuwe middelen uitgetest die in combinatie met standaard chemotherapie worden toegediend in ga naarstudieverband.

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Stichting Hematon, patiëntenorganisatie voor bloed- en lymfklierkanker en stamceltransplantatie: www.hematon.nl

naar boven naar boven

 

Chronisch myeloide leukemie

Figuur 1


Wat is chronisch myeloïde leukemie?

Chronisch myeloïde leukemie (CML) is een kanker van het bloed en het beenmerg, die wordt gekenmerkt door een woekering van witte bloedcellen, vooral granulocyten. Deze cellen hopen zich op in het beenmerg en verstoren de aanmaak van andere bloedcellen. De tekorten aan rode bloedcellen en bloedplaatjes veroorzaken bloedarmoede en een verhoogde kans op bloedingen.  De onrijpe leukemiecellen kunnen zich ook naar de bloedbaan verplaatsen.

Elk jaar krijgen in Nederland ongeveer 500 mensen CML. De ziekte kan zich op elke leeftijd openbaren, maar komt vaker voor bij volwassenen ouder dan 50 jaar (70% van alle gevallen) en vaker bij mannen dan bij vrouwen. CML komt zelden voor bij kinderen.

Bij de meeste patiënten met CML wordt een genetische afwijking aangetroffen: het zogenaamde Philadelphia (Ph) chromosoom. Dit Ph-chromosoom leidt tot de productie van een eiwit met tyrosine kinase activiteit (BCR-ABL), wat verantwoordelijk is voor het ontstaan van de CML. Het Philadelphia chromosoom is overigens niet uniek voor CML, ook bij 20% van de volwassen ALL patiënten wordt deze chromosoom afwijking gevonden. De oorzaak van CML is onbekend. Wel komt CML meer voor bij mensen die aan radioactieve straling zijn blootgesteld.

Ondanks de naam, wordt CML door de World Health Organisation ingedeeld bij de ga naarmyeloproliferatieve aandoeningen.

naar boven naar boven

Symptomen

Omdat CML zich langzaam ontwikkelt, hebben veel mensen lange tijd geen symptomen en wordt in de vroege stadia CML toevalligerwijs tijdens bloedonderzoek gevonden. De symptomen die bij CML kunnen ontstaan zijn niet uniek en komen ook bij veel andere bloedkankers voor:

  • anemie als gevolg van een gebrek aan rode bloedcellen, waardoor aanhoudende vermoeidheid, duizeligheid, bleekheid, of kortademigheid bij lichamelijke activiteiten optreden
  • verhoogde kans op bloedingen of onverklaarbare blauwe plekken te wijten aan een zeer laag aantal bloedplaatjes
  • ongemak veroorzaakt door een gezwollen milt
  • pijn in de botten 
  • onverklaard gewichtsverlies en overmatig (nachtelijk) zweten

naar boven naar boven

Fasen

Chronische myelogene leukemie kent drie fasen afhankelijk van het aantal blasten in het bloed en beenmerg en de ernst van de symptomen:

  • Chronische fase: minder dan 10% leukemische blastcellen (blasten).
  • Acceleratie fase: 10 – 19% blasten (de overgangsfase tussen chronische en blastaire fase)
  • Blastaire fase: 20% of meer van de cellen in het bloed of beenmerg zijn blasten. Wanneer ook ernstige vermoeidheid, koorts en een vergrote milt optreden tijdens de blastaire fase, wordt gesproken van een zogenaamde blastencrisis.

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek
  • Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving dmv een punctie aan de achterzijde van het bekken beenmerg opgezogen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht. Normaal gesproken, vormen voorlopercellen (blasten) slechts een klein gedeelte (minder dan 5%) van de cellen in het beenmerg.
  • Cytogenetische analyse. Bij CML wordt meestal (95%) een chromosomale afwijking gevonden: het Philadelphia chromosoom (een translocatie tussen chromosoom 9 en 22)

naar boven naar boven

Prognose

Hoewel de ziekte alleen door middel van een stamceltransplantatie kan worden genezen, kan tegenwoordig de ontwikkeling van nieuwe leukemiecellen goed onder controle worden gehouden.

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Er zijn verschillende behandelingen mogelijk voor patiënten met chronische myeloïde leukemie.

Tyrosine kinase remmers

De standaardbehandeling voor patiënten van alle leeftijden en in alle fasen van CML is momenteel Imatinib. Dit middel blokkeert het `BCR-ABL eiwit dat verantwoordelijk is voor de CML. Imatinib tast alleen de leukemiecellen aan en niet de gezonde cellen in het lichaam.

Bij vrijwel alle CML-patiënten - vooral zolang de ziekte zich niet in de blastaire fase bevindt -  zorgt Imatinib voor een snel herstel van normale bloedwaarden (de zogenaamde hematologische respons), vaak al binnen vier weken. Ook blijkt dat veel patiënten na een periode van één tot vijf jaar nauwelijks nog abnormale cellen aanmaken (de zogenaamde cytogenetische respons). Op dit moment wordt aangenomen dat patiënten met CML hun leven lang Imatinib zullen moeten blijven gebruiken.

Ondanks deze goede resultaten kunnen met gevoelige testen toch vaak nog restanten van de leukemie in het beenmerg worden aangetoond. Ook is gebleken dat patiënten, die in eerste instantie goed reageerden op Imatinib, later alsnog ongevoelig voor het middel kunnen worden door het ontstaan van mutaties. Er zijn momenteel al tweede generatie tyrosinekinase remmers (Nilotinib , Dasatnib of Bosutinib) die bij resistentie tegen Imatinib ingezet kunnen worden. Bij sommige mutaties (bijvoorbeeld T315i) zijn de leukemiecellen resistent tegen bijna alle beschikbare tyrosine kinase remmers. Een derde generatie tyrosinekinase remmer( Ponatinib) is actief tegen deze mutatie . Blijft resistente bestaan dan kan afhankelijk van de leeftijd en de conditie van de patiënt gekozen worden voor allogene stamceltransplantatie, Hydrea, Busulfan of interferon. 

Chemotherapie

Hydroxyurea

Hydroxyurea wordt gegeven om in korte tijd hoge aantallen leukocyten te reduceren. Het middel heeft slechts invloed op de aantallen leukocyten in het bloed (de hematologische respons) maar remt niet de overgang van chronische leukemie naar een acute leukemie.

Busulfan 

Wanneer andere middelen niet werken, wordt soms het middel Busulfan gegeven. Nadeel van Busulfan is dat het net als Hydroxyurea slechts een hematologische respons laat zien.

Biologische therapie

Interferon eventueel in combinatie met chemotherapie was voor de introductie van Imatinib de standaardtherapie. Nu wordt het nog maar zeer sporadisch gebruikt.

Allogene stamceltransplantatie

CML kan alleen door een allogene stamceltransplantatie in combinatie met hoge doses chemotherapie worden genezen. Deze behandeling is vooral in de vroege fase van de ziekte succesvol, echter een allogene stamceltransplantatie is alleen mogelijk wanneer een HLA identieke donor voorhanden is. Lees verder onder ga naarstamceltransplantaties.

Tegenwoordig wordt allogene stamceltransplantatie alleen ingezet bij resistentie tegen tyrosine kinase remmers, of bij verder gevorderde stadia van de ziekte.

Indien na de allogene transplantatie een recidief optreedt kan worden overgegaan tot een Donor lymfocyten infusie (DLI). Dit is een behandeling die kan worden gebruikt ná de aanvankelijke allogene stamceltransplantatie. Lymfocyten van de stamceltransplantatie donor worden verwijderd uit het bloed van de donor en ingevroren en opslagen om in een later stadium aan de patiënt te worden gegeven. De lymfocyten herkennen de leukemiecellen van de patïënt als lichaamsvreemd en openen de aanval op de leukemiecellen. 

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Er zijn studies gaande waarbij met combinaties van TKIs en andere middelen een nog beter resultaat gepoogd wordt te verkrijgen. Ook zijn er studies gaande in Europees verband waarbij bij geselecteerde patiënten gepoogd wordt de behandeling mat een TKI te stoppen. Dit dient zeer gecontroleerd en ALLEEN IN STUDIEVERBAND TE GEBEUREN.

Elders op deze website staat een overzicht van alle lopende hematologische ga naar studies (trials) in Nederland. 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Stichting Hematon, patiëntenorganisatie voor bloed- en lymfklierkanker en stamceltransplantatie: www.hematon.nl

Patiënten platform - CMyLife is een platform voor CML patiënten, betrokkenen en zorgverleners. Naast begrijpelijk informatie over de ziekte en behandeling kan men hier vragen stellen aan professionals, een persoonlijk gezondheidsdossier aanmaken met o.a. labresultaten en via het forum in contact komen met andere CML-patiënten en betrokkenen. CMyLife is bedoeld om het zorgproces doeltreffender en efficiënter te maken. Maar vooral om de patiënt de regie te geven in zijn of haar behandeling. CMyLife is een initiatief van hematologen van diverse ziekenhuizen, patiëntenvereniging Hematon en patiënten. Ga voor meer informatie naar: www.cmylife.nl
 

naar boven naar boven

 

Acute lymfatische leukemie

 

Figuur 1

 


Wat is acute lymfatische leukemie?

Acute lymfatische (of  lymfoïde/lymfoblastische) leukemie (ALL), is een kanker van het bloed en beenmerg die wordt gekenmerkt door een overproductie van onrijpe B- en T-lymfocyten, de zogenoemde lymfoblasten. Deze cellen hopen zich op in het beenmerg en verstoren de aanmaak van normale bloedcellen.  De tekorten aan rode bloedcellen en bloedplaatjes veroorzaken bloedarmoede en een verhoogde kans op bloedingen. Het tekort aan normale leukocyten kan tot een verhoogde vatbaarheid voor infecties leiden. De onrijpe leukemiecellen kunnen zich ook naar de bloedbaan verplaatsen.

Elk jaar krijgen in Nederland ongeveer 200 mensen ALL. De ziekte kan zich op elke leeftijd openbaren, maar komt het meest voor bij kinderen van 0 tot 14 jaar (60% van alle gevallen) en is daarmee de meest voorkomende vorm van leukemie bij kinderen. ALL wordt vaker bij mannen dan bij vrouwen gevonden.

In de meeste gevallen zijn de oorzaken van ALL onbekend, maar er wordt veel onderzoek gedaan naar de factoren die het risico op het krijgen van ALL vergroten zoals:

  • blootstelling aan hoge doses straling (bij de therapeutische behandeling van andere vormen van kanker)
  • blootstelling gedurende langere tijd aan bepaalde industriële chemicaliën, zoals benzeen (hoewel minder duidelijk dan bij AML

Bepaalde infecties en de reacties daarop door het immuunsysteem, lijken een rol te spelen bij het ontwikkelen van ALL. Ook bepaalde genetische aandoeningen zoals het syndroom van Down en Fanconi anemie, kunnen een hoger dan gemiddeld risico geven op het ontwikkelen van ALL.  

naar boven naar boven

Indeling van ALL

De acute lymfatische leukemieën worden in drie groepen onderverdeeld, al naar gelang er voorlopers van B- óf T-lymfocyten zijn betrokken en het percentage lymfoblasten in het beenmerg:

  • voorloper B-cel acute lymfoblastaire leukemie (meer dan 30% lymfoblasten)
  • voorloper T-cel acute lymfoblastaire leukemie (meer dan 30% lymfoblasten)
  • Burkitt-cel leukemie  (minimaal 30% lymfoblasten - bij minder infiltratie van het beenmerg is sprake van een Burkitt lymfoom - zie aldaar)
Kader 1 - chromosoom afwijkingen

Cytogenetica

Menselijke cellen bevatten 46 chromosomen (23 paren) die zijn samengesteld uit DNA en de celgroei en de stofwisseling controleren. In sommige gevallen van ALL  kunnen één of meer (delen van) chromosomen zijn afgebroken en verbonden aan een ander chromosoom. We spreken dan van "translocaties"("t").

Belangrijke chromosoom afwijkingen die worden gevonden bij voorloper B-cel acute lymfoblastische leukemie, zijn:

  • t(9;22)(a34;q11); Philadelphia chromosoom
  • t(4;11)(q21;q23)
  • t(11;19)(q23;p13)
  • t(12;21)(p13;q21)

Deze chromosomale afwijkingen zijn voorspellers van de prognose voor patiënten met ALL. Anders geformuleerd: zij stellen ons in staat zeer relevante verschillen aan te tonen tussen patiënten die ogenschijnlijk dezelfde ziekte hebben.

naar boven naar boven

Symptomen

De symptomen bij ALL zijn niet uniek en komen ook bij veel andere bloedziekten voor:

  • anemie als gevolg van een gebrek aan rode bloedcellen, waardoor aanhoudende vermoeidheid, duizeligheid, bleekheid, of kortademigheid bij lichamelijke activiteiten optreden
  • frequente of terugkerende infecties en langzame genezing, door het gebrek aan normale witte bloedcellen, vooral neutrofielen
  • verhoogde kans op bloedingen of onverklaarbare blauwe plekken te wijten aan een zeer laag aantal bloedplaatjes.

Andere symptomen die vooromen zijn botpijn, gezwollen lymfeklieren, gezwollen tandvlees, pijn op de borst en ongemak veroorzaakt door een gezwollen milt of de lever.

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek. Volledig bloedbeeld: om de aantallen bloedcellen in de bloedbaan te meten
  • Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving door middel van een punctie aan de achterzijde van het bekken, wat beenmerg opgezogen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht. Normaal gesproken vormen voorlopercellen (blasten) slechts een klein gedeelte (minder dan 5%) van de cellen in het beenmerg. Bij ALL zal het percentage veel hoger zijn, vanaf wel 20% procent. Ook wordt het uiterlijk van de abnormale voorlopercellen beoordeeld. 
  • Cytogenetische analyse. Bij deze test worden de cellen in het beenmergmonster onderzocht op afwijkingen aan de chromosomen (zie kader 1).

naar boven naar boven

Prognose

Verschillende factoren kunnen helpen bij het kiezen van de meest geschikte behandeling en vervolgens bij het bepalen van de vooruitzichten van ALL patiënten.

  • Leeftijd: jongere patiënten hebben meestal een betere prognose dan oudere patiënten
  • Aantal witte bloedcellen op het moment van diagnose: patiënten met een laag aantal witte bloedcellen op het moment van de diagnose, hebben vaak een betere prognose
  • ALL subtype: in het algemeen (dit zijn geen absolute regels) heeft T-cel ALL een betere prognose, terwijl de rijpe B-cel ALL (Burkitt leukemie) een slechtere prognose heeft. De voorloper B-cel ALL valt hier tussenin.
  • Chromosoom translocaties: de aanwezigheid van Philadelphia chromosoom (een translocatie tussen chromosomen 9 en 22), dat te vinden is in 20% tot 25% van alle gevallen van B-ALL, voorspelt een slechtere prognose. Hetzelfde geldt voor een translocatie tussen chromosomen 4 en 11, die wordt gevonden bij ongeveer 5% van de patiënten (zie kader 1)
  • Reactie op de chemotherapie: patiënten die binnen 4 tot 5 weken een volledige remissie bereiken (dat wil zeggen dat er zijn geen bewijzen meer terug zijn te vinden van de leukemie) hebben meestal een betere prognose dan degenen bij wie dit langer duurt. Patiënten die geen complete remissie bereiken hebben matige vooruitzichten. 

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ALL zich snel ontwikkelt, zal kort na de diagnose met de behandeling dienen te worden begonnen. De keuze voor de behandeling zal afhangen van een aantal factoren, waaronder het type ALL, de chromosoom afwijkingen, de leeftijd en de algemene gezondheid van de patiënt. De patiënt wordt meestal volgens een bijzonder behandelingsplan (protocol) behandeld, dat afhankelijk is van een aantal factoren en van de kans dat de ziekte in de toekomst terugkomt (recidief). De behandeling kan wel twee tot drie jaar of langer duren, afhankelijk van het behandelingsprotocol dat wordt gevolgd en hoe goed de patiënt reageert op de behandeling.

De totale behandeling bestaat uit drie fasen. De eerste fase is bedoeld om een complete remissie te bereiken. De tweede fase is bedoeld om het bereikte resultaat de versterken en de derde fase wordt gegeven om het terugkomen van de ziekte te voorkomen.

De eerste fase wordt de inductiefase genoemd en bestaat uit een kuur met prednison (lymfoblasten zijn erg gevoelig voor corticosteroïden) en verschillende leukemie-dodende geneesmiddelen (chemotherapie of cytostatica). Het doel van deze inductiefase is de leukemiecellen te doden. Als dit lukt zijn er geen leukemiecellen meer zichtbaar in het beenmerg en herstellen de normale bloedcellen zich weer volledig. Dit wordt een complete remissie genoemd. De volgende fase betreft het consolideren (in stand houden) van het bereikte resultaat. Deze consolidatiefase bestaat uit een of enkele chemotherapiekuren. Ook een beenmergtransplantatie kan deel uit maken van deze fase. De laatste fase betreft de onderhoudsbehandeling voor de patiënten die geen beenmergtransplantatie hebben ondergaan. Deze onderhoudsfase duurt iets meer dan een jaar. Ondanks deze intensieve behandelingen is er geen garantie dat de ziekte nooit meer terug kan keren. De medische wetenschap blijft daarom zoeken naar behandelingen die (nog) beter werken.

In de HOVON 100 studie (samenwerking met de EORTC) worden de leeftijdsgroepen binnen één protocol behandeld.

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan uw behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Nieuw gediagnosticeerde patiënten 18 - 39 jaar

De eerste fase (remissie-inductiebehandeling)

Tijdens deze kuur wordt de patiënt enkele weken in het ziekenhuis opgenomen. De chemotherapie wordt door een speciaal infuus gegeven, dat in een van de grotere bloedvaten wordt ingebracht. De eerste kuur bestaat uit een pre-fase van een week waarin dagelijks prednison en eenmalig methotrexaat via een lumbaalpunctie (ruggeprik) wordt gegeven. Na die week wordt in het bloed onderzocht hoe de leukemie hierop heeft gereageerd. Vervolgens begint de behandeling die bestaat uit eenmalig cyclofosfamide, dagelijks prednison, wekelijks vincristine en daunorubicine, een tiental injecties met asparaginase en enkele lumbaalpuncties waarbij het middel methotrexaat wordt ingespoten. Nadat de bloedcellen hersteld zijn, wordt bloed en beenmergonderzoek verricht om het resultaat van de behandeling te beoordelen.

Consolidatiefase

Nadat een complete remissie (dit is het moment waarop de leukemie niet meer in het lichaam kan worden aangetoond) is vastgesteld, begint de consolidatiefase. De fase bestaat uit een viertal kuren. Deze kuren duren elk ongeveer 7 weken en worden zoveel mogelijk poliklinisch en/of in dagverpleging toegediend.  De "consolidatiekuren" bestaan uit combinaties van een aantal cytostatica. Na de tweede kuur wordt opnieuw een bloed- en beenmergonderzoek gedaan naar de activiteit van de leukemie. Na de tweede kuur van deze consolidatiefase dient ook besloten te worden of de patiënt in aanmerking komt voor een beenmergtransplantatie met stamcellen van een donor. De beslissing tot transplantatie is niet alleen afhankelijk van de persoonlijke omstandigheden, maar ook van het verloop van de leukemie en komt daarom in deze fase pas aan de orde.

De onderhoudsfase

Deze fase duurt ongeveer 14 maanden en bestaat uit medicamenten die de patïent dagelijks (6-mercaptopurine) en wekelijks (methotrexaat) inneemt, en uit maandelijkse reinductiekuren bestaande uit 7 dagen prednison en een injectie vincristine. Er vinden maandelijkse controles op de polikliniek plaats. Alleen bij verdenking op een recidief (terugkeer) van de leukemie wordt beenmergonderzoek gedaan.

Nieuw gediagnosticeerde patiënten 40 - 70 jaar

De standaardbehandeling bestaat uit een “pre-inductiekuur” van twee weken, waarin bij het begin van elke week eenmaal Ara-C en Etoposide wordt toegediend en halfweg de week MTX. Doel is om met deze voorbehandeling een groot aantal leukemische cellen op te ruimen nog vóór de start van de eigenlijke remissie-inductiekuren, die tot doel hebben een zgn. complete remissie te bereiken. Dit is een toestand waarbij de leukemie in bloed en beenmerg niet meer aantoonbaar is en die beschouwd wordt als voorwaarde voor langdurige overleving en (kans op) genezing. Deze kuren bevatten altijd minstens corticosteroïden (met name prednison of dexamethason), vincristine en adriamycine, vaak in combinatie met een vierde of een vijfde middel.

De inductiekuren worden gevolgd door consolidatiekuren met wisselende cytostatica.

Vervolgens wordt meestal gedurende wisselend lange tijd een onderhoudsbehandeling of maintenance-therapie gestart met Ara-C en asparaginase in optimale volgorde. Deze maintenancebehandeling duur 2,5 jaar en onderweg wordt om de 4 maanden een wat intensievere kuur gegeven met afwisselend Ara-C en Etoposide (als bij de pre-inductie) of cyclofosfamide en novantrone. Patiënten in complete remissie komen in aanmerking voor een stamceltransplantatie (SCT) na de consolidatiekuur, tenminste als ze een geschikte donor hebben, omdat hierdoor de kans op genezing toeneemt. Deze verhoogde overlevingskans moet echter afgewogen worden tegen de toegenomen risico’s op ernstige complicaties maar als er een geschikte donor is, adviseren de artsen meestal om wel een SCT te ondergaan.

Aanwezigheid Philadelphia chromosoom

Patiënten met een bepaalde genetische afwijking in hun leukemie cellen waarbij het zogenaamde Philadelphia (Ph) chromosoom aanwezig is, krijgen naast bovengenoemde behandeling, ook het geneesmiddel Imatinib toegediend. Dit middel blokkeert de werking van het abnormaal enzym tyrosine kinase en doodt de leukemiecellen.

Recidief

De gebruikelijke behandeling voor volwassenen waarbij hun acute lymfatische leukemie (ALL) terugkeert (=recidief) bestaat uit het herhalen van het oorspronkelijke behandelprotocol. Dit leidt dan meestal tot minder bevredigende resultaten dan bij het begin van de ziekte. Daarom wordt voortdurend naar nieuwe behandelingsmogelijkheden gezocht.

Stamceltransplantatie

Patiënten in complete remissie komen in aanmerking voor een ga naarstamceltransplantatie - als er een geschikte donor beschikbaar is - omdat hierdoor de kans op genezing toeneemt. Deze verhoogde overlevingskans moet echter afgewogen worden tegen de toegenomen risico’s op ernstige complicaties. Als een geschikte donorbeschikbaar is, adviseren artsen meestal om wel een stamceltransplantatie te ondergaan. Sinds enkele jaren is er een nieuwe vorm van stamceltransplantatie, de non-myeloablatieve SCT (ook wel RIST voor Reduced Intensity Conditioning SCT genoemd). Deze vorm van stamceltransplantatie geeft veel minder complicaties en lijkt daarom vooral geschikt lijkt voor patiënten boven 40 jaar. De effectiviteit van RIST bij ALL is echter nog niet goed geëvalueerd.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Onlangs is de HOVON 100 studie geopend, waarin een nieuw cytostaticum wordt getest (Clofarabine). Elders op deze website wordt een overzicht gegeven van alle lopende ga naar studies (trials) in Nederland. 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Stichting Hematon, patiëntenorganisatie voor bloed- en lymfklierkanker en stamceltransplantatie: www.hematon.nl

naar boven naar boven

Chronisch lymfatische leukemie

Figuur 1
Incidentie CLL (figuur 1)


Wat is chronisch lymfatische leukemie?

Chronisch lymfatische leukemie (CLL) is de meest voorkomende vorm van leukemie in de westerse wereld. Volgens de oorspronkelijke definitie is leukemie een ziekte waarbij in het bloed vaak grote aantallen kwaadaardige leukocyten (witte bloedcellen) aanwezig zijn. Bij CLL wordt een sterke toename van één type (kwaadaardige) rijpe witte bloedcellen gezien: de zogenaamde B-lymfocyten. Deze abnormale cellen hopen zich niet alleen op in het bloed, maar ook in het beenmerg, de lymfeklieren, milt en lever.  

In Nederland wordt CLL ieder jaar bij 600 tot 700 patiënten vastgesteld. CLL komt op iedere leeftijd voor, echter vooral bij patiënten ouder dan 60 jaar en vaker bij mannen dan bij vrouwen (zie figuur 1).  Tot nu toe kan met chemotherapie geen volledige genezing worden bereikt. Wel is een tijdelijk verdwijnen van ziekteverschijnselen mogelijk.

De oorzaak van CLL is tot op heden onduidelijk. Er bestaat geen verband met blootstelling aan bestraling of chemicaliën, noch met aandoeningen die een gestoorde afweer tot gevolg hebben. Wel lijken er erfelijke factoren in het spel te zijn: CLL komt namelijk vooral voor bij Kaukasiërs (blanke mensen) maar wordt zelden gezien bij Oost-Aziaten, zelfs indien deze in de westerse wereld wonen. Ook komt CLL binnen bepaalde families voor, waarbij de ziekte bij opeenvolgende generaties op steeds jongere leeftijd tot uiting komt.

CLL wordt door velen beschouwd als hèt prototype van een kwaadaardige ziekte, waarbij de toename van de kwaadaardige cellen niet zozeer wordt veroorzaakt door ongebreidelde celdelingsactiviteit als wel door een verstoring van het mechanisme dat alle

Kader 1

B-cellen en het afweersysteem

De ontspoorde cel is in vrijwel alle gevallen een B-lymfocyt (of B-cel). Samen met de T-lymfocyten vormen B-lymfocyten het specifieke afweer- of immuunsysteem. Beide celtypen hebben het vermogen tot herkenning van zogenaamde antigenen. Voorbeelden van antigenen zijn: (delen van) eiwitten en suikerstructuren op het oppervlak van bacteriën, virussen, schimmels, maar ook eiwitten op de cellen van een andere persoon. De herkenning van een antigeen door lymfocyten geschiedt door middel van een speciaal molecuul op het oppervlak van de cel: de antigeenreceptor. Als een rijpe B-cel voor het eerst in contact komt met antigeen vindt er een serie fascinerende processen plaats. Voor het vervolg is belangrijk dat er na stimulering door het antigeen in de B-cel min of meer willekeurige veranderingen -mutaties- plaatsvinden in díe stukjes DNA, die de genetische code bevatten voor de antigeenreceptor: de antigeenreceptorgenen. Mutaties die resulteren in een antigeenreceptor met een slechtere binding aan het antigeen leiden tot de dood van de betreffende B-cel, terwijl B-cellen met mutaties die resulteren in een sterk verbeterde antigeenbinding positief geselecteerd worden.

De aanwezigheid van mutaties in de antigeenreceptorgenen is daarom het onomstotelijke bewijs dat de B-cel ooit in contact is geweest met antigeen. Het zal nu duidelijk zijn dat naïeve B-cellen (= B-cellen die nog nimmer door hun specifieke antigeen zijn geactiveerd) geen mutaties hebben. Tot voor enkele jaren gold als vaststaand dat de kwaadaardige lymfocyten bij de CLL ontspoorde naïeve B-cellen waren. Daarom was de voorspelling dat de antigeenreceptorgenen van de leukemiecellen géén mutaties zouden hebben. Groot was dan ook de verrassing toen in recente studies werd aangetoond, dat bij ongeveer de helft van alle CLL patiënten wél mutaties in deze genen aanwezig zijn. Er lijken dus twee vormen van de CLL te bestaan: één ontstaan uit naïeve B-cellen, en één ontstaan uit cellen met antigeenervaring (geheugen B-cellen). Dit onderscheid in de zogenaamde mutatiestatus is niet alleen van academisch belang. Zeer onlangs is namelijk door verschillende onderzoekers aangetoond dat er een groot verschil bestaat in de levensverwachting van beide subgroepen CLL patiënten.

cellen na een bepaalde tijd afsterven en door het lichaam worden opgeruimd (= apoptose). Recente studies hebben echter aangetoond dat de snelheid waarmee de CLL cellen zich delen aanzienlijk hoger ligt dan tot nu toe werd aangenomen. Deze delingen vinden waarschijnlijk plaats in de zogenaamde groeicentra in lymfeklieren en beenmerg. Op deze plekken krijgen de CLL cellen waarschijnlijk prikkels uit hun directe omgeving die de apotose remmen en de groei stimuleren.

CLL kent twee zeldzame varianten met zeer verschillende klinische, laboratorium en pathologische kenmerken:

naar boven naar boven

Symptomen

CLL kan een zeer rustig beloop hebben. De ziekte kan gedurende vele jaren aanwezig blijven zonder veel klachten en symptomen. 40% van de patiënten waarbij de diagnose CLL is gesteld, heeft geen symptomen. Naarmate de ziekte voortschrijdt en de normale bloedaanmaak in het beenmerg steeds meer verstoord raakt, kunnen de volgende symptomen ontstaan:

  • Vergrote, meestal onpijnlijke lymfeklieren. Vaak symmetrisch op meerdere plaatsen (bijv. hals, oksels, liezen, borstholte en buik)
  • Vergrote lever en/of milt
  • Vermoeidheid. Zelden koorts en / of gewichtsverlies
  • In latere fasen van de ziekte kan bloedarmoede (anemie) optreden door een tekort aan rode bloedcellen, of een verhoogde kans op bloedingen ontstaan door een tekort aan bloedplaatjes (trombocytopenie). Dit kan berusten op zowel verdringing van het normale beenmerg door de abnormale B-cellen, als op afbraak ten gevolge van afweerstoffen tegen de eigen rode bloedcellen en/of bloedplaatjes. Deze afweerstoffen (auto-antistoffen) zijn bij 10 tot 25% van de patiënten aantoonbaar
  • Herhaaldelijke infecties, enerzijds door een tekort aan normale witte bloedcellen (granulocyten) door beenmergverdringing, anderzijds door een verlaging van de normale afweerstoffen (immunoglobulinen). Dit laatste is bij ruim 50% van de patiënten met uitgebreide ziekte het geval

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Bloedonderzoek - Beoordeling van een uitstrijkje van een druppeltje bloed van een CLL patiënt levert een zeer karakteristiek beeld onder de microscoop op, dat zelfs voor het niet geoefende oog gemakkelijk te onderscheiden is van de normale situatie. Er is een monotoon beeld van kleine lymfocyten, die deels kapot gestreken zijn (de zgn. Gumprechtse schollen). In het bloed worden hoge aantallen kwaadaardige rijpe B-lymfocyten aangetroffen.
  • Beenmergonderzoek

Bovengenoemde laboratorium onderzoeken zijn voldoende voor het stellen van de diagnose. Het is echter, zeker indien behandeling wordt overwogen, belangrijk de uitgebreidheid van de ziekte vast te stellen. Dit begint uiteraard met een zorgvuldig onderzoek van de patiënt (waarbij specifiek gelet wordt op vergrote klieren, vergrote lever/milt, bloedarmoede en tekenen van bloedingneiging). Ook wordt een röntgenfoto van de borstkas gemaakt (= x-thorax).

Voordat met therapie kan worden begonnen, omdat het voor de prognose van belang is vast te stellen om welke groep B-cellen het gaat, wordt nader bloedonderzoek gedaan met immunologische tests  (immuno fenotypering). Ook wordt vaak onderzoek verricht naar eventuele afwijkingen in de chromosomen (cytogenetica) of aanwezigheid van mutaties. Zie ook kader 2.

CT scans maken tot nu toe geen deel uit van het standaardonderzoek om het stadium van de ziekte te bepalen, scans worden wel gemaakt voor patiënten die behandeld worden in het kader van klinische studies (evaluatie).

Vooruitzichten

De vooruitzichten bij CLL zijn afhankelijk van een aantal factoren:

  • het stadium waarin de CLL zich bevindt (zie onderstaande Rai/Binet schema's);
  • de snelheid waarmee de lymfocyten zich verdubbelen (LDT - zie hieronder);
  • de mutatiestatus (zie kader 1 en 2)
  • chromosoomafwijkingen in de CLL cel (zie kader 2) 

Lymfocyten verdubbelingtijd (LDT)

De verdubbelingtijd van het aantal lymfocyten (=LDT) in het bloed heeft een verband met de prognose (=vooruitzichten) van CLL. Patiënten  met stadium A en een LDT van minder dan 1 jaar hebben een slechtere gemiddelde overleving (58 maanden tegenover meer dan 150 maanden). De LDT is uiteraard niet beschikbaar op het moment dat de diagnose wordt gestelde, maar kan wel redelijk goed geschat worden na een korte observatieperiode.

naar boven naar boven

Stadiumindeling volgens Rai

stadium

Rai vereenvoudigd

percentage CLL (%)

mediane overleving

definitie

stadium 0laag risico30meer dan 10 jaarlymfocytose
stadium Igemiddeld risico607 jaarlymfocytose en lymfadenopathie
stadium IIlymfocytose en vergrote milt of lever
stadium IIIhoog risico101,5 jaarlymfocytose met anemie
stadium IVlymfocytose met anemie en trombocytopenie

 

Stadiumindeling volgens Binet

Binet

percentage CLL(%)

mediane overleving 

definitie

stadium A60meer dan 10 jaarminder dan 3 lymfklierstations vergroot
stadium B305 jaarmeer dan 2 lymfklierstations vergroot
stadium C102 jaaranemie en/of trombocytopenie
Kader 2

Nieuwe prognostische tests

Door de komst van nieuwe prognostische testen kunnen patiënten geïdentificeerd worden van wie voorspeld kan worden dat ze op korte termijn tekenen van progressieve ziekte gaan ontwikkelen en vroegtijdig gaan overlijden. Er vinden momenteel gecontroleerde studies plaats, die zullen moeten aantonen of het zinvol is om deze patiënten vroegtijdig te gaan behandelen, met andere woorden voordat er tekenen van progressie zijn. Studies zullen ook moeten aantonen leren welke behandelingen het meest effectief zijn voor patiëntengroepen met bepaalde prognostische risico’s.

Mutatiestatus

De prognose bij patiënten met ongemuteerde antigeenreceptorgenen (IGV genen) is veel slechter dan van patiënten met gemuteerde IGV genen. Dit geldt zowel voor de hele groep CLL patiënten als voor patiënten met hetzelfde Binet stadium. Zo is bij ongemuteerde Binet A patiënten de gemiddelde overleving ongeveer 6,5 jaar, versus meer dan 12,5 jaar voor patiënten met gemuteerde IGV genen. De mutatiestatus blijkt dus een krachtige onafhankelijke prognostische factor te zijn. Het aantonen van mutaties is echter een technisch lastige en tijdrovende procedure en daardoor moeilijk toepasbaar in de routine diagnostiek.

Chromosoomafwijkingen (cytogenetica)

Menselijke cellen bevatten 46 chromosomen (23 paren) die zijn samengesteld uit DNA en de celgroei en de stofwisseling controleren. In sommige gevallen van CLL  kunnen één of meer chromosomen of delen van chromosomen ontbreken ("deleties"). 

De meest voorkomende afwijking bij CLL is het verlies van de lange arm van chromosoom 13. Deze afwijking wordt bij ruim 50% van de patiënten met CLL gevonden en gaat gepaard met een gunstige prognose. Laag risicopatiënten met de gunstigste chromosoomafwijkingen hebben een gemiddelde overlevingsduur van tien à twaalf jaar.

De groep met de ongunstigste afwijkingen (verlies van de lange arm van chromosoom 11 en vooral verlies van de korte arm van chromosoom 17) overleeft aanzienlijk korter. Deze ongunstige chromosoomafwijkingen worden beduidend vaker gevonden bij patiënten met ongemuteerde variabele immunoglobuline genen. Overigens kunnen in het beloop van de ziekte nieuwe chromosoomafwijkingen ontstaan waarbij vaak verslechtering van de ziekte optreedt. De komende jaren zal nog veel onderzoek verricht moeten worden om op te helderen hoe de verschillende chromosoomafwijkingen leiden tot verschillende prognoses. Inzicht daarin zal uiteindelijk wellicht de basis kunnen vormen van meer doelgerichte behandeling. Deze chromosomale afwijkingen en de mutatiestatus van de antigeenreceptor zijn beide zeer krachtige en onafhankelijke voorspellers van de prognose voor patiënten met een CLL. Anders geformuleerd: zij stellen ons in staat zeer relevante verschillen aan te tonen tussen patiënten die ogenschijnlijk hetzelfde stadium van dezelfde ziekte hebben.

 

Voorafgaand aan therapie of ter bepaling van de prognose kunnen cytogenetische test naar del (13q), del (11q), del (17p), trisomie 12 worden verricht, of moleculair onderzoek naar aanwezigheid TP53-mutatie.

naar boven naar boven

Behandeling

CLL kan een zeer rustig beloop hebben. Vooral bij een Rai stadium 0 of I kan de ziekte gedurende vele jaren aanwezig blijven zonder veel klachten en symptomen. In die gevallen zal de behandelend arts vaak een wat afwachtende houding innemen. De arts zal wel regelmatig willen controleren hoe de ziekte zich ontwikkelt.

Patiënten met Rai I/II worden behandeld als er sprake is van een actieve of progressieve ziekte die zich uit door:

  • een snel verslechterende algemene toestand (met minstens 1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen):
    • gewichtsverlies groter of gelijk aan 10 % in voorafgaande 6 maanden
    • extreme vermoeidheid
    • koorts van 38.6 graden celsius of hoger gedurende minimaal 2 weken (zonder dat er sprake is van een infectie)
    • nachtzweten zonder dat er sprake is van infecties
  • daling van het aantal normale bloedcellen door verdringing van het beenmerg
  • toename van de grootte van lymfeklieren, milt of lever
  • een stijging van het aantal lymfocyten van meer dan 50% binnen 2 maanden of een verwachte verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden

Als besloten wordt tot behandelen zal de behandelend arts met de patiënt bespreken welke behandeling nodig is. Veelal wordt gestart met chemotherapie die erop gericht is om de kwaadaardige CLL-cellen te doden. Ook kan worden overgegaan tot het gebruik van bepaalde antistoffen (= antilichamen of immunoglobulinen) die zich richten op eiwitten op het oppervlak van de CLL-cellen . Deze middelen worden soms ook in combinaties aangeboden.

De behandeling bij CLL wordt ook gegeven bij Small Lymphocytic Leukemia (SLL).


De HOVON CLL werkgroep heeft in 2017 onderstaand aanbevelingen gedaan voor de diagnostiek en behandeling van CLL. Zie de richtlijn "Chronische Lymfatische Leukemie". De richtlijn is als volgt ingedeeld:

  • Open/geplande studies
  • Eerste lijn behandeling 17 Behandeling patiënten met del (17p) of TP53-mutatie - zie kader 1
  • Behandeling laat recidief zonder del (17p) of TP53-mutatie 
  • Behandeling vroeg recidief, refractaire ziekte of recidief met del (17p) of TP53-mutatie
  • Overwegingen voor allogene stamceltransplantatie - hierbij wordt gebruik gemaakt van afweercellen van een ander (broer, zus of onverwante donor). Lees hier meer over stamceltransplantaties
  • Behandeling complicaties
  • Follow-up bij rustige CLL
  • Follow-up CLL met behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die zijn beschreven.

De ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen schrijdt in hoge snelheid voort. Informeer bij uw behandelend arts of u in aanmerking komt voor deelname aan een onderzoek met een van de nieuwere middelen.

Nieuwe ontwikkelingen

Elders op deze website staat een overzicht van alle lopende hematologische ga naarstudies (trials) in Nederland. 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Stichting Hematon, patiëntenorganisatie voor bloed- en lymfklierkanker en stamceltransplantatie: www.hematon.nl

naar boven naar boven

 

Hairy cell leukemie

Figuur 1
Hairy cell

Inleiding

Hairy cell leukemie (HCL) is een zeldzame variant van het non-Hodgkin lymfoom. Net als CLL wordt deze chronische aandoening officieel tot de lymfomen gerekend.  De leukemiecellen zijn kleine B-lymfocyten met uitsteekseltjes rondom die de cellen een "harig" ("hairy cell") uiterlijk geven dat onder de microscoop is waar te nemen (zie figuur 1). De leukemiecellen worden doorgaans aangetroffen in het beenmerg en de milt maar circuleren ook in het bloed.

Hairy cel leukemie kan niet worden genezen, maar omdat deze goed behandelbare vorm van leukemie zeer traag groeit zullen sommige patiënten nooit een behandeling nodig hebben. Een vergrote milt of daling van het aantal bloedcellen (doordat de leukemiecellen zich in het beenmerg verzamelen en daar de aanmaak van normale bloedcellen verstoren) zijn redenen om met de zeer effectieve behandeling te beginnen.

Elk jaar krijgen in Nederland ongeveer 40 mensen HCL. De ziekte kan zich op elke leeftijd openbaren, maar komt het meest voor bij mensen rond de 50 jaar en vaker bij mannen dan bij vrouwen (verhouding 5:1)

De oorzaken van HCL zijn onbekend, maar er wordt veel onderzoek gedaan naar factoren die het risico op het krijgen van HCL verhogen.

naar boven naar boven

Symptomen

Omdat HCL zich langzaam ontwikkelt hebben veel mensen lange tijd geen symptomen. De symptomen die zich bij HCL kunnen voordoen zijn niet uniek en komen ook bij veel andere bloedkankers voor:

  • aanhoudende vermoeidheid, duizeligheid, bleekheid, of kortademigheid bij lichamelijke activiteiten door anemie als gevolg van een verstoorde aanmaak van de rode bloedcellen
  • verhoogde kans op bloedingen of onverklaarbare blauwe plekken door een zeer laag aantal bloedplaatjes
  • herhaaldelijke infecties door een tekort aan normale witte bloedcellen 
  • ongemak dat wordt veroorzaakt door een gezwollen milt (splenomegalie)
  • pijn in de botten 
  • onverklaard gewichtsverlies en overmatig (nachtelijk) zweten

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek waarbij specifiek wordt gelet op een vergrote milt 
  • Laboratoriumonderzoek naar het aantal van alle typen bloedcellen (= compleet bloedbeeld) en beoordeling van een uitstrijkje van een druppeltje bloed onder de microscoop op de aanwezigheid van de "harige" leukemiecellen
  • Beenmergonderzoek naar de aanwezigheid van leukemiecellen en voor de beoordeling van de mate waarin de aanmaak van normale bloedcellen is verstoord
  • Een echo of CT scan om de omvang van de milt vast te stellen

naar boven naar boven

Vooruitzichten

De vooruitzichten voor HCL patiënten zijn goed. Vaak is - zolang de HCL zich niet of slechts zeer langzaam ontwikkelt - lange tijd geen behandeling nodig. Mochten de symptomen en klachten uiteindelijk toch aanleiding geven om met een behandeling te beginnen, dan resulteert deze behandeling meestal in een lange periode waarin de symptomen van leukemie zijn verdwenen. De levensverwachtingen van HCL-patiënten en gezonde leeftijdsgenoten zijn tegenwoordig dan ook vrijwel gelijk.

naar boven naar boven

Behandeling

Behandeling is niet altijd noodzakelijk, omdat de leukemie zich meestal zeer traag ontwikkelt. De behandelend arts zal dan vaak een afwachtend ("wait and see") beleid voorstellen, waarbij de patiënt geregeld wordt gecontroleerd maar waarbij niet met een daadwerkelijke behandeling wordt begonnen. Uiteindelijk heeft echter de meerderheid van de HCL-patiënten toch een behandeling nodig. Ondanks het feit dat HCL niet kan worden genezen, is de behandeling zeer effectief in alle stadia en zullen de symptomen van de ziekte vaak voor een lange periode verdwijnen.

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Chemotherapie

Bij de meerderheid van de patiënten verdwijnen de symptomen van HCL volledig of gedeeltelijk na een behandeling met één van de twee volgende medicijnen: cladribine en pentostatine. De effectiviteit van de twee medicijnen ontloopt elkaar nauwelijks, maar in Nederland wordt cladribine het meest gebruikt.

Biologische (immuno-) therapie

Immunotherapie is erop gericht om de leukemiecellen meer herkenbaar te maken voor het immuunsysteem,  opdat dit systeem de leukemiecellen zal vernietigen. Bij HCL worden twee soorten immunotherapie gebruikt: interferon-alpha en Rituximab.

Chirurgie (splenectomie)

De milt is een orgaan dat lymfocyten aanmaakt, het bloed en lymfe filtert, bloedcellen opslaat en oude bloedcellen vernietigt. Verwijdering van de milt (= splenectomie) was vroeger de standaardbehandeling bij HCL. Tegenwoordig niet meer. Soms wordt splenectomie geadviseerd als de milt zeer sterk vergroot is en pijn veroorzaakt. Hoewel het verwijderen van de milt de HCL niet geneest, zal meestal wel een herstel van het aantal bloedcellen optreden. Bij 50% van de patiënten is geen verdere therapie nodig. De milt speelt echter ook een belangrijke rol bij het bestrijden van infecties. Het verwijderen van de milt heeft dus zowel voor- als nadelen.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Stichting Hematon, patiëntenorganisatie voor bloed- en lymfklierkanker en stamceltransplantatie: www.hematon.nl

naar boven naar boven

Prolymfocyten Leukemie


Wat is prolymfocyten leukemie?

Prolymfocyten leukemie (PLL) is een zeldzame aandoening waarbij een woekering van prolymfocyten optreedt. Normaal gesproken worden prolymfocyten alleen in het beenmerg gevonden, waar zij uitrijpen tot lymfocyten om vervolgens in de bloedbaan terecht te komen. Bij PLL vormen zich echter grote aantallen prolymfocyten in het beenmerg. Deze prolymfocyten begeven zich al in een vroeg stadium naar de bloedbaan. Door de grote aantallen abnormale prolymfocyten in het beenmerg wordt de vorming van álle typen normale bloedcellen geremd en ontstaan tekorten aan deze bloedcellen. 

De aandoening komt vooral bij patiënten rond de 70 jaar voor.

Net als ga naarCLL wordt PLL volgens de indeling van de World health Organisation (WHO) tot de lymfomen gerekend. Er worden twee soorten prolymfocyten leukemie onderscheiden, gebaseerd op het type lymfocyt dat is betrokken: B-cel en T-cel prolymofcyten leukemie. Deze twee subtypen hebben zeer verschillende klinische, laboratorium- en pathologische kenmerken. Hieronder zijn in ga naartabel 1 de verschillen tussen (B-)CLL, B-PLL en T-PLL inzichtelijk gemaakt.

B-PLL ontwikkelt zich soms na CLL. Wanneer dit gebeurt wordt dit een transformatie van CLL genoemd.

Tabel 1
 

(B-)CLL

B-PLL

T-PLL (vroeger T-CLL genoemd)

Aantal patiënten*

600 – 700

4 -8

10 – 15

Getroffen gebieden

Perifeer bloed, beenmerg, lymfeklieren, milt en lever

Perifeer bloed, beenmerg en milt

Perifeer bloed, beenmerg, lymfeklieren, milt, lever en de huid (tot 30%)

Symptomen

De symptomen varieren van patiënt tot patiënt. Mogelijk zijn: vermoeidheid, auto-immuun hemolytische anemie, infecties, vergrote milt of lever, gezwollen lymfeklieren.

Vergrote milt. Patiënten met B-PLL laten vaak een snelle stijging van het aantal lymfocyten zien.

In de helft van de gevallen is er sprake van anemie en trombocytopenie.

Een vergrote milt en lever, gezwollen lymfeklieren en een snelle stijging van het aantal lymfocyten in het bloed.

Vaak komen anemie en trombocytopenie voor.

Bij 20% van de patiënten is de huid aangedaan.

Diagnose

Gebaseerd op het percentage prolymfocyten in een bloeduitstrijkje: tot 10% spreken we van B-CLL; bij 10 tot 55% van B-CLL/PLL.

Via immunologische tests is een sterke groei van de B-cellijn aangetoond.

Het percentage prolymfocyten in een bloeduitstrijkje is meer dan 55% tot soms wel meer dan 90%.

Via immunologische tests is een sterke groei van de B-cellijn aangetoond.

In het bloeduitstrijkje overheersen prolymfocyten.

Via immunologische tests is een sterke groei van de T-cellijn aangetoond

Vooruitzichten

De vooruitzichten bij CLL zijn afhankelijk van een aantal factoren (lees daarover ga naarhier meer): het stadium waarin de CLL zich bevindt;  de snelheid waarmee de lymfocyten zich verdubbelen;  de mutatiestatus; chromosoom afwijkingen in de CLL cel.
De gemiddelde overleving kan daardoor uiteenlopen van 12 maanden tot meer dan 10 jaar.

De vooruitzichten voor patiënten met B-PLL, zijn veel slechter dan bij B-CLL en worden niet aantoonbaar beïnvloed door de mutatiestatus of chromosoomafwijkingen (gemiddelde overleving 30 – 50 maanden).

De vooruitzichten bij T-PLL zijn slechter dan bij B-CLL en B-PLL (gemiddelde overleving minder dan een jaar).

Zeer zelden is er sprake van een veel milder beloop dat meer lijkt op een B-CLL.

Behandeling

Geneesmiddelen: Chlorambucil, Fludarabine, Cyclofosfamide, Alemtuzumab, Rituximab.

Bij patiënten van 65 jaar of jonger wordt soms overgegaan tot een allogene stamceltransplantatie

Geneesmiddelen: CHOP, Fludarabine, Cladribine, Rituximab, Alemtuzumab.

Verwijdering of bestraling van de milt (leukaferese alleen in acute situatie).

Geneesmiddelen: Alemtuzumab, Cladribine.

Verwijdering of bestraling van de milt (leukaferese alleen in acute situatie). In studieverband wordt het effect van autologe en allogene SCT onderzocht

* jaarlijks in Nederland

naar boven naar boven

Symptomen

Een patiënt met PLL heeft meestal een sterk vergrote milt, omdat de vele prolymfocyten zich daar verzamelen. 

In het bloed en beenmerg worden grote aantallen (pro)lymfocyten aangetroffen. Er wordt echter veelvuldig een tekort aan rode bloedcellen (anemie) en bloedplaatjes (trombocytopenie)  waargenomen.

Andere symptomen  - die echter ook bij vele andere bloedkankers voorkomen - zijn vermoeidheid en gewichtsverlies.

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek waarbij specifiek wordt gelet op een vergrote milt 
  • Laboratoriumonderzoek naar het aantal van alle typen bloedcellen (= compleet bloedbeeld) en beoordeling van een uitstrijkje van een druppeltje bloed onder de microscoop op de aanwezigheid van karakteristieke PLL cellen
  • Beenmergonderzoek - Omdat het voor de te kiezen behandeling van belang is vast te stellen om welk type lymfocyt het gaat worden immunologische tests gedaan (immunofenotypering) en wordt onderzoek verricht naar eventuele afwijkingen in de chromosomen (cytogenetica). Ook wordt via beenmergonderzoek beoordeeld in welke mate de aanmaak van normale bloedcellen is verstoord
  • Wanneer de diagnose onzeker is, wordt soms een lymfklierbiopsie uitgevoerd 
  • Een echo of CT scan om de omvang van de milt vast te stellen

naar boven naar boven

Prognose

In het algemeen is de prognose van de PLL somber. Mogelijk bestaat er een subgroep van de T-PLL met een wat betere prognose. Beide vormen van PLL zijn echter agressiever dan CLL en reageren ook vaak minder goed op de behandeling.  

naar boven naar boven

Behandeling

PLL is een progressieve aandoening die moeilijk te behandelen is.  B-PLL en T-PLL worden op verschillende manieren behandeld.

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

B-PLL: CHOP, Fludarabine, Cladribine, Rituximab, Alemtuzumab, splenectomie/bestraling van de milt (leukaferese alleen in acute situatie)

T-PLL:  Alemtuzumab, Cladribine, splenectomie/bestraling van de milt (leukaferese alleen in acute situatie). In studieverband wordt het effect van autologe en allogene SCT onderzocht

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Stichting Hematon, patiëntenorganisatie voor bloed- en lymfklierkanker en stamceltransplantatie: www.hematon.nl

naar boven naar boven