Het bleke en gele kind

 

Aandachtspunten anamnese en lichamelijk onderzoek bij het bleke kind

Anamnese

Voorgeschiedenis
Speciale anamnese:
Is het kind bleek of zijn er ook periodes met geel zien? Indien dit zo is: zie anamnese 1b
Duur van klachten. Manier van ontstaan: langzaam of acuut.
Recente (virale) infecties. Regelmatig infecties?.
Verhoogde bloedingsneiging: bloedingen hematomen en petechiën
Bloedverlies: slijmvliesbloedingen, bloed bij ontlasting, bloed bij mictie
Is er een recent trauma?
Voedingsintake: hoeveelheid en soort.

Hielprik gehad in Nederland

Medicatiegebruik: ijzer, anderen
Familieanamnese: Oorspronkelijke afkomst, erfelijke bloedarmoede, autoimmuunziekten, maligniteiten en stollingsstoornissen

Lichamelijk onderzoek

Vitale parameters: cardiorespiratoir stabiel? Hartactie, ademhaling, bloeddruk, saturatie zo nodig
Algemeen intern onderzoek, met extra aandacht voor:
Kleur huid en slijmvliezen en cornea
Lymfadenopathie
Hepatosplenomegalie
Dysmorfieen, zoals afwijkende ledematen (duim, radius), nagels, café au laitvlekken, kleine lengte, afwijkingen oogstand.

 

Aandachtspunten anamnese en lichamelijk onderzoek bij het bleke en/of gele kind

Anamnese

Voorgeschiedenis
Speciele anamnese
Duur van klachten: acuut of chronisch
Ontstaan van klachten: acuut ontstaan in dagen of weken
Recente (virale) infecties

Tekenen auto-immuunziekten: gewrichtsklachten, huidafwijkingen, oogafwijkingen
Aanwijzingen chronische, erfelijke bloedziekten: periodes met geelzien, onbegrepen botklachten of andere pijnklachten, erytrocytentransfusie gehad
Hielprik gehad in Nederland.

Medicatie: nieuwe medicatie, oa antibiotica
Overig : check gebruik henna, tuinbonen

Familieanamnese: Oorspronkelijke afkomst
aanwijzingen voor bloedziekten autoimmuunziekten, maligniteiten

Lichamelijk onderzoek

Cardiorespiratoir stabiel, pols ademhaling, bloeddruk, zuurstofsaturatie zn
Algemeen intern onderzoek met extra aandacht voor:
Tekenen uitwendig bloedverlies
Kleur huid, cornea en slijmvliezen.
Lymfadenopathie
Hepatosplenomegalie
Ledematen: dactylitis, artritis
Huidafwijking (bv vlindervormig exantheem)
Dysmorfieen (oa frontal bossing, maxillahyperplasie)

Auto-immuun hemolytische anemie

17 november 2014

Auteurs: I. Appel, M de Haas


Inleiding

Auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) is een anemie die ontstaat door hemolyse ten gevolge van autoantistoffen tegen erytrocyten. De jaarlijkse incidentie in de algemene populatie is 1:80.000 dat in Nederland neer komt op ongeveer 40-50 kinderen met AIHA per jaar. AIHA bestaat als ziekte op zich (primaire AIHA), maar komt in bijna de helft van de gevallen secundair aan andere auto-immuunziekten of hematologische maligniteiten voor. AIHA wordt vooral gezien bij jonge kinderen, vaak in aansluiting op een virale infectie. Bij tieners is vaker sprake van een onderliggende systemische ziekte (secundaire AIHA). De meeste kinderen met primaire AIHA herstellen binnen enkele weken tot maanden. In de acute fase van zowel primaire als secundaire AIHA kan agressieve behandeling nodig zijn. Soms ontwikkelt de AIHA zich tot een moeilijk behandelbaar en risicovol ziektebeeld.

Pathofysiologie

Een disregulatie van het immuunsysteem ligt ten grondslag aan AIHA. Bij bijna alle patiënten zijn autoantistoffen tegen erytrocyten aantoonbaar. AIHA wordt ingedeeld in primaire en secundaire AIHA. Bij primaire AIHA is er geen onderliggende aandoening die de AIHA veroorzaakt..Bij jonge kinderen is bijna altijd sprake van de primaire vorm, die vaak ontstaat in aansluiting op een virale infectie. Secundaire AIHA ontstaat in de context van een onderliggende aandoening, zoals een systemische auto-immuunziekte (bijvoorbeeld SLE), een maligniteit (Hodgkin of Non-Hodgkin lymfoom), immuundeficiëntie, infectie (Mycoplasma) of medicatie. Voor zowel primaire als secundaire AIHA geldt een indeling in warmte AIHA en koude AIHA. Deze indeling is gebaseerd op de optimale temperatuur waarbij de autoantistoffen aan de erytrocyten binden: lichaamstemperatuur (37 °C; warmte autoantistoffen) of lagere temperatuur (4 tot 30 °C; koude autoantistoffen). De autoantistoffen kunnen van IgG, IgA of IgM klasse zijn. De eigenschappen van de autoantistoffen zijn van groot belang omdat ze de wijze en efficiëntie bepalen van de afbraak van de erytrocyten. Het type autoantistoffen is dan ook medebepalend voor de therapiekeuze (Zie tabel I). Grofweg kan AIHA worden ingedeeld in hemolyse op basis van warmte autoantistoffen (80%), koude autoantistoffen (20%) en een zeldzame gemengde vorm. Met behulp van het laboratoriumonderzoek kan men de typen AIHA benoemen.

Warmte AIHA

Warmte auto-antistoffen zijn meestal van IgG klasse maar kunnen ook van IgA of IgM-klasse zijn. De met IgG of IgA antistoffen beladen erytrocyten zullen worden gefagocyteerd door macrofagen in de milt. Dit leidt tot extravasculaire hemolyse, waarbij in de uitstrijk van het rode bloed acanthocyten, sferocyten en schistocyten gezien kunnen worden. Deze warmte antistoffen ontstaan in relatie tot infecties, medicatie, auto-immuun ziektes, transfusies en eventueel een maligne proces. Belangrijk is dat warmteantistoffen van IgG klasse meestal niet complement zullen binden. Warmte autoantistoffen van de IgM klasse zijn altijd in staat tot het binden van complement, met als gevolg complementactivatie, en complementdepositie op de membraan van de erytrocyten, waardoor erytrocyten via binding aan complementreceptoren aan fagocyten in de milt en lever kunnen worden afgebroken. Bij sterke complementactivatie kan er ook intravasculaire hemolyse optreden, dit komt zelden voor, maar kan fataal verlopen. Als dit optreedt, is er vrij Hb in het bloedplasma en urine aanwezig. 

Koude AIHA

Koude antistoffen reageren bij lage temperaturen, dus vooral in de perifere circulatie of in de koude buitenlucht. Het betreft meestal IgM antistoffen. Dit type antistoffen geeft complementdepositie op de erytrocyten en kan de erytrocyten in de perifere circulatie laten agglutineren (klonteren). De patiënt zal klagen over koude handen en voeten. 

Paroxismale koude hemoglobinurie op basis van bifasische hemolysinen of Donath-Landsteiner antstoffen. Dit is een bijzondere vorm van AIHA, waarbij er erytrocytenantistoffen van IgG klasse aanwezig zijn die binden bij lage temperatuur en als gevolg van complementactivatie bij 37ºC hemolyse veroorzaken. Er kan acute intravasculaire hemolyse optreden, waarbij de patiënt rode urine plast. Deze antistoffen komen zelden voor en worden meestal gezien bij jonge kinderen (0-4 jaar) na of tijdens virale infecties.

naar boven naar boven

Kliniek

Kinderen presenteren zich na een korte anamnese van algemeen ziek zijn met een beeld van extreme bleekheid, tachycardie en lichte icterus met eventueel hepatosplenomegalie. De urine kan rood-bruin van kleur zijn als er sprake is van intra-vasculaire hemolyse. Anamnese en lichamelijk onderzoek zijn gericht op het herkennen van oorzaken van secundaire AIHA. Laboratoriumonderzoek is gericht op het vaststellen van de ernst van de anemie, mate van hemolyse en het type erytrocyten antistoffen..Bij een niet-gecompenseerde anemie is snel ingrijpen vereist.

naar boven naar boven

Diagnostiek

De diagnose auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) is gebaseerd op het vaststellen van:

  1. Hemolyse: kliniek van icterus en anemie; samen met laboratorium parameters van meestal normocytaire anemie, hyperbilirubinemie, verlaagd haptoglobine, verhoogd LDH en een positieve directe Coombs/directe antiglobuline test, met uitsplitsing naar type gebonden immuunglobuline en/of complement (tabel 1)

  2. antonen van erytrocyten antistoffen

  3. Bij verdenking systemische auto-immuunziekten kan men lupus anti-coagulans en ANA bepalen.

  4. Bij verdenking hematologische maligniteit kan men een beenmergonderzoek laten verrichten.

naar boven naar boven

Behandeling

 

De behandeling is afhankelijk van het type (warmte/koude; primaire/secundaire) AIHA. In de acute fase kan een bloedtransfusie noodzakelijk zijn. Het vinden van geschikt donorbloed kan bemoeilijkt worden door de aanwezigheid van de erytrocytenautoantistoffen. Een goed samenspel tussen behandelaar en laboratorium is van belang om snel tot een goed transfusiebeleid te komen. Het ten onrechte uitstellen van transfusie kan leiden tot ernstige complicaties bij de patiënt. In nood starten met erytrocyteneenheden met bloedgroep O, en rhesus D en K negatief. 

Warmte-AIHA

Corticosteroiden: 1-2 mg/kg/d, 1-2 weken, hierna langzaam afbouwen in 4-6 maanden. Het effect kan wel enkele dagen op zich wachten. Bij warmte AIHA als gevolg van antistoffen van IgG of IgA klasse is deze behandeling eerste keus. Dit geneesmiddel remt zowel de afbraak van de met erytrocyten in de milt als de aanmaak van de antistoffen door de B cellen. Bij ernstige hemolyse: eventueel methylprednisolon 30 mg/kg intraveneus met een maximum van 1000 mg. Bij zeer ernstige hemolyse: additionele behandeling met intraveneus IVIg (0.8-1 g/kg). Indien de hemolyse onder behandeling met steroïden niet verbetert, kan overwogen worden (altijd in overleg met een kinderhematoloog):

Rituximab. Remt de antistofaanmaak vanuit de B cellen.

Azathioprine/cyclofosfamide. Deze geneesmiddelen onderdrukken het immuunsysteem en daarmee de vorming van auto-antistoffen.

Mycofenolaat mofetil (Cellcept®)

Splenectomie

Als er sprake is van een onderliggende ziekte dan zal deze uiteraard worden behandeld. Bij warmte AIHA waarbij antistoffen van IgM klasse aangetoond worden, hebben corticosteroiden minder effect. Toediening van Rituximab dient overwogen te worden.  

Koude AIHA

Bij koude AIHA is het essentieel dat de patiënt in een warme omgeving verblijft. Ook een bloedtransfusie moet via een verwarmingssyteem worden toegediend. Het onderliggend lijden moet behandeld worden. Behandeling met Rituximab kan noodzakelijk zijn. Bij sterk reactieve koude autoantistoffen en een koude agglutininensyndroom kan een plasmaferese overwogen worden. Hierbij wordt de spiegel van IgM autoantistoffen verlaagd en kunnen de klachten tijdelijk verminderen. 

In het algemeen kan de behandeling van AIHA forse complicaties met zich mee brengen: anemie gerelateerde complicaties, complicaties door langdurige en/of tot hoge dosis corticosteroïden: trombose, Cushing, complicaties na eventuele splenectomie: risico op infectie. Ondanks de vaak dramatische presentatie en langdurige behandeling met corticosteroïden heeft AIHA bij kinderen over het algemeen een gunstige prognose, vooral de jonge kinderen na een infectie en goede respons op steroïden. Een recente studie (Link Aladjidi et al. 2011) vermeldt dat na een gemiddelde follow-up van 2,4 jaar 44% van de kinderen in continue complete remissie was en 86% zonder therapie.  

naar boven naar boven

Valkuilen

In de acute fase, zeker wanneer AIHA ontstaat in aansluiting op een infectie, kan het reticulocyten getal laag zijn. In deze fase van niet-gecompenseerde hemolyse kan het Hb snel doordalen en is een bloedtransfusie levensreddend. 

naar boven naar boven


Literatuur

1. Gupta V, Shukla J Bhatia BD; Indian J Pediatrics 75 (2008) 451-454

2. Vaglio S, Arista MC, Perrone MP et al; Transfusion 47 (2007) 50-54

3. Hoffman PC; Hematology (2009) 80-86

4. King KE, Ness PM; Semin Hematol 42 (2005) 131-136

5. Aladjidi et al. ; Haematologica 96 (2011)  655-663

Links

 

naar boven naar boven

 

 

Tabel 1 - Laboratoriumdiagnostiek (www.sanquin.nl/producten-diensten/diagnostiek/diagnostische-testen/?detail=72 )

Inventariserend laboratoriumonderzoek

 

 

Verwachting bij AIHA

Valkuil

Hb

Verlaagd

Leeftijdsafhankelijke referentiewaarden: link naar VHL-site (vanaf november 2012 in de lucht)

 

Reticulocyten

Verhoogd

Leeftijdsafhankelijke referentiewaarden: link naar VHL-site (vanaf november 2012 in de lucht)

Bij acuut ontstaan AIHA kan reticulocytenaantal laag zijn. Hb kan snel doordalen

MCV

Niet afwijkend

 

Haptoglobine

Verlaagd

Bij 80% van de patiënten verlaagd. Daalt als afbraak 2 tot 3 keer hoger dan normaal is.

Verhoogd (dus ‘niet verlaagd’ en wel hemolyse) bij:

-acuut fase response

-maligniteit

-corticosteroid gebruik

-reuma/SLE

LDH

Verhoogd

Sensitiviteit: 83%

Specificiteit: 61%

Indirect (geconjugeerd) bilirubine

Verhoogd

Een normaal indirect (geconjugeerd) bilirubine sluit hemolyse niet uit!

Totaal bilirubine (direct/ongeconjugeerd bilirubine) kan verhoogd zijn bij leverafwijkingen

Directe antiglobuline test

(directe coombs)

Positief

 

LET OP: indien er alleen een kolomtechniek gebruikt wordt kunnen ook klinisch-niet relevante (doorgaans zwak-positieve) uitslagen verkregen worden.

Kan negatief zijn bij:

-bifasische hemolysinen

-IgA autoantistoffen (wordt niet altijd getest)

 

Is ook positief bij:

-Alloantistoffen tegen erytrocyten en eerdere transfusie met incompatibele eenheden

-Hemolytische ziekte van de pasgeborene (bij het kind

-aspecifiek bij bijv infecties of hoog gammaglobuline

 

Fout-positief bij gebruik van kolomtechnieken.

Indien antistoffen ook in het eluaat worden aangetoond, wordt de klinische relevantie van de DAT uitslag bevestigd.

Antistof onderzoek

 

positief

Kan negatief zijn bij:

-bifasische hemolysinen

-koude autoantistoffen

Morfologisch onderzoek bloeduitstrijk

Laat fragmentocyten zien bij ernstige hemolyse

 

Vervolgonderzoek AIHA

 

Uitsplitsing DAT

Het is belangrijk om vast te stellen of er naast IgG warmte autoantistoffen ook antistoffen van IgA klasse aanwezig zijn en of er complementactivatie geïnduceerd wordt.

 

Analyse eluaat

Klinisch relevante antistoffen zijn aantoonbaar in het eluaat. Op deze wijze is te bevestigen dat antistoffen van IgG, IgA of IgM klasse in vivo aan de erytrocyten gebonden zijn.

 

Gericht antistofonderzoek bij verschillende temperatuur en methoden

Vaststellen warmte/koude autoantistoffen

Indien geïndiceerd: onderzoek naar bifasische hemolysinen

Voor dit onderzoek dient stolbloed warm afgenomen en direct warm gescheiden te worden op het laboratorium

Onderzoek bij verdenking systemische autoimmuunziekte

 

ANA

 

 

 

Hereditaire sferocytose

11 juni 2012

Auteurs: M. Peters, M.H. Cnossen


Inleiding

Hereditaire sferocytose (HS) wordt veroorzaakt door één of meerdere afwijkingen in de membraaneiwitten van het cytoskelet van de rode bloedcel. Sferocytose is de meest voorkomende oorzaak van chronische hemolytische anemie bij personen oorspronkelijk afkomstig uit Noord Europa. De incidentie in Noord-Europa wordt geschat op 1: 2000. In 75% van de gevallen is er sprake van een autosomaal dominante overerving. Bij de overige 25% is er sprake van een niet-dominante overerving (o.a. de novo ontstaan of recessief). Het fenotype van de niet-dominante vormen is vaker ernstig. De coderende genen van de verschillende cytoskelet-membraan eiwitten zijn te vinden via Humane Gene Mutation Database: http://www.hgmd.org. De mutaties zijn meestal familiair (genetische heterogeniteit) waardoor prenatale diagnostiek in de patiëntengroep als geheel bemoeilijkt wordt. Alsnog wordt DNA diagnostiek alleen in atypische sferocytose patiënten ingezet. Voor het beloop en de diagnostiek van andere rode bloed cel membraanafwijkingen wordt verwezen naar de diverse beschikbare handboeken.

Pathofysiologie

Sferocytose wordt veroorzaakt door één of meerdere afwijkingen in de membraaneiwitten van het cytoskelet van de rode bloedcel (o.a. alpha en bèta spectrine, ankyrine, band 3, proteïne 4.2). Dit kunnen zowel kwalitatieve als kwantitatieve afwijkingen zijn ten gevolge van een mutatie in één van de betreffende genen. Er ontstaat hierdoor een verlaging van de ratio membraan oppervlak: volume van de erytrocyt met als gevolg het verschijnen van “sferocyten” (“kogelcellen”: bolvorm met kleine uitstulpingen) in het bloeduitstrijkje. Sferocyten zijn osmotisch fragiel en worden door de afgenomen vervormbaarheid door de milt sneller weggevangen dan gezonde erytrocyten. Hierdoor is de overlevingsduur van de erytrocyt verkort van 120 dagen naar ongeveer 30-40 dagen.

naar boven naar boven

Kliniek

Neonatale periode

In 65% van de patiënten treden de eerste verschijnselen op in de neonatale periode (icterus neonatorum en/of anemie); hydrops foetalis is zeldzaam. Bij een ernstige, ongeconjugeerde hyperbilirubinaemie waarvoor bijvoorbeeld wisseltherapie moet worden toegepast, moet ook gedacht worden aan andere bijkomende genetische defecten die het bilirubine metabolisme beïnvloeden, zoals o.a. het syndroom van Gilbert (prevalentie in de algemene bevolking: 12 -18%). De ernst van het klinisch beeld in de neonatale periode heeft geen voorspellende waarde voor de ernst op volwassen leeftijd. Van de patiënten met een mild fenotype heeft 20% symptomen in de neonatale periode doorgemaakt en van de patiënten met een ernstige vorm heeft 100% in de neonatale periode klachten gehad. Een verminderd compensatievermogen van het beenmerg door achterblijvende erytropoietine aanmaak en immaturiteit van de lever beïnvloedt de ernst van de klachten in deze periode.

Post-neonatale periode

Klachten en complicaties van chronische hemolyse zijn bleekheid, vermoeidheid, hartkloppingen en verminderde inspanningstolerantie. Er kunnen ook perioden van geelzucht zijn, in aansluiting op een infectie. Andere klachten zijn een zwaar gevoel in de bovenbuik ten gevolge van een vergrote milt of aspecifieke buikpijn klachten, al dan niet in relatie tot het ontstaan van galstenen. Zeldzame manifestaties zijn beenulcera, cardiomyopathie, spinocerebellaire ataxie, myopathie, nier- en oogafwijkingen.

Ernst

Een asymptomatisch klinisch beeld komt bij 20-30% van de patiënten met sferocytose voor. Er bestaat een volledig gecompenseerde hemolyse, met reticulocytose, zonder klachten. Het spectrine gehalte varieert tussen 80-100%. De diagnose wordt soms pas op oudere leeftijd gesteld, naar aanleiding van splenomegalie en/of galstenen. Een matig ernstige vorm komt bij 65-75% van de patiënten met sferocytose voor. Het hemoglobine gehalte schommelt tussen 4-6 mmol/l en het reticulocyten aantal is verhoogd. Het spectrine gehalte varieert tussen 50-80%. Een ernstige vorm komt bij 5% van de patiënten met sferocytose voor. De hemolytische anemie is zodanig dat er sprake is van transfusie-afhankelijkheid totdat splenectomie verricht is. Het spectrine gehalte is sterk verlaagd en varieert tussen 40-60%.

Complicaties

  • Galstenen zijn aanwezig bij 20-60% van de adolescenten en jong volwassenen. Het risico op galstenen bij patiënten die tevens bekend zijn met het syndroom van Gilbert is vijf maal groter dan bij patiënten met alleen HS. Bij galstenen op jonge leeftijd dient o.a. aan het syndroom van Gilbert gedacht te worden.
  • Hemolytische crises. Plotselinge toename van hemolyse kan met name na een virale infectie optreden, vooral bij jonge kinderen.
  • Aplastische crise, o.a. door Parvo virus B19 infectie. De aplastische crise kan ruim 10-14 dagen aanhouden.
  • Megaloblastaire anemie t.g.v. foliumzuurdeficiëntie bij verhoogde compensatoire activiteit van het beenmerg.
  • Groeivertraging, achterblijven van de puberteit bij ernstige anemie.

 

naar boven naar boven

Diagnostiek

Wanneer er aan sferocytose gedacht wordt dient voor een eventuele transfusie minimaal te worden afgenomen 1, 2 en 3. Denk hierbij ook aan je differentiaal diagnose:

  • (1) Hb (verlaagd), MCV (normaal tot verlaagd), MCHC (verhoogd), RDW (verhoogd), reticulocyten (verhoogd). Bilirubine (verhoogd), LDH (verhoogd), haptoglobine (verlaagd)
  • Rode bloedbeeld: aanwezigheid van sferocyten (hyperdense, ronde hyperchrome cellen). Niet altijd in uitstrijk aanwezig. Sferocyten zijn niet pathognomonisch en kunnen ook bij andere aandoeningen passen (o.a. autoimmuun hemolytische anemie).
  • Osmotische fragiliteits meting door Acidified Glycerol Lysis Test (AGLT) = lysis tijd hypotoon milieu (http://www.sanquin.nl/producten-diensten/diagnostiek/diagnostische-testen/?detail=557 ).Versnelde lysis in 75% van de patiënten met HS. AGLT test kan ook afwijkend zijn bij o.m. immuunhemolytische anemie, G6PD- deficiëntie en sommige vormen van elliptocytose.
  • (2) Spectrine < 85% (= kwantitatieve test voor cytoskelet eiwitten). Bij patiënten met HS wordt in 80-90% van de patiënten een verlaagd spectrine gehalte gevonden (http://www.sanquin.nl/producten-diensten/diagnostiek/diagnostische-testen/?detail=557 )
  • (3) Directe coombs is bij patiënten met HS negatief.
  • Bij atypische sferocytose patiënten (met bijkomende zeldzame manifestaties bijvoorbeeld) is cytoskelet eiwitdiagnostiek mogelijk in overleg met Sanquin, Amsterdam.
  • Overweeg DNA diagnostiek naar syndroom van Gilbert bij ernstige icterus neonatorum, waarvoor wisseltransfusie noodzakelijk is of bij een vroege presentatie van galstenen.

naar boven naar boven

Behandeling

Sferocytose patiënten dienen bij een ongecompliceerd beloop jaarlijks of eenmaal per 2 jaar gezien te worden door een kinderarts-hematoloog i.v.m. voorlichting en overwegen van eventuele interventies. Bij een gecompliceerd beloop zal patiënt samen met een kinderarts-hematoloog behandeld worden. Na splenectomie dient patiënt niet ontslagen te worden van follow up, aangezien klachten hiermee vaak geminimaliseerd zijn maar de ziekte niet curatief behandeld is en revaccinatie i.v.m. de asplenie gewaarborgd dient te worden.

Symptomatische therapie bestaat uit erytrocytentransfusie bij ernstige anemie met hemo-dynamische klachten en/of groeivertraging. Risicovolle periodes zijn het eerste levensjaar en in aansluiting op een infectie (link transfusiekaart werkboek).

Ondersteunende therapie is foliumzuur. Dit is geïndiceerd bij matige tot ernstige hemolyse, waardoor een verhoogde behoefte aan foliumzuur bestaat. Wanneer een cholecystectomie of splenectomie overwogen wordt, dient samen met de kinderarts-hematoloog de indicatie te worden gesteld. Mogelijk kunnen de ingrepen gecombineerd worden. Een cholecystectomie is geïndiceerd bij symptomatische galstenen. Een splenectomie is geïndiceerd bij regelmatige transfusie behoefte, forse vermoeidheid met dysfunctioneren (schoolverzuim), of een sterke verbetering van klinisch beeld na splenectomie bij een ander familielid. Een contra-indicatie vormen patiënten met hereditaire stomatocytose in verband met een verhoogde kans op trombose. Bij voorkeur wordt een splenectomie na het 6de jaar verricht en bij voorkeur vóór het 12de levensjaar.

Vooraf is echografisch onderzoek van de bovenbuik geïndiceerd ter visualisering van de grootte van de milt en eventuele aanwezigheid van bijmilten en galstenen. Voorafgaand aan splenectomie is het van belang het kind en ouders goed voor te lichten over de gevolgen van een splenectomie; in het bijzonder dient informatie gegeven te worden over het verhoogde risico op sepsis door gekapselde bacteriën (www.rivm.nl). Patient dient te worden gevaccineerd volgens de aanbevelingen door het RIVM.

Complicaties van splenectomie zijn op korte termijn bloedingen per- en postoperatief, schouderpijn, reactieve passagère trombocytose (stijging tot > 1000x109/l) en een algemeen verhoogd risico op diepe veneuze trombose (operatie, immobiliteit, trombocytose). Lange termijn complicaties zijn het verhoogde risico op infecties met gekapselde bacteriën en het verhoogde risico op trombose, ook op vena porta trombose.

naar boven naar boven

Valkuilen

Sferocyten zijn niet pathognomisch voor sferocytose en worden ook gezien bij een auto immunhemolytische anemie of ABO incompatibiliteit

Hoewel splenectomie bijna altijd leidt tot een sterke verbetering van het klinisch beeld, is het niet curatief. Laag frequente follow up blijft noodzakelijk.

In de neonatale periode is het stellen van de diagnose sferocytose bemoeilijkt door verschillende factoren: het spectrine gehalte valt hoger uit t.g.v. het macrocytaire bloedbeeld, een reticulocytose is vaak nog niet duidelijk aanwezig, het haptoglobine is fysiologisch nog verlaagd gedurende de eerste levensmaanden, sferocyten zijn vaak nog afwezig, de osmotische resistentie is vaak vals negatief doordat foetale rode bloed cellen osmotisch resistenter zijn dan de normale erytrocyt, ook is de milt vaak nog niet vergroot. Bij een sterke verdenking op sferocytose of bij een positieve familie anamnese wordt geadviseerd na de 6de levensmaand diagnostiek te herhalen.

Bij een mild verlopende sferocytose kan nog een normaal (gecompenseerd) Hb gehalte gezien worden, wel is er sprake van sterk verhoogde reticulocyten en een verhoogd ongeconjugeerd bilirubine.

naar boven naar boven


Literatuur

  1. Nathan and Oski, fifth edition, Hematology of Infancy and Childhood 2003.
  2. Perotta S, Gallagher, PG, Mohandeas N, hereditary spherocytosis. Lancet 2008: 372; 1411-26.
  3. Bolton-Maggs PH, Stevens RF, et al. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary sferocytosis. Br J Hematology 2004;126: 455-74.
  4. Iolascon A, Perrotta S, Stewart GW, Red Blood cell membrane defects. Rev Clin Exp Hematol 2003; 7: 22-56.

Links

Protocol sferocytose NVK: http://www.nvk.nl/Kwaliteit/Richtlijnenenindicatoren/Richtlijnen/Sferocytose/tabid/360/language/nl-NL/Default....

naar boven naar boven

Sikkelcelziekte

23 september 2012

Auteur(s): H. Heijboer, I. Appel


Inleiding

Sikkelcelziekte (SCZ) behoort tot de hemoglobinopathieën, een groep autosomaal recessief erfelijke aandoeningen van het hemoglobine. In Nederland leven naar schatting 1000 patiënten met SCZ, waarvan ongeveer tweederde kind is. Ongeveer de helft van de kinderen is afkomstig uit Suriname, de andere helft heeft een Afrikaanse achtergrond, of komt oorspronkelijk uit de Caribische gebieden, het Mediterrane gebied, het Midden Oosten of Azië. Jaarlijks worden er in ons land 40-60 kinderen met SCZ geboren. Sinds januari 2007 is de aandoening opgenomen in de landelijke neonatale hielprikscreening. Dragerschap van SCZ ligt gemiddeld tussen de 10 en 15% bij mensen waarvan de (voor)ouders afkomstig zijn uit bovengenoemde gebieden. Er zijn verschillende typen SCZ, waarbij homozygote sikkelcelziekte (HbSS) het meest voorkomt. Compound heterozygote vormen bestaan ook zoals HbSbèta thalassemie, HbSC en zeldzamere vormen zoals o.a. HbSE. De behandeling van de verschillende typen verschilt in principe niet. O.h.a. hebben HbSS en HbSbèta0 thalassemie het meest ernstige beloop.

Pathofysiologie

Door puntmutaties in het bèta-globine gen op de korte arm van chromosoom 11 gelegen, ontstaan bij SCZ de verschillende afwijkende hemoglobine vormen. De meest voorkomende mutatie het HbS, ontstaat door vervanging van glutaminezuur door valine op positie 6 van het bèta globine. In de fysiologische situatie wordt normaliter hemoglobine A1 gevormd, bestaande uit twee alpha- en twee bètaketens. Bij een homozygote HbSS SCZ wordt hemoglobine S gevormd, bestaande uit twee alpha- en twee gemuteerde bètaketens. 

Aanwezigheid van hemoglobine S (HbS) vermindert de levensduur van de erytrocyt, waardoor een  chronische hemolytische anemie ontstaat met ook polymerisatie van het Hb in de rode cel onder omstandigheden van verminderde zuurstofspanning, acidose of hyperosmolariteit, zoals bijvoorbeeld bij: koorts, infectie, dehydratie, koude, pijn en verblijf op hoogte of stress. Dit geeft aanleiding tot vaso-occlusie, of een sikkelcelcrise. Tegenwoordig is bekend dat bij SCZ endotheliale dysfunctie ook een belangrijke rol speelt, waarin depletie van Nitric Oxide (NO) dat een belangrijke vasodilatator is, van belang is.

naar boven naar boven

Kliniek

De klinische verschijnselen van SCZ worden bepaald door de mate van anemie en hemolyse, het optreden van vaso-occlusieve symptomen en de verhoogde kwetsbaarheid voor infecties met gekapselde bacteriën (o.a. Str. Pneumoniae, N. Meningitidis, H. influenza) door een slechte tot afwezige functie van de milt (functionele asplenie). Met name infecties met pneumococcen (sepsis en/of meningitis) gaan gepaard met hoge morbiditeit en mortaliteit. 

Voorbeelden van vaso-occlusieve, vaak pijnlijke crises zijn: dactylitis of hand-voet syndroom, bot- en buikcrises, acute chest syndroom, priapisme en herseninfarcering. Voorbeelden van anemische crises zijn: aplastische crisis door een Parvovirus B19 infectie veroorzaakt, een hyperhemolytische crisis en acute milt- of leversequestratie. De verschillende typen crisen kunnen ook gecombineerd plaatsvinden.

Tegenwoordig wordt een indeling gemaakt in patiënten met een meer vaso-occlusief fenotype (hyperviscositeit op de voorgrond) en patiënten met een hemolytisch fenotype (endotheel-dysfunctie op de voorgrond). Patiënten met een meer uitgesproken vaso-occlusief fenotype hebben over het algemeen een hoger hemoglobine gehalte, lagere waarden van lactaatdehydrogenase (LDH), bilirubine en arginase en neigen meer naar vaso-occlusieve pijnlijke crises, acute chest syndroom en osteonecrose. Patiënten met een meer hemolytisch fenotype, hebben lagere hemoglobine waarden, hogere plasmawaarden van LDH, bilirubine en arginase en meer kans op symptomatologie van pulmonale hypertensie, ulcera aan de benen, priapisme en mogelijk ook op herseninfarcering.

naar boven naar boven

Diagnostiek

Er zijn meerdere manieren om tot de diagnose SCZ te komen: 

Neonatale hielprikscreening

Sinds 1 januari 2007 vindt in Nederland bij alle pasgeborenen onderzoek naar SCZ plaats door middel van de neonatale hielprikscreening. Screening op SCZ is van groot belang omdat het morbiditeit en mortaliteit tengevolge van de ziekte voorkomt door vroegtijdig starten van antibiotica profylaxe ter voorkoming van infecties met gekapselde bacteriën en het mogelijk maakt oudervoorlichting vroeg te geven over klinische symptomen en het voorkomen van complicaties.

De kinderen die d.m.v. de neonatale hielprikscreening worden opgespoord zijn nog asymptomatisch, aangezien er bij de geboorte nog overwegend foetaal Hb aanwezig is (HbF: bestaand uit twee alpha en twee gamma ketens), dat in de loop van de eerste 4-6 levensmaanden wordt vervangen door HbA1 (in de normale situatie) of HbS (in het geval van homozygote SCZ).

Familieonderzoek

Bij iemand zonder symptomen kan SCZ vastgesteld worden naar aanleiding van familieonderzoek, wanneer bij een symptomatisch familielid de diagnose SCZ is gesteld. Ook kan door dergelijk familieonderzoek dragerschap van SCZ bij familieleden worden vastgesteld, wat vooral van belang is voor individuen in de reproductieve leeftijd. Soms ook vormt de etnische herkomst van een persoon de reden diagnostiek naar SCZ in te zetten, bijvoorbeeld voorafgaand aan een operatieve ingreep.

Klinische symptomen

Klinische symptomen bij kinderen die een arts op het spoor moeten zetten om diagnostiek naar SCZ in te zetten zijn: bleekheid (langer bestaand en/of acuut verergerd), icterus of persisterende donkere urine, acute pijn in de ledematen (onder andere: hand-voet syndroom), rug of buik, pneumokokken meningitis, -sepsis en/of -pneumonie, acute opzwelling van de milt (miltsekwestratie), beroerte of acute benauwdheid met pijn en koorts gepaard gaande. 

Afwijkende bevindingen bij bloedonderzoek om andere reden verricht

Soms wordt om andere redenen dan gerichte diagnostiek naar SCZ bloedonderzoek ingezet, waarbij aanwijzingen worden gevonden voor de aanwezigheid van een hemoglobinopathie, zoals laboratorium afwijkingen passend bij een hemolytische anemie, (verhoogd aantal reticulocyten, verhoging van het LDH, verlaagd haptoglobine) of een afwezig HbA1C bij controle op diabetes.

Diagnostiek: technieken

De diagnose sikkelcelziekte wordt gesteld o.b.v. een Hb typering met de HPLC methode waarbij de verschillende fracties hemoglobine worden gemeten. In sommige klinieken wordt nog gebruik gemaakt van de sikkelceltest om snel vast te stellen of er sprake is van een mogelijke sikkelcelziekte. De sikkelceltest is zowel positief in geval van dragerschap van sikkelcelziekte als in geval van een vorm van de ziekte zelf. I.v.m. antenatale diagnostiek of onduidelijkheid m.b.t de diagnose kan DNA diagnostiek worden ingezet. 

High Performance Liquid Chromatography (HPLC)

Met behulp van deze kwantitatieve testmethode worden de verschillende hemoglobine fracties gescheiden door middel van een kationenwisselaar, op grond van hun lading. Sommige varianten echter hebben dezelfde retentietijd en kunnen dus niet met HPLC onderscheiden worden. De techniek is in staat meer varianten te onderscheiden, naar mate de kationen buffer langzamer door de kolom stroomt. De geautomatiseerde HPLC techniek die tegenwoordig veelal gebruikt wordt, is van hoge kwaliteit en matig snel. Voor de neonatale screening op SCZ in ons land wordt gebruik gemaakt van een geautomatiseerde HPLC techniek met een relatieve korte doorlooptijd. Het definitief vaststellen van de aard van de variant gebeurt door middel van bevestiging door een alternatieve techniek.

Sikkelceltest

De sikkelceltest is zowel positief in geval van dragerschap van SCZ als in geval van een vorm van de ziekte zelf. Hij kan snel en goedkoop uitgevoerd worden en kan dienen als bevestigingstest voor een vermoedelijk vastgestelde HbS variant.   

DNA diagnostiek

Voor SCZ is de DNA techniek eigenlijk uitsluitend van belang in het kader van antenatale diagnostiek. Omdat de mutatie die HbS veroorzaakt een unieke puntmutatie is, volstaat in geval van dragerschap van beide ouders van HbS een eenvoudige PCR test, uitgevoerd op het met chorionvillusbiopsie verkregen DNA van de foetus, afgenomen rond de 10e zwangerschapsweek. Indien één van beide ouders drager is van HbS en de andere van HbC, is dit eveneens eenvoudig, aangezien ook bij HbC sprake is van een unieke puntmutatie. In geval van gecombineerd dragerschap van HbS en ß-thalassemie, dient de ß-thalassemie mutatie bij voorkeur vóór de zwangerschap bekend te zijn, aangezien hiervan meer dan 100 puntmutaties en/of gen deleties bekend zijn. Deze ß-thalassemie mutaties kunnen door middel van het bepalen van de volgorde van de DNA basenparen (sequencing) opgespoord worden. Vervolgens kan de dan bekende mutatie bij het nog ongeboren kind bekeken worden met PCR met allel-specifieke primers. Antenatale diagnostiek van hemoglobinopathieën is in Nederland voorbehouden aan het Klinisch Genetisch Centrum van het Leids Universitair Medisch Centrum.

naar boven naar boven

Behandeling

Op de website van de NVK (www.nvk.nl onder Leidraad sikkelcelziekte) en van de LWHB (Landelijke werkgroep hemoglobinopathie behandelaren) www.hemoglobinopathie.nl, vindt u de behandeladviezen voor acute en chronische complicaties die zich kunnen voordoen bij kinderen en volwassenen met sikkelcelziekte.

Algemene adviezen, symptomatologie en complicaties

Alle patiënten verdienen een nauwgezette, minimaal jaarlijkse, controle in een centrum dat gespecialiseerd is in sikkelcelziekte. Aandacht wordt hierbij besteedt aan het aantal en aard van de crises, ziekenhuisopnames, eventuele bloedtransfusies, aan dyspnoe klachten, gewrichtsklachten, en compliance t.a.v. medicatie. Tevens wordt aanvullend onderzoek verricht naar orgaancomplicaties (o.a. transcraniële doppler van de hersenvaten als screening voor herseninfarcering). Penicilline profylaxe is een essentieel onderdeel van de onderhoudsmedicatie ter preventie van infecties door gekapselde bacteriën (meningococ, pneumococ) en wordt gegeven tot het 12e levensjaar. Dit geldt ook voor vaccinaties, waarvan de pneumovax zeer belangrijk is (Penicilline en vaccinaties) Behandeling van pijnlijke vaso-occlusieve crisis is gericht op snelle, adequate  pijnstilling en ruime hydratie (Acute kaart Sikkelcelcrise). Bij een persisterende vaso-occlusieve crisis of complicaties kan o.a. ook een erytrocytentransfusie (bloedtransfusies) geïndiceerd zijn. Bij een acute chest syndroom dient snel en adequaat gehandeld te worden (Acute kaart Acute Chest syndroom bij sikkelcelziekte ) In overleg met een kinderhematoloog kan, bij regelmatige vaso-occlusieve crisis, acuut chest syndroom of ernstige hemolyse, gestart worden met hydroxycarbamide (indicaties hydroxycarbamide).  Priapisme  is een op kinderleeftijd weinig voorkomende klacht; behandeling is nodig bij klachten die meer dan 2 uur aanhouden en bestaat onder andere uit een acuut consult van de uroloog. Deze complicatie dient beschouwd te worden als een sikkelcelcrise en als zodanig in eerste instantie behandeld te worden. Bij een doorgemaakt herseninfarct  (cerebrovasculair accident of bij aangetoonde vernauwing van de hersenvaten o.b.v. transcranieel doppler onderzoek en bevestigd door MRI/MRA zal er gestart worden met een chronisch transfusie beleid met op de duur ijzerchelatie therapie altijd in overleg met een kinderhematoloog. 

Penicilline profylaxe is een essentieel onderdeel van de onderhoudsmedicatie van kinderen i.v.m. de functionele asplenie van SCZ patiënten:

  • vanaf de 4e maand tot en met het 1e jaar 15 mg/kg/dag in 2 doseringen oraal;
  • vanaf het 1e tot en met het 4e jaar: 2 dd 125 mg oraal;
  • vanaf het 5e jaar tot 12 jaar: 2 dd 250 mg oraal;
  • vanaf het 12e jaar: in geval van febris e.c.i. > 24 uur: 3 dd 500 mg oraal, laagdrempelig starten met breedspectrum antibiotica.
  • maatregelen zoals vermeld in protocol asplenie bij ingrepen, calamiteiten (www.rivm.nl) 

Vaccinaties: Kinderen volgen de landelijke richtlijnen van het Rijks Vaccinatie Programma (RVP) voor hun vaccinaties. Daarnaast gelden de volgende afspraken i.v.m. de functionele asplenie:

  • eenmalig Hib en meningococcen C vaccinatie, indien niet volgens het RVP gevaccineerd
  • Pneumovax; vanaf de leeftijd van 2 jaar; elke 5 jaar herhalen
  • Overweeg hepatitis B vaccinatie bij frequente bloedtransfusies, indien niet gevaccineerd.
  • Gewenst: jaarlijkse influenzavaccinatie; vanaf de leeftijd van 4 jaar.

Indicaties voor hydroxycarbamide:

  • Recidiverende pijnlijke crises waarvoor opnames ≥ 3x/jaar
  • Ernstige anemie/hemolyse, waarvoor herhaaldelijk bloedtransfusies
  • Doormaken van acute chest syndroom

 Contra-indicatie:

  • Leuko- en/of trombopenie
  • Zwangerschap of zwangerschapswens

Dosering:

Starten met hydroxycarbamidecapsules à 500 mg of 1000 mg deelbare tabletten in een dosering van 15 - 20 mg/kg, en laboratorium controle (bloedbeeld en nierfunctie) na 2 weken. Zo nodig ophogen iedere 6 weken op geleide van de kliniek en laboratorium uitslagen tot 35 mg/kg (leucocyten >2 x 109/L en trombocyten >80 x 109/L). Indien de kliniek niet verandert en het HbF gehalte (streef >15%) en/of het MCV niet stijgt, wordt de patiënt als een non-responder beschouwd. Mogelijk kan er ook sprake zijn van non-compliance m.b.t. de medicatie. Sommige klinieken titreren op de maximaal tolereerbare dosis.

Bijwerkingen:

Pancytopenie, stomatitis, gastro-intestinale klachten, huiduitslag, leverenzymstoornissen, passagère nierfunctiestoornissen, alopecia (zelden), hoofdpijn, duizeligheid, desoriëntatie (zelden), teratogeniciteit. 

Bloedtransfusie en Ijzerstapeling

  • Bloedtransfusie; Doel: om HbS % te reduceren en zuurstofdragend vermogen te bevorderen. Terughoudend i.v.m. vorming HLA-alloimmunisatie, toename hyperviscositeit en secundaire ijzerstapeling. Tevens risico op snelle hemolytische transfusie reactie. Het meest effectief is een wisseltransfusie. Alleen getypeerde (c, E, Kell) en Parvo veilige bloedprodukten. Indicaties zijn: symptomatische anemie, acute chest syndroom, ernstige abdominale crise (inclusief levercrise), vaso-occlusieve crise >10 dagen, miltsekwestratie, cerebrovasculair accident en priapisme.
  • Intensief hypertransfusieschema (‘top-up’) of wisseltransfusie/erythrocytoferese (iedere 4-6 weken) kan overwogen worden voor patiënten met zeer frequente crises en ernstige belemmering in hun functioneren of na ernstige complicaties. Bedenk echter dat het effect relatief kortdurend is, dat het een bewerkelijke procedure is en dat er HLA-alloimmunisatie kan optreden. Streef HbS <30%. Secundaire ijzerstapeling door dit intensieve transfusieschema dient te worden behandeld met ijzerchelatie therapie, en zal worden opgestart door de kinderarts-hematoloog. Ijzerstapeling wordt o.a. gemonitord door ferritine waarden, hoewel deze onbetrouwbaar kunnen zijn. MRI T2* onderzoek wordt tegenwoordig in de expertisecentra gebruikt om ijzerstapeling en effecten van ijzerchelatietherapie te objectiveren.
  • Pre-operatief Hb >6 mmol/l houden door ‘top-up’ transfunderen (hiervoor is echter geen evidence; bij low-risk ingrepen, kan overwogen worden vooraf geen transfusie toe te dienen).

Cerebrovasculair incident (CVA)

Wanneer er bij herhaling afwijkende TCD uitslagen zijn, is er na MRI/MRA onderzoek die de afwijkingen bevestigt, een indicatie voor chronische transfusies of wisseltransfusies. Hierbij streeft men naar een HbS percentage dat bij voorkeur <= 30% wordt gehouden. Op den duur zal er door de kinderarts-hematoloog gestart worden met ijzerchelatie therapie om de complicaties van ijzerstapeling te voorkomen. Ijzerstapeling wordt o.a. gemonitord door ferritine waarden, hoewel deze onbetrouwbaar kunnen zijn. MRI T2* onderzoek wordt tegenwoordig in de expertisecentra gebruikt om ijzerstapeling en effecten van ijzerchelatietherapie te objectiveren.

Priapisme

Behandelen als een sikkelcelcrise: met aandacht voor ruime hydratie en mictie, adequate pijnstilling, en warmte (zitbad). Bij langdurige (> 2 uur) priapisme: behandeling in overleg met de uroloog. Overwegen bloedtransfusie, wisseltransfusie. Tevens overwegen aspiratie of irrigatie van het corpus cavernosum met verdunde epinefrine  of toediening van een α-agonist i.o.m. de uroloog. Preventie door ’s avonds goed uit te plassen en bij nycturie bij te drinken. Een ernstige priapisme wordt vaak voorafgegaan door een periode van kortdurende transiente perioden met priapismus (“stuttering priapismus”). Het is van belang om bij oudere jongens in de anamnese deze klachten bewust uit te vragen.

naar boven naar boven

Valkuilen

Het is van belang rekening te houden met mogelijke recente bloedtransfusies wanneer men een hemoglobinopathie wil diagnosticeren. In ieder geval dient de bloedtransfusie >8 weken gelden te zijn voor een betrouwbare uitslag. 

De sikkelceltest is zowel positief in geval van dragerschap van SCZ als in geval van een vorm van de ziekte zelf. Diagnostisch is een Hb typering d.m.v. de HPLC methode. 

Hoewel compound heterozygote vormen van SCZ vaak een milder verloop hebben verschilt de behandeling tussen de verschillende vormen van SCZ niet.

naar boven naar boven


Literatuur

  1. NHS Sickle Cell and Thalassaemia Screening Programme. London:NHS, 2006.
  2. Heijboer H, Peters M. Diagnostiek van sikkelcelziekte. Tijdschr voor Hematol 2009;2:50-55.
  3. Kato GJ, Gladwin MT, Steinberg MH. Deconstructing sickle cell disease: reappraisal of the role of hemolysis in the development of clinical subphenotypes. Blood Rev. 2007;21:37-47.
  4. Adams RJ, McKie VC, Hsu L, et al. Prevention of a first stroke by transfusions in children with sickle cell anemia and abnormal results on transcranial Doppler ultrasonography. N Engl J Med 1998;339:5-11.

Links

www.hemoglobinopathie.nl

www.pedianet.nl (Leidraad Sikkelcelziekte)

www.sikkelcel.nl

www.hbp.info.com

www.erfelijkheid.nl

www.rivm.nl/hielprik

www.oscarnederland.nl

www.screening.nhs.uk/sickleandthal

Thalassemie

25 september 2012

Auteur: M.H. Cnossen


Inleiding

Door immigratie voornamelijk vanuit de Mediterrane landen, het Midden Oosten en Azië, is de prevalentie van thalassemie in Nederland toe­genomen. Thalassemie presenteert zich als een microcytaire anemie en wordt veroorzaakt door een verminderde of afwezige produktie van de polypeptide ketens van het hemoglobine.

Er zijn verschillende soorten thalassemie. Meest voorkomend zijn de alpha en bèta thalassemie. Ook zijn er verschillende graden van ernst: er kan sprake zijn van een milde of een ernstige alpha thalassemie; een milde bèta thalassemie (bèta thalassemie minor of dragerschap van bèta thalassemie), een matig ernstige bèta thalassemie (bèta thalassemieintermedia) of een ernstige bèta thalassemie (bèta thalassemie major). Bèta thalassemie intermedia patiënten kunnen zowel een mild of een ernstig beloop vertonen.

Klinisch relevant zijn een ernstige alpha thalassemie, bèta thalassemie major, en vaak ook een bèta thalassemie intermedia. Deze ziektebeelden dienen dan ook (mede) door een kinderarts-hematoloog vervolgd te worden in een multidisciplinaire setting i.v.m. de mogelijke complicaties en soms noodzakelijke therapeutische interventies. Sinds 2007, worden de meeste van deze vormen door middel van de neonatale hielprikscreening gediagnosticeerd en vindt verwijzing door de huisarts naar de kinderarts-hematoloog plaats na hielprik diagnose. Bij de kinderarts-hematoloog vindt bevestiging en specificering van de diagnose plaats, als ook de eerste voorlichting, vaststellen van het beleid, follow up en verwijzing naar de klinisch geneticus voor genetic counseling.

Pathofysiologie en overerving

Er zijn drie soorten hemoglobine die allen bestaan uit 4 polypeptideketens die twee aan twee gelijk zijn. Deze hemoglobine typen heten: foetaal hemoglobine (polypeptideketens: alpha, alpha, gamma, gamma), hemoglobine A1 (polypeptideketens: alpha, alpha, bèta, bèta) en hemoglobine A2 (polypeptideketens: alpha, alpha, delta, delta). De thalassemieën worden gekenmerkt door een verminderde of afwezige productie van deze polypeptide ketens (een kwantitatief defect). De nog aanwezige productie bepaalt het klinisch beeld. De terminologie bèta + of bèta 0 mutatie is hiernaar herleidbaar: bij een bèta + mutatie of allel wordt nog een significante hoeveelheid bèta-globine geproduceerd, bij een bèta 0 mutatie of allel is dit niet het geval. Het type hemoglobine dat geproduceerd wordt, wordt tevens bepaald door de leeftijd van de patiënt. Zo produceert een neonaat fysiologisch nog met name foetaal hemoglobine dat op de leeftijd van ongeveer 4 maanden vervangen wordt door HbA1.

Bij alpha en/of bèta thalassemie, betreft het een verminderde of afwezige produktie van de alpha en bèta polypeptide ketens die samen hemoglobine A1 (HbA1) vormen, het belangrijkste type hemoglobine (Hb) omdat het bij volwassenen meer dan 95% van het totaal Hb vormt. Zowel alpha als bèta thalassemie zijn daardoor potentieel zeer ernstige ziektebeelden. Ter compensatie ziet men soms een toename van de produktie van het foetaal hemoglobine (HbF) of het hemoglobine A2 (HbA2). Dit is echter (bijna) nooit voldoende om de verminderde produktie te compenseren.

Thalassemie is een autosomaal recessief overervende aandoening. Dit wil zeggen dat bij een kind met een ernstig verlopende thalassemie, beide ouders een afwijkende aanleg voor de alpha of bèta-globine genen hebben doorgegeven. De productie van alpha ketens wordt normaal gereguleerd door vier alpha genen (2 naast elkaar gelegen genen op elk chromosoom 16). De productie van bèta ketens wordt normaal gereguleerd door twee bèta genen (1 gen elk op chromosoom 11). Hierdoor zijn er twee keer zoveel genen t.b.v. de alpha-globine produktie en zijn er dus ook meer mutaties noodzakelijk in de alpha-globine genen om een ernstig ziektebeeld te veroorzaken. Een disbalans tussen de produktie van alpha-globine en bèta-globine produktie leidt o.h.a. tot een toename van hemolyse en kan het klinisch beeld beïnvloeden. Bij sommige ziektebeelden zoals sikkelcelziekte kan een bijkomende alpha thalssemie hierdoor het klinisch fenotype juist gunstig beïnvloeden.

naar boven naar boven

Kliniek

Achtereenvolgens zullen de verschillende thalassemie ziektebeelden worden besproken:

Alpha thalassemie

Alpha thalassemie is bij deletie of mutaties in een tot twee alpha-globine genen een mild verlopende hemoglobinopathie, meestal gekenmerkt door een asymptomatische microcytaire anemie . Er is pas sprake zijn van een ernstige alpha thalassemie wanneer er drie (of vier) van de vier alpha-globine genen uitgeschakeld zijn (HbBart’s ziekte oftewel HbH ziekte). HbBart’s ziekte, is de naam van deze ernstige vorm van alpha thalassemie vlak na de geboorte, wanneer er door het tekort aan alpha-globine ketens, tetrameren van gamma globine ketens ontstaan (γ4). HbH ziekte heet de alpha thalssemie later in het leven wanneer door het tekort aan alpha-globine ketens, tetrameren van bèta globine ketens ontstaan (ß4). 

Bij drie gedeleteerde alpha-globine genen, varieert het klinisch beeld per patiënt tussen een weinig klinisch relevante microcytaire anemie tot transfusie afhankelijkheid, afhankelijk van de nog aanwezige hoeveelheid alpha-globine. Ook kan dit beeld in de loop der tijd veranderen onder invloed van infecties met eventueel hyperhemolyse of aplasie van het beenmerg, groei of zwangerschap. Bij deletie van vier alpha-globine genen ontstaat een ernstig ziektebeeld met een hydrops foetalis en over het algemeen overlijden voor of rondom de geboorte. Vanwege de ernst van dit laatste ziektebeeld is het van belang dat (aanstaande) ouders op de hoogte zijn van hun dragerschap voor alpha thalassemie. 

Bèta thalassemie minor (dragerschap van bèta thalassemie)

Bèta thalassemie minor (dragerschap van bèta thalassemie) geeft een microcytair bloedbeeld. Er is geen sprake van een ernstig ziektebeeld, omdat er nog voldoende bèta-globine gemaakt wordt. Wel kan een drager de ziekte doorgeven aan zijn kinderen en is er kans op een kind met een bèta thalassemie major, als de andere ouders ook drager is van bèta-thalassemie. 

Bèta thalassemie major

De ernstigste vorm van thalassemie is bèta thalassemie major. Een kind met een bèta thalassemie major heeft in de eerste twee tot vier maanden na de geboorte in principe nog geen tekenen van ernstige bloedarmoede doordat het kind nog voldoende foetaal hemoglobine aanmaakt. Vanaf de leeftijd van vier maanden is het foetaal hemoglobine (HbF) echter grotendeels vervangen door het volwassen hemoglobine (HbA1). Vanaf die leeftijd hebben kinderen met bèta thalassemie major een progressieve, zeer ernstige bloedarmoede. De ziekte uit zich door bleek-geel zien, kortademigheid, slecht groeien en onwel bevinden. Bij lichamelijk onderzoek wordt op den duur een kind gezien met een typisch gelaat gekenmerkt door botvervormingen (“chipmunk face”) en een hepatosplenomegalie, beide ten gevolge van de extramedullaire hematopoiese. Deze kinderen zijn in principe volledig bloedtransfusie afhankelijk en dienen zo spoedig mogelijk getransplanteerd te worden, indien er een stamceldonor gevonden kan worden. Door de frequente periodieke bloedtransfusies kan ijzerstapeling optreden (gevolgen: o.a. cardiomyopathie, leverfalen, endocrinologische afwijkingen, groeivertraging, osteopenie). De ineffectieve erytropoiese bij dit ziektebeeld leidt ook tot nog bijkomende ijzerstapeling door de overmatige ijzerresorptie in het maagdarmkanaal.

Bèta thalassemie intermedia

Bèta thalassemie intermediakenmerkt zich door eenzeer wisselend beloop, afhankelijk van de nog aanwezige hoeveelheid bèta-globine. Als dit ernstig verlaagd is, zal de patiënt zich presenteren zoals een kind met bèta thalassemie major (zie boven). Is het bèta-globine nog ruim voldoende aanwezig, dan is er meer sprake van het fenotype van een bèta thalassemie minor. Meestal is bij een bèta thalassemie intermedia sprake van een compound heterozygote of homozygote mutatie in beide bèta-globine genen oftewel twee verschillende of twee dezelfde mutaties in de twee bèta-globine gen op de twee chromosomen. Zelden is sprake van een dominante mutatie in één allel. 

naar boven naar boven

Diagnostiek

Er zijn twee manieren om onderzoek te doen naar het type thalassemie: de High Performance Liquid Chromatography (HPLC) methode en DNA diagnostiek. De eerste methode is zeer geschikt om sikkelcelziekte en bèta thalassemie (major) te diagnosticeren, echter niet (minder) geschikt om alpha thalassemie mee te diagnosticeren. Bij een verdenking op alpha thalassemie dient daarom altijd DNA diagnostiek ingezet te worden.

In de neonatale hielprikscreening wordt door middel van de (HPLC) methode een Hb typering verricht.

Een afwijkende hielprikscreening dient altijd te worden doorverwezen naar een kinderarts-hematoloog en na diagnose gezamenlijk behandeld en vervolgd te worden met huisarts en algemeen kinderarts.

naar boven naar boven

Behandeling

Bij een milde alpha thalassemie, bèta thalassemie minor en milde gevallen van bèta thalassemie intermedia is geen behandeling noodzakelijk. Bij een ernstige alpha thalassemie wordt foliumzuur suppletie voorgeschreven.

De behandeling van patiënten met bèta thalassemie major, een ernstige verlopende bèta thalassemie intermedia of een ernstige transfusie afhankelijke alpha thalassemie, bestaat uit chronische, levenslange bloedtransfusies, wanneer er op korte termijn geen stamceltransplantatie mogelijk is. Stamceltransplantatie is voorlopig namelijk de enige curatieve optie. Bij chronische transfusies wordt gestreefd naar een Hb gehalte van ongeveer 6,0 mmol/l (5.4-6.2 mmol/l). Het chronisch transfusie schema wordt gestart door de kinderarts-hematoloog, en eventueel uitgevoerd in samenwerking met een medebehandelend algemeen kinderarts. Over het algemeen wordt door de kinderarts-hematoloog gestart met ijzerchelatietherapie bij een ferritine gehalte vanaf 1000 microgram/l. Afhankelijk van het type thalassemie kan overwogen worden om hydroxycarbamide therapie te starten om de transfusiebehoefte te verminderen of te voorkomen. Bij toenemende transfusiebehoefte t.g.v. hypersplenisme kan een splenectomie de transfusiebehoefte verminderen hierbij moet echter het risico op trombose meegewogen worden.

Daarnaast zijn therapeutische interventies noodzakelijk om ijzerstapeling zoveel mogelijk te voorkomen (ijzerchelatietherapie) als ook medicamenteuze therapie om de gevolgen van ijzerstapeling te verminderen, zoals calciumcarbonaat ter bestrijding van osteopenie. Regelmatige controles vinden plaats onder supervisie van de kinderarts-hematoloog en andere subspecialisten voor vroege diagnosestelling van orgaandysfunctie door de ijzerstapeling. Complicaties zijn o.a. cardiomyopathie, leverfalen, endocrinologische afwijkingen, groeivertraging, osteopenie. Door een verbeterde behandeling van ijzerstapeling is bij deze ziektebeelden de morbiditeit en mortaliteit afgenomen. De levensverwachting van patiënten met ernstige bèta thalassemie major of intermedia blijft echter beperkt wanneer er geen stamceltransplantatie plaatsvindt. Naar andere therapeutische mogelijkheden, zoals gentherapie wordt veel onderzoek gedaan. 

Genetic counseling van de patiënt en de familieleden door een klinisch geneticus is onontbeerlijk in de begeleiding van patiënten met een thalassemie, aangezien het een autosomaal recessief erfelijke aandoening is.

naar boven naar boven

Valkuilen

Alle thalassemie ziektebeelden leiden tot een microcytaire anemie, waarbij de anemie varieert in ernst. Het is van belang om bij een verdenking op een bijkomende ijzergebreksanemie niet op basis van het microcytaire bloedbeeld ijzersuppletie te starten, want dit is passend bij de thalassemie. Objectiveer altijd de ijzervoorraden d.m.v. bepaling van serum ijzer, ferritine en transferrine (verzadiging % ijzerbindingscapaciteit). 

Bij een ijzertekort kan mogelijk de stijging van het hemoglobine A2 (HbA2) fractie (in %) in de HPLC niet gebruikt worden om het vermoeden op een bèta thalassemie te bevestigen.

Aangezien de ernstige thalassemie ziektebeelden een ernstige chronische hemolytische anemie geven, is het van belang te beseffen dat bij deze patiënten het hemoglobinegehalte afhankelijk is van de continu aanwezige reticulocytose. Wanneer deze wegvalt door een infectie (o.a. parvovirus) of een ander aanmaakprobleem (o.a. ijzerdepletie, foliumzuur of vitamine B12 tekort), kan de patiënt een zeer ernstige anemie (aplasie) ontwikkelen met mogelijk fatale afloop.

De laatste tijd wordt toenemend aandacht gevraagd voor het feit dat een splenectomie bij deze ziektebeelden een ernstige trombose kan geven (m.n. bij bèta thalassemie intermedia). Dit risico dient mee gewogen te worden door de kinderarts-hematoloog en kinderchirurg. 

Foetaal hemoglobine (HbF) kan persisterend aanwezig zijn dit heet “Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin” of HPFH, dit kan in ziektebeelden met defecten in het bèta-globine (bèta thalassemie of sikkelcelziekte) een gunstig effect hebben op het klinisch beeld. Dit kan echter in de loop der tijd afnemen of inadequaat zijn. Deze patiënten dienen daarom ook nauwlettend vervolgd te worden. 

De literatuur laat zien dat ferritine vaak een slechte maat is voor de werkelijke ijzerstapeling in het lichaam bijvoorbeeld na chronische bloedtransfusies. Adequate kwantificering van de ijzerstapeling gebeurt in een tertiair centrum volgens de laatste standaarden (leverbiopsie, MRI T2*).

Hb typering vindt plaats d.m.v. de HPLC methode. Deze methode is zeer geschikt om sikkelcelziekte en een bèta thalassemie mee te diagnosticeren, echter niet geschikt om een alpha thalassemie te diagnosticeren. Bij een verdenking op alpha thalassemie dient daarom altijd DNA diagnostiek ingezet te worden.

naar boven naar boven


Literatuur

Peters M, Heijboer H, Smiers F, Giordano PC. Diagnosis and management of thalassemia. BMJ 2012;344.

Taher AT., Musullam KM, Capellini MD, Weatherall. Optimal management of beta thalassemia intermedia. BJH 152:512-23.

Links

www.sct.screening.nhs.uk

www.nhs.uk/conditions/thalssaemia

www.thalassaemia.org

www.hemoglobinopathie.nl

www.oscarnederland.nl

 

naar boven naar boven

Glucose-6-fosfaatdehyrogenase deficiëntie (G6PD)

1 oktober 2012

Auteur: N. Dors


Inleiding

Glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD) deficiëntie is een X-chromosoom gebonden andoening die zich manifesteert als een acute hemolytische anemie.

In een stabiele fase is er geen anemie en zijn er klinisch en in het laboratorium ook geen tekenen van hemolyse. Door de X-gebonden overerving komt een deficiëntie voornamelijk tot uiting bij mannen. Er zijn echter ook vrouwen met hemolyse: zij zijn homozygoot of heterozygoot met een ongunstige lyonisatie.

De ziekte komt vooral voor bij mensen met een Mediterrane, Afrikaanse of Aziatische afkomst of mensen die oorspronkelijk uit het Midden Oosten komen.

Ongeveer 7.5% van de wereldbevolking heeft een mutatie in het gen voor G6PD (Xq28). Er zijn meer dan 130 mutaties bekend. Het defect komt voornamelijk voor in (voormalig) malariagebieden, aangezien malariaparasieten zich minder goed kunnen vermenigvuldigen in G6PD-deficiënte erytrocyten. Onder de Noord Europese bevolking is G6P-deficiëntie zeldzaam (incidentie 0.1%). Er zijn vier vormen:

 

Tabel 1: Indeling G6PD deficientie

WHO indeling

Angelsaksische literatuur

Mate van deficiëntie

Kliniek

Klasse 1

 

Ernstige enzymdeficiëntie

Congenitale hemolytische anemie. Komt sporadisch voor

Klasse 2

Mediterrane variant

Ernstige enzymdeficiëntie

Meest voorkomend. Ernstige hemolyse bij infectie of medicatie

Klasse 3

G6PD A-

G6PD act 10-50% van normaal

Milde kliniek

Klasse 4

G6PD B/ A +

60 tot 150%

Geen klinische relevantie

naar boven naar boven

Pathofysiologie

G6PD speelt een essentiële rol in het glutathion systeem, dat lichaamscellen beschermt tegen de schadelijke effecten van zuurstofradicalen. Gereduceerd glutathion kan zuurstofradicalen in de cel neutraliseren tot water en wordt in dit proces zelf geoxideerd. Om terug te komen in de gereduceerde vorm is NADPH nodig, dat gevormd wordt in een door G6PD gekatalyseerde reactie.

Zonder G6PD ontstaat er een tekort aan gereduceerd glutathion en wordt de erytrocyt niet beschermd tegen zuurstofradicalen. In rode bloedcellen is G6PD essentieel voor de productie van NADPH en daarmee onmisbaar als bron voor het reducerend vermogen van het glutathionsysteem (zie figuur 1). In de meeste weefsels wordt versneld verlies aan activiteit van G6PD gecompenseerd door continue synthese van nieuw G6PD in de cel. Rode cellen zijn echter kernloos en hebben geen eiwitsynthese en verliezen hun reducerende vermogen veel sneller dan gebruikelijk. De erytrocyten bij G6PD deficiëntie zijn dus onvoldoende beschermd tegen oxidatieve stress en hierdoor wordt hemolytische anemie uitgelokt in situaties van verhoogde oxidatieve stress, onder andere door medicatie en tuinbonen (zie tabel 2). Chronische hemolyse is zeldzaam.

De hemolyse eindigt vaak spontaan, omdat de uitlokkende factor verdwijnt en de compenserende aanmaak van reticulocyten- met relatief verhoogde G6PD activiteit- op gang komt.

naar boven naar boven

Klinische verschijnselen

Kinderen met een G6PD deficiëntie hebben in het dagelijks leven geen klachten.

Na het gebruiken van middelen die verhoogde oxidatieve stress geven voor de bloedcellen (zie tabel 2) kunnen klachten ontstaan: in enkele dagen ontstaan geelzucht, bleekheid, vermoeidheid en verminderde inspanningstolerantie. Vragen naar dieet (tuinbonen) of gebruik van medicatie is belangrijk. Bij lichamelijk onderzoek wordt een icterisch, bleek kind gezien en is controle van vitale functies belangrijk. Uitgebreid lichamelijk onderzoek geeft geen afwijkingen, zoals bijvoorbeeld een (hepato)splenomegalie. 

naar boven naar boven

Diagnostiek

Bij een verdenking op G6PD deficiëntie wordt de volgende diagnostiek gedaan: Hb, Ht, MCV (meestal normocytair), reticulocyten (verhoogd), LDH (verhoogd), haptoglobine (verlaagd), ongeconjugeerde bilirubine (verhoogd).

Bij een verdenking op een acute hemolytische crisis op basis van G6PD deficiëntie is het essentieel om voor transfusie bloed voor het bepalen van G6PD-activiteit af te nemen (zie diagnostiek).

Een ander erytrocytair enzym (meestal pyruvaatkinase) wordt eveneens bepaald om te corrigeren voor fysiologisch hoge enzymactiviteit van jonge rode bloedcellen. In een periode zonder crisis wordt dezelfde diagnostiek verricht, maar zullen er geen tekenen van hemolyse zijn. 

Na een erytrocytentransfusie moet er 3 maanden gewacht worden voor bepaling van G6PD.

 

naar boven naar boven

Therapie

Er is geen curatieve therapie voor G6PD deficiëntie.

In acute situatie is het beleid gericht op cardio- en respiratoir stabiliseren van de patiënt (volgens APLS richtlijnen) en zo nodig, na afname diagnostiek en afhankelijk van kliniek het geven van een erytrocytentransfusie (zo nodig in een levensbedreigende situatie een transfusie met niet gematched O negatief bloed).

Na het stellen van de diagnose is preventie van een hemolytische crisis belangrijk. Uitleg van de lijst van oxiderende medicatie en (voedings)middelen (zie tabel 2) en doorgeven van de diagnose aan plaatselijke apotheker zijn belangrijke peilers van de behandeling. Daarnaast is het belangrijk om kind en ouders uit te leggen wat tekenen van hemolyse zijn en te adviseren hoe te handelen bij (verdenking op) acute hemolyse (zie tabel 2).

naar boven naar boven

Valkuilen:

  • G6PD deficiëntie is zeldzaam bij mensen oorspronkelijk afkomstig uit Noord Europa.
  • Bij kinderen/volwassenen oorspronkelijk afkomstig uit het Midden Oosten, Mediterrane gebieden en Afrika komt het regelmatig voor. 
  • In een stabiele fase zijn er geen tekenen van anemie of hemolyse bij het grootste gedeelte van de patiënten met een G6PD deficiëntie (alleen bij het zeldzame type 1; zie tabel 1).
  • De diagnostiek wordt vertroebeld door fysiologisch hoge waarden van G6PD in de reticulocyt. Bij een compensatoir hoog aantal reticulocyten na hemolyse kan de diagnose gemist worden. Bij twijfel dus ook in een stabiele fase G6PD activiteit in erytrocyten bepalen.

Literatuur

Beutler, E. Glucose -6-Phosfate Dehydrogenase deficiency: a historical perspective, Blood,2008, 111, 16-24

Dors, N, Rodriques Pereira R, van Zwieten R, Fijnvandraat, K en Peters, M, Glucose-6-fosfaatdehydrogenase deficiëntie: klinische presentatie en uitlokkende factoren Ned Tijdschr Genees2008, 12, 1029-1033 

Youngster I, Arcavi L, Schechmaster R, Akayzen Y, Popliski H, Shimonov J, Beig S, Berkovitch M.. 2010 Sep 1;33(9):713-26. Drug Saf Medications and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: an evidence-based review.

links

Website: www.g6pd.org 


 

Figuur 1 - Pathofysiologie G6PD deficiëntie

Figuur 1: Pathofysiologie G6PD deficiëntie

Door aanwezigheid van pyrimidines afkomstig van tuinbonen onstaat een cyclus van oxidatie en reductie in de erytrocyten waarbij GSH wordt gebruikt en waterstofperoxide wordt gevormd. Bij G6PD deficientie kan er bij de omzetting van glucose-6 fosfaat (G6P) naar 6 fosfo-gluconaat (6PG) onvoldoende NADPH worden gemaakt om voldoende GSH te regenereren in de door glutathion reductase (GR) gekataliseerde reactie. Er is dan te weinig GSH om in de glutathion peroxidase (GP) gemedieerde reactie de gevormde peroxiden onschadelijk te maken. De overmaat aan peroxiden veroorzaakt schade aan de cellen en leidt tot hemolyse.

Tabel 2

Lijst 1:  (genees)middelen die gecontraïndiceerd zijn bij alle vormen van G6PD-deficientie

Antibiotica

Dapson

Furazolidon*

Nalidixinezuur*

Nitrofurantoïne

Sulfacetamide*

Sulfanilamide*

Sulfapyridine*

 

Antimalaria

Primaquine

Tafenoquine

 

Analgetica

Fenazopyridine*

 

Overige medicatie

Glibenclamide

Rasburicase

Succimer (dimercaptobarnsteenzuur)

 

Overig

Henna§

Methyleenblauw†

Tolonium*

Tuinbonen‡

Wonderolie§

 

Dik en cursief gedrukt: medicatie waar evidence based ondersteuning voor is, meer dan casereports. (Youngster, 2010)

* Niet in Nederland in de handel

†Hoewel geen geneesmiddel, moet men voorzichtig zijn met het gebruik van methyleenblauw bij onderzoek naar de doorgankelijkheid van eileiders tijdens laparoscopie.

‡ Consumptie van tuinbonen kan bij sommige vormen van G6PD-deficiëntie ernstige hemolyse veroorzaken.

§ Gebruik van Henna en wonderolie worden incidenteel in verband gebracht met hemolyse bij G6PD deficientie.

Lijst 2: middelen die gecontraïndiceerd zijn bij mensen met G6PD-deficiëntie klasse 1

In therapeutische dosering kunnen zij veilig gegeven worden aan personen met G6PD deficiëntie klasse 2,3 en 4 anno 2010

Antibiotica

Chlooramfenicol

Isoniazide

Pyrimethamine

Sulfadiazine

Sulfafurazol

Sulfaguanidine*

Sulfamethoxazol

Sulfamethoxypyridazine

Trimethroprim

 

Antimalaria

Chloroquine

Kinine

Proguanil

 

Analgetica/anti-inflammatoir

Acetylsalicylzuur

p-Aminosalicylzuur*

Aminopyrine

Colchicine

Antazoline

Ascorbinezuur

Fenylbutazon

Paracetamol

Tiaprofeenzuur

Difenhydramine

 

Overig

Aminobenzoëzuur

Fenytoïne

Fytomenadion

Kinidine

Levodopa

Probenecide

Procaïnamide

Trihexyfenidyl

* Niet in Nederland in de handel 

Ijzergebreksanemie

BijlageFormaat
PDF icon ijzergebreksanamie_tabel.pdf401.97 KB

IJzergebreksanemie

 

Auteur: N.Dors, Albertine Donker

Datum: juli 2019

 

Inleiding

Wereldwijd zijn meer dan 2 biljoen mensen ijzerdeficiënt en ijzergebrek is dan ook verreweg de meest voorkomende oorzaak van anemie.1Peuters, adolescenten, menstruerende meisjes/vrouwen en zwangeren hebben een extra risico op het ontwikkelen van een ijzertekort door een fysiologisch verhoogde ijzerbehoefte ten gevolge van een snelle groei en/of ijzerverlies. Recent Nederlands onderzoek toont aan dat ijzergebrek en ijzergebreksanemie voorkomen bij respectievelijk 18,8% en 8,5% van de gezonde peuters, waarbij het gebruik van flesvoeding en het bezoeken van een crèche geassocieerd zijn met een lagere prevalentie van ijzergebrek. Een hoge inname van koemelk is juist geassocieerd met een hogere prevalentie van ijzergebrek. Van de adolescenten heeft 10% een ijzertekort en 2% een ijzergebreksanemie.2

Prematuren en dysmaturen ten gevolge van placenta insufficiëntie vormen eveneens een risicogroep vanwege een verminderd transplacentair ijzertransport tijdens de zwangerschap van moeder naar foetus. Naast bovengenoemde leeftijds- en sekse afhankelijke factoren kunnen onderliggende aandoeningen resulteren in een ijzergebrek en ijzergebreksanemie, met name problemen van de tractus digestivus die leiden tot chronisch bloedverlies (bijv. Meckel’s divertikel) of malabsoprtie (bijv coeliakie).1

IJzergebreksanemie kan veel negatieve gevolgen hebben op lichamelijk, psychisch en sociaal gebied. Bovendien zijn er ook aanwijzingen voor niet-hematologische gevolgen van ijzergebrek op de kinderleeftijd zoals een vertraagde psychomotore ontwikkeling. Adequate diagnostiek en tijdige behandeling van ijzergebreksanemie op de kinderleeftijd zijn dan ook van groot belang.3

 

Pathofysiologie

IJzer is een essentieel bestanddeel van hemoglobine in de rode bloedcellen en myoglobine in de spieren, welke samen ongeveer 60% van het totale lichaamsijzer bevatten. IJzer is ook nodig voor verschillende enzymatische processen, voor de DNA synthese en voor het adequaat functioneren van de mitochondriën. In de dagelijkse ijzerbehoefte wordt voor het grootste gedeelde voorzien door het recyclen van ijzer uit de macrofagen, afkomstig van te gronde gegane erytrocyten. Slechts een geringe hoeveelheid ijzer (1-2 mg/dag bij een volwassene) wordt verkregen via de duodenocyt, als aanvulling op het dagelijkse verlies via desquamatie van huid- en darmcellen en menstrueel bloedverlies. Ook kan ijzer vrijgemaakt worden uit de voorraden in de hepatocyt. Omdat het lichaam niet beschikt over routes om ijzer actief uit te scheiden, dienen vraag een aanbod goed op elkaar afgestemd te zijn. Het hormoon hepcidine speelt hierin een cruciale rol (doorklik naar hepcidine). Hepcidine vermindert zowel de opname van ijzer uit de duodenocyt als de afgifte van ijzer vanuit de macrofagen, waardoor er minder ijzer beschikbaar komt voor o.a. de erytropoiese. Onder fysiologische omstandigheden vindt er een downregulatie plaats van de hepcidine expressie in het geval van een ijzertekort, hypoxie of een toegenomen erytropoiese, waardoor de ijzerpoorten in de duodenocyt en macrofaag maximaal opengaan. Bij hoge ijzerconcentraties in het bloed en in de lever, maar ook bij inflammatie, gebeurt het omgekeerde; de hepcidin expressie neemt toe waardoor de ijzerpoorten op slot gaan.4

Verschillende fysiologische en pathofysiologische condities kunnen een ijzergebrek en uiteindelijk een ijzergebreksanemie bij kinderen veroorzaken. Zoals boven beschreven zijn pre/dysmaturen, peuters, adolescenten en menstruerende meisjes at risk vanwege een relatief verhoogde ijzerbehoefte bij snelle groei en tevens menstrueel bloedverlies in de laatstgenoemde groep. De ijzerbehoefte van zuigelingen, peuters en prepuberale kinderen is rond de 8 mg per dag, bij adolescenten is dit 11-15 mg per dag (slechts 10% van het ingenomen ijzer wordt daadwerkelijk opgenomen door de darm, dus 0.8-1,5 mg/dag).5Er is op de kinderleeftijd een gerede kans dat de ijzer intake niet afdoende is om aan de grote ijzerbehoefte te voldoen, zeker als er een strikt vegetarisch of veganistisch dieet wordt gevolgd. Ook kunnen bepaalde bestanddelen van het dieet de ijzer uptake door de darm zowel positief als negatief beïnvloeden. Zo stimuleert vitamine C de opname van ijzer vanuit de darm, terwijl calcium bevattende voedingsmiddelen zoals melk de ijzeropname juist remmen.

Behalve van een mismatch tussen ijzeropname en verbruik kan ook bloedverlies en malabsorptie resulteren in een ijzergebrek. Ook kan er sprake zijn van een combinatie van factoren, zoals bijvoorbeeld een anemie van de chronische ziekte (doorklik naar hoofdstuk anemie chronische ziekte) gecombineerd met een ijzertekort door verlies en/of malabsorptie en/of onvoldoende intake, zoals bijvoorbeeld bij M. Crohn. Een aparte groep vormt de ijzergebreksanemie door een genetische oorzaak

Voorafgaand aan een ijzergebreksanemie nemen eerst de ijzervoorraden van het lichaam af. Bij een aanhoudend ijzergebrek ontstaat uiteindelijk een ijzergebreksanemie.

Behalve een absoluut ijzertekort kan er ook sprake zijn van een ijzerverdelingsstoornis, waarbij het ijzer niet adequaat wordt gemobiliseerd vanuit de voorraden ten gevolge van een hoog hepcidine, en de erytroblasten over onvoldoende ijzer beschikken voor de erytropoiese. Dit wordt gezien bij de anemie van de chronische ziekte.

 

Klinische verschijnselen

De symptomen van ijzergebreksanemie zijn sterk afhankelijk van de leeftijd van het kind, de ernst van de anemie, de eventuele aanwezigheid van morbiditeit en de snelheid waarmee de anemie is ontstaan. Als de anemie zeer langzaam tot stand komt, kan het lichaam zich aanpassen door het naar rechts verschuiven van de O2-Hb-dissociatiecurve waardoor de zuurstofafgifte aan de weefsels verbetert. Wanneer daarentegen de anemie zeer ernstig is of in korte tijd is ontstaan, zoals bij groot bloedverlies, kan dat op zeer korte termijn leiden tot cardiovasculaire complicaties.

Algemene symptomen van een ijzergebrek, passend bij de anemie, zijn vermoeidheid, verminderde inspanningstolerantie, hoofdpijn, concentratieproblemen, en bleekheid van huid en slijmvliezen.

De meest gebruikelijke manifestatie van een ijzerdeficiëntie is een anemie, echter meerdere effecten op verschillende weefsels, organen en orgaansystemen zijn beschreven, zoals afwijkingen van haren (droog, breekbaar haar, alopecia), nagels (koilonychia) en tong (atrofische glossitis).3Mogelijk irreversibele negatieve effecten worden genoemd op de ontwikkeling van het brein bij kinderen die op jonge leeftijd (< 2 jaar), tijdens een kritische periode van de hersenontwikkeling, ijzerdeficiënt zijn. Tevens is er een associatie tussen het voorkomen van een ijzergebrek en koortsconvulsies, pica, breath holding spells en restless leg syndrome. Ook zijn er aanwijzingen dat een tekort aan lichaamsijzer een nadelige heeft op het functioneren van het afweersysteem.6

 

Diagnostiek

Voor het stellen van de diagnose ijzergebreksanemie zijn meerdere parameters van belang.

(Zie tabel 2). Wanneer de vraag naar ijzer de intake overschrijdt of wanneer er sprake is van bloedverlies, zal er eerst een ijzertekort ontstaan, zich uitend in een laag serum ferritine.

Vervolgens ontstaat een laag serum ijzer en neemt de ijzerbindingscapaciteit in het serum toe (serum transferrine stijgt) waardoor de transferrine saturatie daalt. Als deze situatie aanhoudt, raakt de haemsynthese verstoord door een tekort aan ijzer en ontstaan verhoogde vrije protoporfyrines (die kunnen binden met zink, zgn zink protoporfyrine, ZPP). Uiteindelijk worden de rode bloedcellen kleiner (verlaging MCV) en ontstaan er morfologische afwijkingen aan de rode bloedcellen (anisocytose, poikilycotose), wat zich vertaalt in een hogere red cell distribution width (RDW)), het hemoglobinegehalte daalt. Kenmerkend bij een ijzergebreksanemie is het lage reticulocytengetal ten opzichte van het hemoglobine. Soms is er ook sprake van een neutropenie en/of een trombocytose danwel trombocytopenie.

Bij de anemie van de chronische ziekte, waarbij er sprake is van een ijzerverdelingsstoornis ten gevolge van een verhoogd hepcidine, is het serum ferritine juist hoog.

Hepcidine

Hepcidin is het centrale regulerende molecuul van de systemische ijzer homeostase. Het is een 25-aminozuur peptide hormoon dat hoofdzakelijk wordt geproduceerd en afgescheiden door de hepatocyten en door de nieren wordt uitgescheiden. Door te binden aan de cellulaire ijzer exporter ferroportin en daarmee de internalisatie en degradatie hiervan te bewerkstelligen, reguleert hepcidin de ijzerpoorten van het lichaam. Een hoog hepcidine zorgt voor een laag ferroportin, waardoor er weinig ijzer wordt opgenomen vanuit de dunne darm en de afgifte van ijzer vanuit de macrofaag naar de erythroblast beperkt is. Andersom zorgt een laag hepcidine voor een hoog ferroportin met ijzerpoorten die maximaal open staan, zodat het ijzer vrijelijk door de dunne darm kan worden opgenomen en vanuit de macrofagen worden afgegeven aan het beenmerg. Verschillende fysiologische en pathofysiologische processen sturen de produktie van hepcidine. IJzergebrek, hypoxie en een toegenomen erythropoietische activiteit bij ziekten met een ineffectieve erytropoiese verlagen de hepcidine expressie waardoor er ijzer beschikbaar komt via de darm en de macrofagen. Voorbeelden van anemieën met een ineffectieve erytropoiese  zijn bijvoorbeeld bèta thalassemie  major,  thalassemie intermedia, ernstige alfa thalassemie/HBH ziekte en sikkelcelziekte, waarbij er sprake is van hemolyse en een verkorte levensduur van de erythrocyten. IJzeroverschot en inflammatie verhogen juist de hepcidinespiegels resulterend in een beperkte ijzeropname door de darm en ijzersequestratie in de macrofagen. Dit fenomeen speelt een rol bij de Anemie van de chronische ziekte (ACD).
7

Men dient zich te realiseren dat ijzergebrek en ijzergebreksanemie geen diagnoses zijn maar symptomen. Dit kunnen symptomen zijn van een verhoogde fysiologische behoefte (zie tabel 1). Leeftijd en geslacht zijn immers bepalend voor het risico op het ontwikkelen van een ijzergebreksanemie. Zo hebben peuters en adolescenten een hoge ijzerbehoefte door de snelle groei terwijl de inname van ijzer door gedragsmatige factoren vaak juist te wensen over laat. Menstruerende meisjes en vrouwen verliezen ijzer wat eveneens resulteert in een grotere ijzerbehoefte. Indien het ijzergebrek of de ijzergebreksanemie verklaard kunnen worden met een fysiologisch verhoogde vraag kan aanvullende diagnostiek achterwege gelaten worden. In alle andere gevallen is aanvullende diagnostiek naar onderliggende aandoeningen die gepaard gaat met ijzertekort (zie tabel 1) geïndiceerd.

 

Als oraal ijzer goed opgenomen kan worden, maar er toch een persisterend ijzergebrek is, kan er sprake zijn van een compliance probleem.  Indien getwijfeld wordt aan de compliance voor ijzersuppletie, is het een optie om ijzer gecontroleerd toe te dienen onder toezicht op de polikliniek (eenmaal daags, in combinatie met vitamine C of sinaasappelsap en niet met thee en melk).

 

Als oraal ijzer niet goed opgenomen wordt, kan er sprake zijn van malabsorptie (zie boven) of van IRIDA.

Indien ijzersuppletie niet het gewenste effect heeft, kan een ijzerbelastingstest overwogen worden. Hierbij wordt voorafgaand aan en na orale toediening van 10 mg/kg elementair ijzer de waarde van ferritine en serum ijzer bepaald. Bij een goede oploop van het ijzer is een opnameprobleem onwaarschijnlijk.

 

Een orale ijzerbelastingstest:

  1. Patiënt komt ’s ochtends nuchter op de dagbehandeling.
  2. Op t=0 bloedafname voor ijzer, ferritine, transferrine en transferrine verzadiging
  3. Orale inname 6 mg/kg ferrofumaraat (niet met melk of thee)
  4. Na 2 uur bloedafname voor serumijzer.

Bij een oploop van het serumijzer met meer dan 50 µmol/l is er een goede ijzerabsorptie. Indien de oploop minder dan 20 µmol/l is, is sprake van malabsorptie. Tussen de 20 en 50 µmol/l is de test niet conclusief.

 

Therapie

Orale ijzerpreparaten zijn de gouden standaard voor de behandeling van ijzergebreksanemie. Het lage serum hepcidine bevordert immers een adequate resorptie van ijzer vanuit de darm (zie pathofysiologie). In Nederland zijn ferrochloride drank, ferrofumaraat suspensie en ferrofumaraat tabletten geregistreerd voor de behandeling van ijzergebreksanemie bij kinderen. De huidige aanbevolen dosis is 3 mg elementair Fe/kg/dag, verdeeld over 3 giften. Bij volwassenen lijkt een minder frequente en lagere dosering te zorgen voor een betere ijzeropname in de darm en minder bijwerkingen (zie hieronder). Daarom wordt tegenwoordig ook bij kinderen 1x daags 1 mg elementair Fe/kg/dag geadviseerd (maximaal eenmaal daags 60 mg). Voor een optimale resorptie dient het ijzerpreparaat zoveel mogelijk tussen de maaltijden in te worden toegediend, liefst met vitamine C bevattende dranken of voedingsmiddelen en in ieder geval niet met melkproducten. Na 72 uur wordt een oploop van het reticulocytengetal gezien en na 1 maand hoort het Hb gestegen te zijn met 0,6 tot 1,2 mmol/l.8,9Als het Hb niet stijgt, moeten andere oorzaken van een microcytaire hypochrome anemie overwogen worden zoals bijvoorbeeld een hemoglobinopathie, een anemie van de chronische ziekte of zeldzame erfelijke anemieën. Bij een aanhoudend ijzergebrek is het belangrijk aandacht te besteden aan de therapietrouw en de wijze van inname van het ijzer. Een persisterende ijzerdeficiëntie ondanks adequate inname van het orale ijzerpreparaat, evenals een frequent recidiverend ijzertekort, is verdacht voor een onderliggende aandoening (zie tabel 1)

De meest voorkomende bijwerkingen van orale ijzertherapie zijn buikpijn, obstipatie en diarree. Deze klachten worden waarschijnlijk veroorzaakt door niet-geabsorbeerd ijzer in het colon, wat oxiderend werkt op de mucosa. In Afrikaanse kinderen die behandeld werden met oraal ijzer werd bovendien een pathogene verandering van de darmflora waargenomen ten nadele van gunstige Lactobacillen en ten faveure van potentieel pathogene Enterobacteriae.10

Vanwege deze nadelige effecten van oraal ijzer is de gedachte ontstaan dat een lagere dosis wellicht minder bijwerkingen geeft met een vergelijkbare opbrengst. Bovendien lijkt hoog en frequent per dag doseren een negatief effect te hebben op de resorptie van het ijzer door de darm. In een studie bij 54  jonge, niet-anemische vrouwen met een ijzergebrek bleek dat een ijzerdosering van meer dan 60 mg elementair ijzer resulteerde in een significante stijging van het serum hepcidine  met als gevolg een verminderde resorptie van de daaropvolgende giften ijzer. Een doseringsregime met lagere doses en grotere intervallen tussen 2 giften (48 uur) waren geassocieerd met een betere ijzeropname door de darm.10Voor volwassenen zijn op basis van deze studies de aanbevelingen aangepast.11 Het lijkt zinvol om ook voor kinderen dit doseringsschema aan te houden (maximaal 60 mg, eenmaal daags).

Als oraal ijzer toedienen niet mogelijk is of niet het gewenste effect heeft, kan intraveneus ijzer overwogen worden. Voor indicaties intraveneus ijzer bij kinderen, zie tabel 3.11

In Nederland is alleen ferroxidesaccharaat/Venofer® geregistreerd voor kinderen.

Voor het berekenen van de benodigde dosis intraveneus ijzer wordt de Ganzoni formulie geadviseerd.12

 

Ganzoni formule: [Lichaamsgewicht (kg) (streef Hb-actueel Hb in g/L) x 0.24] + ijzerdepot(mg), waarbij voor een kind < 35 kg 15 mg/kg wordt aanbevolen en voor een kind > 35 kg 500 mg

Let op: Hb moet omgerekend worden van mmol/l naar g/L, 1 mmol/l = 16 g/l Hb

Rekenvoorbeeld:

Kind van 30 kg met een actueel Hb van 4,7 mmol/l (75 g/l ) en een streef Hb van 8 mmol/l ( 130 g/l) heeft een ijzertekort van [30 x (130-75) x 0,24] + (15x30) = 846 mg

Ernstige acute bijwerkingen in de zin van levensbedreigende, anafylactische en anafylactoïde reacties worden met de huidige intraveneuze ijzerpreparaten niet meer beschreven.12,13,14 Over de mogelijke nadelige effecten op langere termijn met betrekking tot ijzerstapeling en mogelijk verhoogde kans op infecties door ijzeraccumulatie in de macrofagen is nog weinig bekend.14Terughoudendheid bij het toedienen van intraveneus ijzer is derhalve geboden.

 

 

Valkuilen

  • IJzergebrek is geen diagnose! Denk aan onderliggende aandoeningen als het ijzergebrek en de ijzergebreksanemie niet verklaard kunnen worden met een fysiologisch verhoogde ijzerbehoefte.
  • Denk bij een persisterende hypochrome microcytaire anemie aan andere oorzaken dan alleen een ijzergebrek, zoals hemoglobinopathie, anemie van de chronische ziekte, erfelijke anemie op basis van een ijzerstofwisselingsziekte of een opnameprobleem (coeliakie, H. Pylori infectie). Overleg laagdrempelig met een kinderhematoloog als ijzertherapie niet helpt, teveel ijzer kan immers leiden tot ijzerstapeling.
  • Anemie van de chronische ziekte geeft een licht microcytaire/ normocytaire anemie met een laag serumijzer en een lage transferrineverzadiging. Het ferritine is echter in het algemeen verhoogd (acute fase eiwit). Let op: een ijzergebreksanemie en een anemie van de chronische ziekte kunnen ook samen voorkomen, hetgeen de diagnose soms kan bemoeilijken. Overleg laagdrempelig met een kinderhematoloog.
  • Wanneer er sprake is van meerdere deficiënties, zoals een ijzergebrek in combinatie met een vitamine B12 tekort, kan het MCV normaal zijn. De RDW (Red Cell Distribution Width, maat voor de spreiding van de grootte van de erytrocyten) is dan verhoogd.
  • IJzer in plasma is ’s ochtends gemiddeld 30% hoger dan ’s middags. Hoewel niet alle patiënten dit dagritme vertonen, is het voor een goede interpretatie van het ijzer in plasma zinvol om de bloedafname ’s ochtends en nuchter te laten uitvoeren.

 

 

Trefwoorden

ijzergebrekanemie, reticulocyten index, hepcidine, oraal ijzer, intraveneus ijzer, Ganzoni formule

 

Websites

www. voedingscentrum.nl, doorklikken op Professionals, Factsheets, Aanbevelingen voor vitamines, mineralen en sporenelementen, zie ref 55

www. radboud-ironcenter.com15

 

 

 

Literatuur

 

1.         Camaschella C. Iron-Deficiency Anemia. The New England journal of medicine. 2015;373(5):485-486.

2.         Uijterschout L. Iron deficiency in childhood. 2014.

3.         Lopez A, Cacoub P, Macdougall IC, Peyrin-Biroulet L. Iron deficiency anaemia. Lancet. 2015.

4.         Muckenthaler MU, Rivella S, Hentze MW, Galy B. A Red Carpet for Iron Metabolism. Cell. 2017;168(3):344-361.

5.         Voedingscentrum.

6.         Yadav D, Chandra J. Iron deficiency: beyond anemia. Indian journal of pediatrics. 2011;78(1):65-72.

7.         Kroot JJ, Tjalsma H, Fleming RE, Swinkels DW. Hepcidin in human iron disorders: diagnostic implications. Clinical chemistry. 2011;57(12):1650-1669.

8.         Subramaniam G, Girish M. Iron deficiency anemia in children. Indian journal of pediatrics. 2015;82(6):558-564.

9.         Schrier SL. So you know how to treat iron deficiency anemia. Blood. 2015;126(17):1971.

10.       Moretti D, Goede JS, Zeder C, et al. Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood. 2015;126(17):1981-1989.

11.       Mantadakis E. Parenteral iron therapy in children with iron deficiency anemia. World J Pediatr. 2016;12(1):122-123.

12.       Mantadakis E. Advances in Pediatric Intravenous Iron Therapy. Pediatric blood & cancer. 2016;63(1):11-16.

13.       Powers JM, Shamoun M, McCavit TL, Adix L, Buchanan GR. Intravenous Ferric Carboxymaltose in Children with Iron Deficiency Anemia Who Respond Poorly to Oral Iron. The Journal of pediatrics. 2017;180:212-216.

14.       Camaschella C. New insights into iron deficiency and iron deficiency anemia. Blood reviews. 2017.

15.       Swinkels DW. Radboud Iron Center.

 

 

 

 

Tabel 1. Oorzaken van ijzergebrek en ijzergebreksanemie op de kinderleeftijd1-3

Oorzaak

Mechanisme

Voorbeeld

 

 

 

Fysiologisch

 

 

 

Verhoogde vraag ijzer

Snelle groei (zuigeling, adolescent), menstruatie, topsport

 

 

 

Omgeving

 

 

 

Verminderde inname ijzer

Armoede, ondervoeding, vegetarisch/veganistisch dieet

Pathologisch

 

 

 

Verminderde absorptie ijzer

Bariatrische chirurgie, Helicobacter Pylori infectie, atrofische gastritis, coeliakie, inflammatoire darmziekte, bacteriële overgroei

Interactie met voedingsmiddelen zoals calcium, fytaten, oxalaten, flavonoïden

 

Chronisch bloedverlies

Gastro-intestinaal: oesofagitis, gastritis, peptisch ulcus, inflammatoire darmziekte, hemorroïden, worminfecties

Uro-genitaal: menorragie, intravasculaire hemolyse (paroxysmale nachtelijke hematurie), mars hemoglobinurie, mechanisme hartkleppen, microangiopathische hemolyse

Overig: hemorragische teleangiectasia, chronische schistosomiasis, Munchhausen (by proxy), pulmonale hemosiderose

Medicamenteus

 

Glucocorticoïden, salycilaten, NSAID’s, protonpomp remmers

Genetisch

 

Iron Refractory Iron Deficency Anemia door TMPRSS6 defects

IJzer restrictieve erythropoiese

(+/- absoluut ijzertekort)

 

Behandeling met erythropoietine, Anemie van de Chronische Ziekte, nierfalen

 

 

 

 

 

Tabel 2. Laboratoriumparameters voor het bepalen van de ijzerstatus bij kinderen1,2,4

 

Testen

Condities

 

 

Huidige testen

IJzergebrek

IJzergebreksanemie

Anemie van de chronische ziekte

IJzer

Laag

Laag

Laag

Transferrine saturatie

Laag - normaal

Laag

Laag – normaal

Transferrine

Normaal- hoog

Hoog

Normaal

IJzerbindingscapaciteit

Normaal - hoog

Hoog

Normaal

Ferritine

Laag

Laag

Hoog

Hemoglobine

Normaal

Laag

Laag

Reticulocytengetal

Normaal

Laag t.ov Hb

Laag t.o.v. Hb

Mean Corpuscular Volume (MCV)

Normaal

Laag

Laag - normaal

Mean Corpuscular Hemoglobin (MCH)

Normaal

Laag

Laag - normaal

Zink protoporfyrine (ZPP)

Normaal

Hoog

Laag -normaal

Mogelijke testen toekomst

 

 

 

soluble Transferrin Receptor (sTfR)

Hoog

Hoog

Laag - normaal

Hepcidine

Laag

Sterk verlaagd

Hoog

Hemoglobine concentratie reticulocyten (retHb)

Laag

Laag

Laag

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 3. Indicaties voor intraveneuze ijzertherapie1,5

Onvermogen tot inname orale ijzerpreparaten

 

Falen orale ijzertherapie

 

 

Compliance problemen

Bijwerkingen (vooral gastro-intestinale bezwaren, vooral bij noodzaak tot langdurige ijzersuppletie

 

Inadequate gastrointestinale ijzerresorptie

 

 

(nog) niet adequaat behandelde coeliakie

 

Inflammatoire darmziekten

 

Iron Refractory Iron Deficiency Anemia door TMPRSS6 defect

Aanhoudend gastrointestinaal bloedverlies

 

Noodzaak tot snelle correctie van ijzergebrek/ijzergebreksanemie

 

Functioneel ijzertekort/ijzerverdelingsstoornis

Reumatoïde artritis

 

Chronische nierziekten

Overig

Religieuze redenen: weigeren bloedtransfusie door ouders en/of patiënt, bijvoorbeeld bij Jehova getuigen

 

 

 

 

1.         Camaschella C. Iron-Deficiency Anemia. The New England journal of medicine. 2015;373(5):485-486.

2.         Lopez A, Cacoub P, Macdougall IC, Peyrin-Biroulet L. Iron deficiency anaemia. Lancet. 2015.

3.         Siu KK, Li R, Lam SY. Unexplained childhood anaemia: idiopathic pulmonary hemosiderosis. Hong Kong medical journal = Xianggang yi xue za zhi. 2015;21(2):172-174.

4.         van Santen S, de Mast Q, Oosting JD, van Ede A, Swinkels DW, van der Ven AJ. Hematologic parameters predicting a response to oral iron therapy in chronic inflammation. Haematologica. 2014;99(9):e171-173.

5.         Mantadakis E. Advances in Pediatric Intravenous Iron Therapy. Pediatric blood & cancer. 2016;63(1):11-16.

 

 

Beenmergfalen

1 september 2012

Auteurs: I. Appel, M. te Loo


Inleiding

Bij beenmergfalen onderscheiden wij aangeboren beenmergfalen (ook wel beenmerg insufficiëntie syndroom genoemd) en  verworven beenmergfalen, waarbij de aanmaak van een van de cellijnen of die van alle cellijnen wegvalt. Dit kan tijdelijk zijn, zoals bij de ziekte (immuungemedieerde trombocytopenie (ITP) ), maar ook blijvend zoals bij aplastische anemie. In dit hoofdstuk worden de congenitale vormen van beenmergfalen, met uitval van meerdere of een cellijn beschreven. Van de verworven vormen komen aplastische anemie (www.skion .nl) en paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) het meest voor. Bij een beenmerg insufficiëntie syndroom is er sprake van een abnormale aanmaak vanaf de geboorte. Het kan gaan om een enkele cellijn, dan wel om een combinatie van cellijnen. Het probleem kan zich direct vanaf de geboorte voordoen of pas later in het leven manifest worden.

Kinderen met de hieronder beschreven ziektebeelden moeten bekend zijn bij een kinderarts- hematoloog/oncoloog. De kinderarts- hematoloog/oncoloog zal hoofdbehandelaar zijn, vaak in samenwerking met een kinderarts in een algemeen ziekenhuis in de omgeving van het kind. Uitgebreide informatie is beschikbaar op www.skion.nl.

Beenmerginsufficiëntie syndromen - ziektebeelden

1 - Syndromen waarbij alle drie de cellijnen betrokken zijn

Fanconi anemie(FA) (zie voor een uitgebreide beschrijving www.skion.nl)

FA is een zeldzame erfelijke ziekte die klinisch gekenmerkt wordt door:

  1. het optreden van congenitale afwijkingen, alhoewel de afwezigheid van congenitale afwijkingen FA niet uitsluit
  2. een verhoogd risico op beenmergfalen (op 5-15 jarige leeftijd)
  3. een verhoogd risico op maligniteiten zoals acute myeloide leukemie (ontstaat meestaltussen de 5 en 15 jaar) en solide tumoren (op jong-volwassen leeftijd)
  4. andere verworven afwijkingen, met name endocrinopathie

Inmiddels zijn 13 zogenaamde complementatie groepen gedocumenteerd, gebaseerd op cel-fusie experimenten (FA-A, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M, N), alle 13 genen zijn geïdentificeerd. Van de meeste genen zijn vele verschillende mutaties beschreven, met verschillende functionele consequenties. De ziekte is doorgaans autosomaal recessief.

Diagnostiek.

De diagnose Fanconi anemie wordt gesteld met een chromosoom-breuk-test : cellen worden blootgesteld aan mitomycine-C waarna het aantal breuken gekwantificeerd wordt ten opzichte van een gezonde controle. (waar wordt deze test verricht?)

Therapie

Onderscheid kan gemaakt worden in conservatief en mogelijk curatief behandelen. De conservatieve behandeling van beenmergfalen bij patiënten met FA bestaat uit ondersteunende maatregelen zoals transfusies en bescherming tegen infecties. Wanneer er sprake is  progressief beenmergfalen is een  mogelijk curatieve stamceltransplantatie geïndiceerd. Echter een stamceltransplantatie zal nooit defintief curatief zijn aangezien FA een chromosoom breuk syndroom is waarbij een beenmergtransplantatie alleen de pre-maligne aandoening in het beenmerg behandeld en niet in de andere weefsels.  De conservatieve behandeling kan gebruikt worden om tijd te overbruggen tot transplantatie of indien er geen geschikte donor beschikbaar is:

Transfusie therapie. Bij een ernstig lymfocytair immuundefekt dienen bestraalde bloedproducten gegeven te worden (link transfusiekaart/CBO consensus). Bestrijdt tijdig ijzerstapeling in verband met een mogelijke transplantatie in de toekomst.

Androgenen. In ongeveer 60% van de patiënten kan een respons op androgenen worden verwacht, met name voor wat betreft de anemie en bloedplaatjes. Berucht is echter de levertoxiciteit. Overleg met kindearts-reumatoloog is vooraf noodzakelijk.

Groeifactoren. Bij een diepe neutropenie (bv. bij < 0.5x109 granulocyten) kan granulocyte colony stimulating factor (GCSF) 5 microgram/kg/dag subcutaan overwogen worden.

Infectie profylaxe: Ter preventie van infecties kan gestart worden met infectie profylaxe. Bij een granulopenie is er kans op schimmelinfecties, zoals candida en aspergillus. Daarnaast adviseert men cotrimoxazol ter preventie van pneumocystis carinii --infecties:

  • Anti-schimmel profylaxe (bijvoorbeeld itraconazol) bij granulocyten <0.5x109/l
  • Bactrimel in pneumocystis carinii profylaxe dosering (18 mg/kg, 3x per week).

Allogene stamceltransplantatie is de enige curatieve behandelingsoptie voor een aplastische anemie bij de Fanconi anemie en voorkomt de ontwikkeling van een myelodysplastisch syndroom (MDS) en/of acute myeloide leukemie (AML). Er zijn duidelijke risico’s verbonden aan allogene stamceltransplantatie en  een significante  morbiditeit (met name door graft versus host disease).

Levenslange follow-up is aangewezen aangezien FA een chromosoom breuk syndroom is. Ondanks een stamceltransplantatie kunnen maligniteiten in andere weefsels optreden zoals in de tractus urogenitalis en het KNO gebied  (zie follow up schema SKION).                       

Osteopetrose

Osteopetrose is een zeldzame genetische aandoening die veroorzaakt wordt door gebrek aan  osteoclasten acitiviteit. De ernst van dit ziektebeeld varieert sterk. Bij de meest ernstige vorm zorgt de afwijkende  botresorptie ervoor dat de beenmergholtes niet kunnen groeien met beenmergfalen tot gevolg. De incidentie van deze ernstige, autosomale recessieve vorm van osteopetrose, is 1:250.000. Klinisch presenteert deze ernstige vorm van osteopetrose zich al in de eerste maanden van het leven met een  failure to thrive, hypocalcemie, trombocytopenie en anemie. De gegeneraliseerde hyperosteosis leidt tot het dichtslibben ven de beenmergholte waardoor extramedullaire hematopoeisis ontstaat leidend tot o.a. hepatosplenomegalie. Verschillende genetische mutaties zijn beschreven in relatie tot osteopetrose zoals, loss-of function mutaties in het TCIRG1 gen, OSTM1 gen en RANKL gen. De meest ernstige vorm van osteopetrosis is alleen te behandelen middels allogene beenmergtransplantatie. Echter doordat de presentatie vaak al op hele jonge leeftijd is, is de ziekte vaak fataal. 

2. Syndromen waarbij slechts één cellijn betrokken is

A. Rode cellijn: rood

Diamond Blackfan syndroom

Deze aangeboren aanmaakstoornis van de rode reeks wordt meestal de eerste zes maanden na de geboorte gediagnosticeerd. Over het algemeen hebben deze kinderen een kleine lengte. . Andere  aangeboren afwijkingen zoals hypertelorisme, gedrongen neus,en schizis worden frequent waargenomen.. Differentiaal diagnostisch kan er sprake zijn van een  Fanconi anemie dan wel parvovirus infectie dat gedurende het laatste trimester van de zwangerschap is opgetreden. Bij oudere kinderen  kan er sprake zijn van een TransientErythroblastopenia of Childhood  (TEC). De behandeling van het Diamond Blackfan syndroom bestaat uit het geven van prednison. Ongeveer 1/3 deel van de patiënten laat hiermee een complete respons zien, 1/3 een partiele respons en de rest reageert niet op de behandeling met prednison. Bij de patiënten die onvoldoende reageren op de behandeling met prednison wordt met regelmaat transfusies gegeven in combinatie met adequate ijzerchelatie therapie(www.skion.nl)

Congenitale dyserythropoeitische anemie (CDA).

De congenitale dyserythropoeitische anemie (CDA) is een zeldzame erfelijke aandoening waarbij de erythropoiese verstoord is. Er is meestal sprake van een milde anemie ten gevolge van de ineffectieve erythropoiese met daarbij karakteristieke morfologische veranderingen in het beenmerg. Er zijn drie verschillende typen te classificeren gebaseerd op de morfologie en serologische bevindingen.

Bij CDAtype 1 is er sprake van een milde anemie met een lichte icterus, een palpabele milt en de aanwezigheid van lichamelijke afwijkingen zoals syndactylie als ook afwezige distale vingerkootjes. Deze vorm behoeft zelden een behandeling.

Bij CDA type 2 hebben patiënten een milde tot matig ernstige hemolyse, icterus en splenomegalie. Type CDA 2 komt vaker voor dan CDA type 1 en het klinische beeld is ernstiger. Meer dan 30% van de patiënten heeft in het eerste levensjaar al een transfusie nodig terwijl minder dan 10% op oudere leeftijd nog transfusie afhankelijk is. Het is een autosomaal recessieve aandoening. De behandeling van dit ziektebeeld is mede afhankelijk van de ernst van de anemie die ontstaat door perifere hemolyse. Door de perifere hemolyse ontstaat ijzerstapeling. In sommige gevallen kan een splenectomie geïndiceerd zijn om de hemolyse en de transfusieafhankelijkheid te verminderen. Echter, de ineffectieve erythropoeise blijft bestaan als ook het probleem van ijzerstapeling.

CDA type 3 is de meest zeldzame. Er is hierbij sprake van een genetische afwijking op chromosoom 15q21-q25. De anemie is over het algemeen mild en macrocytair. Het beenmerg laat bij CDA type 3 karakteristieke morfologische afwijkingen zien met een duidelijke multinucleaire struktuur van de erythroblasten. Over het algemeen is er geen behandeling nodig aangezien de anemie mild is en in tegenstelling tot type 1 en 2 er ook bijna nooit ijzerstapeling is (www.ijzercentrum.nl

Pearson syndroom

Pearson syndroom wordt veroorzaakt door deleties in het mitochondriele DNA. De patiënten presenteren zich met het beeld van een macrocytaire anemie, verschillende graderingen van neutropenie, trombocytopenie en exocriene pancreasinsufficiëntie. Het beenmerg laat een karakteristiek beeld zien met hemosiderose, ringsideroblasten en een opvallende vacuolisatie van zowel de erythroide als myeloide precursor cellen. Hierdoor is de differentiatie met het ziektebeeld Shwachmann Diamond goed mogelijk. Pearson syndroom is vaak fataal op zeer jonge leeftijd. Doodsoorzaak zijn meestal ernstige infecties bij neutropenie, metabole crise en leverfalen.(www.ijzerccentrum.nl)

B. Witte cellijn:

Severe Congenital Neutropenie (syndroom van Kostmann)

Dit is een ernstig aangeboren te kort aan afweercellen (neutrofielen), veroorzaakt door een maturatie defect van de myeloide precursors op het niveau van promyelocyt naar myelocyten. (link naar stuk SCN/neutropenie hoofdstuk))

Dyskeratosis congenita

Dit ziektebeeld wordt gekarakteriseerd door ectodermale afwijkingen, beenmergfalen en een predispositie voor het ontwikkelen van maligniteiten. Kenmerkend zijn de abnormale pigmentatie van de huid, afwijkingen (dystrofie) van de nagels, en witte plekken op de slijmvliezen, die ontstaan door een aangeboren stoornis in het verhoornen van de huid. Daarnaast worden ook afwijkingen aan meerdere orgaansystemen beschreven. Sommige jonge patiënten ontwikkelen beenmergfalen zonder de aanwezigheid van mucocutane afwijkingen. 85% van de beschreven patienten met dyskeratosis congenita is man. Er zijn verschillende overervingsvormen van dyskeratosis congenita: een X-gebonden vorm ten gevolge van een mutatie in het DKC1 gen, een autosomale dominante vorm met onder andere mutaties in het TERC gen en autosomaal recessieve vormen. Zowel de X-gebonden vorm als ook de recessieve vorm worden gekenmerkt door het vroeg optreden van aplastische anemie. De pathogenese van dit ziektebeeld kenmerkt zich door het hebben van erg korte telomeren ten gevolge van een telomerase defect. Voor de patiënten die aplastische anemie ontwikkelen is de enige behandeling een allogene beenmergtransplantatie. Ten gevolge van de korte telomeren is er sprake van een verhoogde gevoeligheid voor chemotherapie en bestraling. Er is een grote behandelingsgerelateerde toxiciteit na beenmergtransplantatie zoals sepsis en een verhoogd risico op graft-versus-host disease. Tevens is er een verhoogd mortaliteitsrisico na de beenmergtransplantatie ten gevolge van het optreden van vasculaire problematiek en fibrosis in verschillende organen, met name longen en lever.

Shwachman Diamond syndroom (SDS):

Inleiding

Het Shwachman-Diamond syndroom (SD-S) is een autosomaal recessieve aandoening met een incidentie van ongeveer 1 op de 50.000 geboortes. Meerdere organen kunnen aangedaan zijn, waardoor de presentatie heel verschillend verloopt. Meestal presenteren kinderen met een Shwachman-Diamond syndroom zich op jonge leeftijd met de gevolgen van een exocriene pancreasinsufficiëntie, waardoor een ‘failure to thrive’ voor nader onderzoek aan de kinderarts wordt aangeboden. Ook skeletafwijkingen (vaak metaphysaire dysostosis van de femurkop) en een kleine lengte kunnen het eerste probleem zijn. Terwijl het malabsorptie-syndroom in de loop der jaren geheel spontaan kan verdwijnen, zal pas in de loop van de kinderjaren de beenmerginsufficiëntie duidelijker worden. Een progressieve neutropenie, (chronisch, intermitterend of cyclisch) kan zich in de loop der jaren ontwikkelen tot een pancytopenie. In 5-10% van de patiënten zal dit evolueren naar een hematologische maligniteit, meestal een AML. In tegenstelling tot andere beenmerg insufficiëntie syndromen hebben SD patiënten geen verhoogd risico op andere vormen van kanker.

Pathofysiologie

Het SBDS-gen ligt op chromosoom 7q11. De meeste mutaties in het SBDS-gen worden in exon 2 aangetroffen. Het pseudogen SBDS-P heeft in 97% dezelfde nucleotiden volgorde als het SBDS-gen. Vooralsnog is geen correlatie gevonden tussen het genotype en het phenotype van het SD-S. De functie van het SBDS eiwit is niet bekend.

Diagnose en Differentiaal Diagnose

Na CF is SD-S de meest voorkomende oorzaak van een exocriene pancreasinsufficiëntie. De diagnose zou dus al vroeg nog zonder enige afwijking in de hematopoiese gesteld kunnen worden. Echter SD-S kan ook optreden zonder duidelijke pancreasinsufficiëntie. In de differentiaal diagnose van ‘failure to thrive’, kleine lengte groei en neutropenie hoort ook het SD-S thuis. 

Behandeladviezen en Follow-up

De pancreasinsufficientien zal door de gastro-enteroloog worden behandeld. Nauwe samenwerking en follow-up van de patient ook door de hematologie is al in een vroege fase van de diagnose noodzakelijk. Bij een milde neutropenie kan volstaan worden met alleen antibiotische profylaxe. Ernstige neutropenie kan naast antibiotische profylaxe door stimulatie van de produktie van granulocyten met G-CSF worden behandeld. SD-S patiënten zijn relatief ongevoelig voor G-CSF. Indien er sprake is van een progressieve pancytopenie of wanneer het beeld zich ontwikkelt richting een MDS of een clonale beenmergaandoening zoals een AML, kan een allogene stamceltransplantatie noodzakelijk zijn.

Syndroom van Chediak Higashi

Het Chediak Higashi Syndroom is het gevolg van mutaties in het CHS1/LYST gen (chromosoom 1q42-q43). Ten gevolge van deze mutatie worden afwijkende of onvoldoende LYST eiwitten gevormd. LYST eiwitten zijn betrokken bij intracellulair vesikel transport, en bij de opbouw en samenhang van de celmembraan. Dit syndroom kenmerkt zich door de combinatie van partieel oculo-cutaan albinisme en pyogene infecties. Het ontwikkelen van hemofagocytaire lymphohistiocytose (HLH) is vaak de oorzaak van vroegtijdig overlijden en wordt vaak uitgelokt door infecties. Ten aanzien van het optreden van een HLH en de verhoogde gevoeligheid voor infecties is het mogelijk om te behandelen middels een allogene beenmergtransplantatie.

C. Trombocyten cellijn

Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia (CAMT)

CAMT is een autosomaal recessieve aandoening die zich vaak in het eerste levensjaar presenteert met het beeld van petechiën over het gehele lichaam, hematomen en bloedingen. Bij presentatie laat het bloedbeeld  een trombocytopenie zien met daarbij nog een normaal hemoglobine gehalte en normaal aantal leukocyten. De rode bloedcellen zijn soms macrocytair en het foetaal hemoglobine gehalte is vaak verhoogd. Een groot deel van de patiënten ontwikkelt binnen vijf jaar het beeld van een pancytopenie van verschillende graderingen. In het geval er geen behandeling wordt ingezet kan er een MDS met vaak monosomie 7 dan wel een AML ontstaan. Mutaties in het MPL gen zijn de oorzaak van dit ziektebeeld. Deze mutaties veroorzaken een inactivatie van de trombopoietine receptor resulterend in een stop van proliferatie en differentiatie. De enige curatieve behandeling is een allogene beenmergtransplantatie. Trombocytentransfusies worden gegeven worden op medische indicaties.

Thrombocytopenia and absent radius syndrome (TAR)

Het TAR syndroom werd voor het eerst beschreven in 1929 en kenmerkt zich door het beeld van trombocytopenie met afwezige radii bilateraal. De meeste patiënten presenteren zich met petechiën of zelfs met bloedverlies bijvoorbeeld gastrointestinaal in de eerste levensmaanden. De diagnose wordt dan ook vaak al in deze fase gesteld. De trombocytopenie in het TAR syndroom is het gevolg van een defect in de megakaryocytopoeisis. Trombopoeitine waardes zijn eigenlijk bijna altijd verhoogd. Differentiaal diagnostisch moet dit beeld worden onderscheiden van een Fanconi anemie. Behandeling bestaat uit het geven van trombocytentransfusies bij een verhoogde bloedingsneiging. Alleen bij hoge uitzondering,  bijvoorbeeld indien door bloedingen  een persisterende levensbedreigende situatie is ontstaan, is een allogene beenmergtransplantatie geïndiceerd. Over het algemeen is de prognose voor patiënten met TAR syndroom erg goed en ontwikkelen de patiënten zeer zelden het beeld van een aplastische anemie dan wel een maligniteit.  

Dysmegakaryopoiese trombocytopenie

Congenitale dysmegakaryopoietische trombocytopenie beschrijft een groep ziektebeelden, waarbij er hematomorfologisch sprake is van een congenitale trombocytopenie met abnormale megakaryocyten in het beenmerg. Onder deze ziektebeelden valt onder andere de X-linked trombocytopenie en dyserythropoiese met of zonder anemie, waarbij er sprake is van macrotrombocyten.  Er zijn inmiddels een aantal genmutaties beschreven, die kunnen leiden tot congenitale dysmegakaryopoiese: GATA-1, FLI-1, ETS-1, FOG-1, NF-E2 en THC2. Diagnostiek wordt met name verricht in internationale research laboratoria. Gezien het sporadisch voorkomen van deze groep ziektebeelden, is het onmogelijk om een evidence based behandeladvies te geven. In het algemeen kan bij slijmvliesbloedingen door trombocytopenie, antifibrinolytische therapie (cyklokapron) gegeven worden (contra-indicatie: hematurie). Bij ernstige bloedingen zijn trombocyten tranfusies geïndiceerd. Allogene stamceltransplantatie kan, als enige curatieve optie, overwogen worden bij ernstige klinische symptomatologie (in de familie).

naar boven naar boven


Links

www.skion.nl

www.hetijzercentrum.nl

www.dnadiagnostiek.nl

naar boven naar boven

 

Anemie chronische ziekten

23 september 2012

Auteur: N. Dors


Inleiding

Anemie van de chronische ziekte (ACD) is wereldwijd de meest voorkomende anemie bij patiënten in het ziekenhuis. Anemie van de chronische ziekte komt voor bij kinderen en volwassenen met acute of chronische inflammatoire ziekten, zoals infecties, maligniteiten, nierziekten en autoimmuunziekten, zoals reumatoide artritis.

Het wordt gekarakteriseerd door een normocytaire anemie, een laag aantal reticulocyten, een laag serum ijzer en een lage transferrine saturatie. Er is sprake van een dysfunctionele verdeling van het totaal lichaamsijzer: bij anemie van de chronische ziekte wordt ijzer vastgehouden in de macrofagen (zie verder).

Het is van belang om een goed onderscheid te maken tussen microcytaire, hypochrome ijzergebreksanemie en anemie door chronische ziekte, aangezien ijzersuppletie bij anemie van de chronische ziekte kan leiden tot ijzerstapeling.

Pathofysiologie

Anemie van de chronische ziekte heeft meerdere oorzaken, waarbij circulerende cytokines een rol lijken te spelen. Dit leidt tot:

Hepcidine

Hepcidine, het centrale ijzer regulerende hormon, wordt gesynthetiseerd in de lever.

Naast hepcidine is ook ferroportin een belangrijk eiwit; het is de enige eiwittransporter die het lichaam kent en zorgt voor export van ijzer van enterocyt naar de circulatie en van ijzer opgeslagen in de macrofaag naar de circulatie .

Bij een normaal verlopende ijzerhomeostase, wordt bij een verhoogde circulatie van ijzer in het bloed, hepcidine versterkt aangemaakt. Hepcidine bindt vervolgens aan ferroportin en zorgt voor afbraak van ferroportin. Export van ijzer vanuit enterocyt en macrofaag wordt dan verminderd. Bij een laag ijzer in de circulatie, wordt de productie van hepcidine verminderd, blijft het ferroportin actief en wordt ijzer van enterocyt en macrofaag wel getransporteerd naar de circulatie. Erytopoetische stimulatoren (oa erytropoetine) en hypoxie zorgen ook voor een verminderde aanmaak van hepcidine, zodat er genoeg ijzer aanwezig is voor erytropoese.

  1. gestoorde erytropoëtine productie, waardoor er verminderde proliferatie en differentiatie is van de voorlopercellen (leidend tot normocytaire normochrome anemie, lage reticulocyten)
  2. verminderde levensduur van de erytrocyt
  3. gedysreguleerde ijzerhomeostase, waardoor ijzer niet beschikbaar is voor erytropoëse, maar vastzit in macrofagen en enterocyt. Hepcidine, het centrale ijzerregulerend hormoon, speelt hier een essentiële rol in. Bij chronische inflammatie zorgen cirulerende cytokines voor een opregulatie van hepcidin en als het gevolg daarvan blijft het ijzer in enterocyt en macrofaag (kenmerk van ACD). Er ontstaat dan een relatief tekort in het serum, waardoor de hematopoese minder goed verloopt.

naar boven naar boven

Kliniek

Kinderen met een anemie van de chronische ziekte, kunnen klachten hebben passend bij anemie, zoals duizeligheid, moeheid, hartkloppingen, verminderde inspanningstolerantie en bleekheid.

Er is meestal sprake van een milde kliniek. Differentiaal diagnostisch kan gedacht worden aan een anemie door chronisch bloedverlies en een ijzergebreksanemie of een transiente erytroblastopenie of childhood (TEC). Dit kan ook samen voorkomen.

naar boven naar boven

Diagnostiek

Bij anemie van de chronische ziekte is sprake van een normocytaire, normochrome anemie met een laag of normaal aantal reticulocyten, een laag serumijzer, lage transferrine saturatie en een lage ijzerbindingscapaciteit (onderscheidend ten opzichte van ijzergebreksanemie, waarbij er een hoge ijzerbindingscapaciteit is). Het ferritine is vaak normaal of verhoogd. Dit ferritine kan een maat zijn van ijzervoorraad in het lichaam, maar ferritine is ook een acuut fase eiwit en is om deze reden bij chronische infectie geen betrouwbare maat voor de ijzervoorraad. Anamnese en een normocytaire anemie met laag serum ijzer en ijzerverzadiging bij een acute of chronische inflammatoire ziekte leiden tot deze diagnose.

naar boven naar boven

Behandeling

De optimale behandeling voor anemie van de chronische ziekte is het genezen van de onderliggende ziekte. Dit is vaak niet mogelijk. Meestal verloopt de kliniek mild en is geen andere behandeling nodig.

Daarnaast kunnen er meerdere oorzaken tegelijk voorkomen (zie boven), die wel behandeld kunnen worden zoals ijzergebrek door chronisch gastro-intestinaal bloedverlies.

Andere behandelopties zijn

1. een erytrocytentransfusie bij ernstige kliniek (zie acute kaart bloedtransfusie)

2. Erytropoëtine agonisten, zoals Aranesp®

3. ijzersuppletie.

Ad 2: Erytropoëtine agonisten zijn met name geïndiceerd bij kinderen met een chronische nierziekten en hebben binnen de kindergeneeskunde vooralsnog geen andere indicatie.

Ad 3: IJzersuppletie is een mogelijkheid, maar daarbij moet kritisch gekeken worden naar het effect ervan. Theoretisch heeft intraveneus ijzer de voorkeur boven orale ijzersuppletie, aangezien bij anemie van de chronische ziekte door een verhoogd hepcidin de opname van ijzer uit de darm gestoord is. In een recente randomized controlled trial bij volwassenen bleek er geen verschil te zijn tussen oraal en ijzersuppletie intraveneus (ref nog toevoegen). Het gevaar van ijzersuppletie is ijzerstapeling, aangezien er geen tekort is aan totaal lichaamsijzer. Daarnaast kan het verhogen van ijzer in het bloed ook het bovenbeschreven pathofysiologisch proces versterken (door hoog ijzer, verhoogd hepcidin) en het ziektebeeld in stand houden. Het advies is om alleen indien de anemie chronisch is en leidt tot ernstige klinische verschijnselen te starten met oraal ijzersuppletie onder goede monitoring van serumijzer, met zo nodig intraveneus ijzer als tweede stap, na overleg met een kinderhematoloog.

Nieuwe behandelmethoden, die ingrijpen op o.a. hepcidin, zijn in ontwikkeling.

naar boven naar boven

Valkuilen

Het is belangrijk om onderscheid te maken tussen anemie van de chronische ziekte en andere diagnoses (zie DD); denk bij een normaal of verhoogd ferritine bij normale ijzerparameters en een normocytaire anemie aan dit ziektebeeld, maar bedenk dat ferritine ook een acuut fase eiwit is en dus een vals verhoogde uitslag kan geven.

IJzersuppletie kan het ziektebeeld verergeren en leiden tot ijzerstapeling. Overweeg dus goed, zo nodig in overleg met een kinderarts-hematoloog, de start van ijzersuppletie en monitor de effecten hiervan, indien er gestart wordt.

naar boven naar boven


Literatuur

Sun, CC, Vaja, C Babbit, J.L., Lin , H.Y (2012)

Targeting the hepcidin-ferroportin axis to develop new treatment strategies for anemia of chronic disease and anemia of inflammation. American Journal of Hematolgy, 87:392-400,

Orkin, S., Stuart et al, 2009. Hematologic Manifestations of systemic diseases. In: Orkin, S.H , Nathan, DG et al (2009) Hematology of Infancy and Childhood., 7e ed, Saunders.

link

www.ijzercentrum.nl

 

Anemie ijzerstofwisseling

datum: oktober 2012

Auteur: N. Dors


Inleiding

Anemie op basis van een stoornis in de ijzerstofwisseling en heemsynthese is zeldzaam (case-reports). In de afgelopen jaren is er steeds meer bekend geworden over de pathofysiologie en zijn ook genetische afwijkingen gevonden, waardoor ziektebeelden geclassificeerd kunnen worden en er ook zo mogelijk behandeld kan worden.

Pathofysiologie

De belangrijkste cellen betrokken bij het ijzermetabolisme zijn de enterocyt, de hepatocyt, de macrofaag en de erytroïde voorlopercel. Deze cellen spelen een rol bij de ijzeropname in de darm, een efficiënt hergebruik van ijzer uit de macrofagen en gereguleerde opslag van ijzer in het reticulo-endotheliale systeem en de lever en gebruik van ijzer voor de heemsynthese voor inbouw in het hemoglobine molecuul.

Op alle niveaus kan er sprake zijn van een stoornis: bij opname van ijzer in de enterocyt, transport van ijzer van enterocyt naar circulatie, de regulatie van hepcidine (het ijzerregulerend hormoon, de export van ijzer van macrofaag naar circulatie en de inbouw van ijzer in heem.

Hepcidin, het centrale ijzer regulerende hormoon, wordt gesynthetiseerd in de lever.

Naast hepcidin is ook ferroportin een belangrijk eiwit; het is de enige eiwit transporter die het lichaam kent en zorgt voor export van ijzer van enterocyt naar de circulatie en van ijzer opgeslagen in de macrofaag naar de circulatie .

Bij een normaal verlopende ijzerhomeostase, wordt bij een verhoogde circulatie van ijzer in het bloed, hepcidine versterkt aangemaakt. Hepcidin bindt vervolgens aan ferroportin en zorgt voor afbraak van ferroportin. Export van ijzer vanuit enterocyt en macrofaag wordt dan verminderd. Bij een laag ijzer in de circulatie, wordt de productie van hepcidine verminderd, blijft het ferroportin actief en wordt ijzer van enterocyt en macrofaag wel getransporteerd naar de circulatie.

Erytopoetische stimulatoren (oa erytropoetine) en hypoxie zorgen ook voor een verminderde aanmaak van hepcidine, zodat er genoeg ijzer aanwezig is voor erytropoese.

naar boven naar boven

Kliniek

Een anemie op basis van een stoornis in de ijzerstofwisseling is zeldzaam.

Bij kinderen met vooral een microcytaire anemie zonder duidelijke verklaring, waarbij een ijzergebrek –met goede compliance_bij eventueel gestarte medicatie, thalassemie, chronisch bloedverlies of malabsorptie zijn uitgesloten of continue ijzersuppletie geïndiceerd lijkt, is het zinvol om aan deze groep aandoeningen te denken. Men spreekt dan van IRIDA: iron refractory iron deficiency anemia. De kliniek varieert van milde anemie tot ernstige anemie en soms kan ook ijzerstapeling (een gevolg van ijzerstofwisselingsstoornis) op de voorgrond staan (Richtlijn Swinkels et all,  http://www.ijzercentrum.nl/overzichtstabel ). 

In de anamnese dient in verband met het autosomaal recessieve overervingspatroon aandacht besteed te worden aan consanquiniteit en de familieanamnese.

naar boven naar boven

Diagnostiek

Differentiaal diagnostisch kan gedacht worden aan een (microcytaire) anemie op basis van malabsorptie (parasitaire infecties, Helicobacter pylori infectie, coeliakie), chronisch bloedverlies (Meckel’s Divertikel, hypermenorroe), of thalassemie . Deze ziektebeelden komen vaker voor en het is zinvol om deze eerst uit te sluiten voordat verdere diagnostiek naar een anemie op basis van een ijzerstofwisselingsstoornis wordt gedaan.

Zoek daarom eerst uit of er een andere oorzaken is van microcytaire anemie:

  1. IJzergebreksanemie (laag Serum Fe, laag ferritine en hoog TIJBC, goed reagerend op ijzersuppletie waarbij tevens onderzoek naar de etiologie (intakeprobleem, chronisch bloedverlies) ingezet moet worden.
  2. Indien getwijfeld wordt aan de compliance voor ijzersuppletie kan het gecontroleerd toegediend worden onder toezicht op de polkliniek (eenmaal daags, in combinatie met Vit C of sinaasappelsap en niet met thee en melk)

Wanneer verwijzen naar een kinderhematoloog?

Kinderen met een microcytaire anemie, waarbij bovenstaande oorzaken zijn uitgesloten, kunnen een anemie hebben op basis van een ijzerstofwisselingsstoornis. Doorverwijzing naar en/of overleg met naar een kinderhematoloog is dan geindiceerd.

Als reservemateriaal kan eventueel extra EDTA worden afgenomen voor eventueel DNA onderzoek, wat vaak de volgende stap is ( http://www.ijzercentrum.nl/stroomdiagram )

naar boven naar boven

Behandeling

De behandeling van een anemie op basis van een ijzerstofwisseling is divers en afhankelijk van de oorzaak. Indien de oorzaak bekend is, wordt behandeling door een kinderarts-hematoloog, samen met een kinderarts in een ziekenhuis in de buurt geadviseerd.

naar boven naar boven

Valkuilen

De verwachting is dat er nu nog onderrapportage is van bovengenoemde ziekten.

Bij microcytaire anemieën zonder oorzaak, of indien de patiënt afhankelijk is van ijzersuppletie zonder duidelijke oorzaak is het goed aan deze groep oorzaken te denken.

naar boven naar boven


Literatuur

Swinkels et al (2012) SKMS Richtlijn Anemie op basis van een stoornis in de ijzerstofwisseling of heemsynthese. www.ijzercentrum.nl

Clara Camaschella and Erika Poggiali. Inherited disorders of iron metabolism Current Opinion in Pediatrics 2011, 23:14–20 

Links

 

naar boven naar boven

Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH)

1 september 2012

 

Auteurs: I. Appel, M. te Loo


Inleiding

PNH staat voor paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie en wordt vooral in volwassen gezien hoewel het zelden ook bij kinderen en jong volwassen wordt gezien. Het is een zeldzaam ziektebeeld dat zich kenmerkt door intermitterende perioden van intravasculaire hemolyse en hemoglobinurie. De klassieke presentatie van dit ziektebeeld kenmerkt zich door de nachtelijke hemoglobinurie door nachtelijke hemolyse zeer waarschijnlijk ten gevolge van de pH-daling tijdens de slaap. Veel van de patiënten die zich op deze klassieke manier presenteren hebben ook buik en rugpijn. Een deel van de patiënten heeft een chronische persisterende hemolyse met exacerbaties, Voor deze exacerbaties is vaak geen identificeerbare uitlokkende factor. Tijdens een hemolytische crise kun je de volgende symptomen hebben: koorts, malaise, hoofdpijn, hevige of koliekachtige abdominale pijn, rugpijn. Buiten het ontstaan van hemolyse kenmerkt het ziektebeeld PNH zich ook door een verhoogd risico op het ontstaan van trombose en het ontwikkelen van het beeld van een aplastische anemie. In 25% van de patiënten met PNH wordt het ziektebeeld voorafgegaan door het beeld van een aplastische anemie.

Pathofysiologie

PNH ontstaat als gevolg van een verworven defect in het PIG-A-gen (fosfatidylinositol-glycaan complementatiegroep A), resulterend in een verstoorde productie van GPI (glycosylfosfatidylinositol), noodzakelijk voor verankering van vele eiwitten in het celmembraan, zgn. 'ankereiwitten'. Hierdoor worden de rode bloedcellen versneld afgebroken wat het beeld van hemolyse geeft. Tevens functioneren ten gevolge van dit defect de leukocyten en trombocyten minder goed.

naar boven naar boven

Diagnostiek

Flowcytometrisch aantonen van afwezigheid van CD14, CD16, CD59, CD64 en/of andere op granulocyten en monocyten (LINK http://www.sanquin.nl/producten-diensten/diagnostiek/diagnostische-testen/?detail=438)

naar boven naar boven

Behandeling

Doel van de behandeling is de hemolyse te beperken. Tegenwoordig wordt bij volwassenen Eculizumab, een gehumaniseerd monoklonaal complementinhibitor, dat bindt aan C5, gegeven. Uit onderzoek is gebleken dat door Eculizumab de hemolyse en de klachten van de patiënt ten aanzien van moeheid afnemen en dat de kwaliteit van leven duidelijk positief wordt beïnvloedt. Bij kinderen is echter nog heel weinig ervaring met Eculizumab en worden voornamelijk bloedtransfusies op indicatie gegeven. Bij trombose dient heparine (LMWH of ongefractioneerde heparine) gegeven te worden gevolgd door orale coumarines (zie trombose).

Allogene stamceltransplantatie kan geïndiceerd zijn bij die patiënten die het beeld van een aplastische anemie ontwikkelen dan wel bij verdenking evolutie naar MDS/acute leukemie.  

naar boven naar boven


Literatuur

Curran KJ, Kernan NA, Prockop SE, Scaradavou A, Small TN, Kobos R, Castro-Malaspina H, Araten D, DiMichele D, O'Reilly RJ, Boulad F.. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in pediatric patients. Pediatr Blood Cancer. 2012 Sep;59(3):525-9. doi: 10.1002/pbc.23410. Epub 2011 Dec 6


Voorbeelden uit diagnostiek PNH

naar boven naar boven

Tijdelijke erytroblastopenie van de kinderleeftijd (TEC)

6 augustus 2012

Auteur: K.M.J.Heitink-Pollé


Inleiding

Tijdelijke erytroblastopenie van de kinderleeftijd (transient erythroblastopenia of childhood, TEC), voor het eerst beschreven in 1970, wordt gekenmerkt door een normochrome, normocytaire anemie met reticulocytopenie bij een verder gezond kind. Het is een verworven anemie die ontstaat door een tijdelijke aanmaakstoornis van erytrocyten. De in Zweden gevonden incidentie is 4,3:100.000 per jaar, overeenkomend met die van acute leukemie. Dit zou in Nederland neerkomen op ongeveer 120-150 kinderen per jaar. In werkelijkheid is de incidentie waarschijnlijk hoger omdat de ziekte ook subklinisch kan verlopen. 

naar boven naar boven

Pathofysiologie

De oorzaak van TEC is onbekend. Als mogelijke oorzaken worden genoemd: virale infecties, antistoffen tegen erytroïde voorlopercellen, celgemedieerde onderdrukking van erytroïde voorlopers en een genetisch bepaalde abnormale respons op infecties. Een associatie met parvo virus B19 is gesuggereerd, maar kon in onderzoek niet worden aangetoond. In het beenmerg zijn de voorlopercellen van de rode reeks vrijwel geheel afwezig; de andere cellijnen tonen geen afwijkingen. Het erytropoëtine gehalte is normaal of verhoogd, hetgeen wijst op adequate stimulatie van de erytropoiëse. In de herstelfase wordt een uitstoot gezien van erytrocyten met foetale kenmerken (HbF en expressie van i antigeen op de erytrocyten verhoogd). Een jaar na de diagnose is het rode bloedbeeld weer geheel normaal. 

naar boven naar boven

Klinische verschijnselen

De enige afwijkingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek zijn verschijnselen passend bij anemie. Over het algemeen wordt het lage Hb vanwege het langzame ontstaan ervan verrassend goed verdragen. De voorkeursleeftijd is tussen 6 maanden en 4 jaar. Jongens zijn iets vaker aangedaan dan meisjes. Er is geen duidelijke seizoensvariatie. Mogelijk komt de aandoening voor in clusters. In ongeveer de helft van de gevallen wordt het beeld voorafgegaan door een virale of bacteriële infectie. Spontaan herstel treedt op binnen enkele weken tot maanden. Recidieven treden niet op. 

naar boven naar boven

Diagnostiek

Het bloedbeeld toont naast een laag Hb een normaal of verlaagd MCV en een laag reticulocytengetal. Neutropenie (in 17% van de gevallen minder dan 1,0×10E9/l granulocyten) en trombocytose (trombocytengetal boven 400×10E9/l) worden regelmatig gevonden.

Uitgebreide diagnostiek is over het algemeen niet nodig bij een verder gezond kind met een normaal of verlaagd MCV en een normale bloeduitstrijk. Wanneer er op grond van het lichamelijk onderzoek of het bloedbeeld twijfel bestaat over de diagnose, is het van belang om met een kinderarts-hematoloog te overleggen of er een indicatie bestaat voor beenmergonderzoek.

Diagnostiek naar virale infecties, waaronder parvo virus B19 kan overwogen worden. 

naar boven naar boven

Therapie

Het beleid bij TEC is expectatief. Bij presentatie is 5-10% van de kinderen al in de herstelfase en zijn er al reticulocyten aantoonbaar. Tachtig procent van de kinderen herstelt binnen een maand en de rest binnen twee maanden. Kinderen met TEC verdragen een Hb tot wel 3 mmol/l over het algemeen goed. Een erytrocytentransfusie is dan ook alleen nodig bij cardiorespiratoire klachten of bij vermoeidheid die een ernstige beperking van de kwaliteit van leven veroorzaakt. Vrijwel altijd is één transfusie voldoende. 

naar boven naar boven

Valkuilen

Bij kinderen onder het jaar is het onderscheid tussen TEC en congenitale hypoplastische anemie (Diamond-Blackfan anemia, DBA) soms lastig te maken. Bij DBA bestaat de anemie al vanaf de geboorte en wordt over het algemeen een hoog MCV gezien. Ook komen bij 35% van de kinderen met DBA congenitale afwijkingen voor, met name afwijkingen aan de eerste straal van arm en hand en heeft 50% een verminderde lengtegroei. Bij twijfel dient overleg plaats te vinden met een kinderarts-hematoloog.

Aplastische anemie en leukemie kunnen zich presenteren met een anemie en milde neutropenie. Bij twijfel dient overleg plaats te vinden met een kinderarts-hematoloog. Wanneer tevens sprake is van een trombocytopenie dient op korte termijn beenmergonderzoek verricht te worden.

Bij ernstig ijzergebrek kan een geïsoleerde anemie met een reticulocytopenie ontstaan. Het MCV is hierbij sterk verlaagd. Onderscheid met TEC is snel te maken door bepaling van de ijzerstatus. Een snelle reticulocyten respons (na 2-3 dagen) na het starten met ijzersuppletie bevestigt de diagnose.

Bij oudere kinderen en adolescenten dient gedacht te worden aan pure red cell aplasia, mogelijk veroorzaakt door een toxisch of infectieus agens (hepatitis A,B, C, Epstein Barr virus, Humaan Immunodeficiency virus, parvo virus B19) of een allergeen.

Een aplastische crise kan ook optreden na een periode van actieve hemolyse bij een patiënt met een onderliggende hemolytische anemie, zoals sikkelcelziekte, thalassemie, pyruvaat kinase deficientie, autoimmuun hemolytische anemie, sferocytose, pyropoikilocytose en elliptocytose  Bij deze patiënten ontstaat de erythroblastopene crise meestal na een parvovirus infectie. Controleer daarom na een periode van TEC of er tekenen zijn van een pre-existente (milde) hemolyse.

naar boven naar boven


Literatuur

NTVG Yska 1996

Am J Ped Hem onc Cherrick 1994

UptoDate: anemia in children due to decreased red blood cell production

Links (naar goede websites)

http://www.uptodate.com/contents/anemia-in-children-due-to-decreased-red-blood-cell-production?source=search_result&search=tec&selectedTitle=1%7E14#H11

Tot slot

“It is often the cardiovascular or mental state of the physician rather than the patient’s condition that leads to transfusion.” Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood

naar boven naar boven

Acute kaart Sikkelcelcrisis

Date: 
23 Apr 2018
Auteur(s): 
M.H. Cnossen

 

Omschrijving

Handeling

Denk aan!

Pijnlijke

vaso-occlusieve crise

zonder koorts*

  • Vaststellen, adequaat behandelen en voorkomen provocerende factoren voor sikkelcelcrise: (koorts), hypoxie, infectie, dehydratie, pijn, koude, stress, hoogte.
  • Veel drinken/ruim hydreren (2 L/m2), zo mogelijk ambulant.
  • Bij ernstige sikkelcelcrise en ziekenhuisopname: hyperhydratie i.v. (3 L/m2, maximaal 4L). Maximaal 3-4 dagen; daarna ruim vocht. 
  • Pijnstilling op schema:

Stap 1: Paracetamol, eventueel met codeïne
Stap 2: Paracetamol alternerend met NSAID
Stap 3: Tramal bijvoegen
Stap 4: Morfine continu intraveneus (Tramal staken), naast paracetamol en NSAID

In Sikkelcentrum vaststellen of na overleg met pijnteam centrum: 

Stap 5: Clonidine bijvoegen (oraal of iv)

Stap 6: Esketamine continu bijvoegen 

  • Pijnlijke vaso-occlusieve crise houdt in het algemeen enkele dagen tot een week aan.
  • Hoog CRP kan ook veroorzaakt worden door sikkelcelcrise zelf.
  • Bij een aanhoudende sikkelcelcrise: overweeg Hb controle, bij mogelijke bijkomende anemische crise door versterkte hemolyse of aplastische crisie.
  • Denk aan: overvulling bij langdurige hyperhydratie.
  • Richtlijn: ongeveer 3-4 dagen hyperhydreren, daarna ruim vocht. Bijhouden vochtbalans.
  • Wees bij acuut vullen bedacht op een mogelijk sterk verlaagd Hb gehalte.
  • Streef vanaf het begin naar optimale pijnstilling teneinde de crise te couperen. Na enkele dagen kan de pijnstilling op geleide van de pijn worden afgebouwd. 
  • Indien met morfine continu intraveneus geen adequate pijnstilling kan worden bereikt, is overleg noodzakelijk met kinderarts-hematoloog in een Sikkelcelcentrum.
  • Bij een progressief, gecompliceerd of atypisch beloop van de sikkelcelcrise: Overleg met de kinderarts-hematoloog van het Sikkelcelcentrum over beleid en eventuele overname van zorg.
  • Bij pneumonie of toename respiratoire klachten wees bedacht op ontwikkeling acute chest syndroom, neem contact op met kinderarts-hematoloog van Sikkelcelcentrum.
  • Denk aan: Osteomyelitis (vaak door Salmonella species) met name bij stijgend of persisterend hoog CRP. Oesteomyelitis kan aanvankelijk zonder koorts gepaard gaan. Overplaatsing naar Sikkelcelcentrum geïndiceerd.
  • Sikkelcelpatiënten hebben een functionele asplenie, waardoor zij immuungecompromitteerd zijn. Tot het 12e jaar wordt penicilline profylaxe gegeven. Eenmaal per 5 jaar wordt met Pneumovax gevaccineerd.
  • Indicaties bloed- of wisseltransfusie:symptomatische anemie, acute chest syndroom, ernstige abdominale crise, aanhoudende ernstige vaso-occlusieve crise, milt- of leversequestratie, cerebrovasculair accident en priapisme. Uitgebreide bloedgroeptypering volgens richtlijn Bloedtransfusie bij Hb-Pathie. Indicatie voor Parvo B19 veilige ery's. Voorkom relatieve hyperviscositeit.
  • Denk bij ernstige anemie aan acute milt- of leversequestratie.

Pijnlijke

vaso-occlusieve crise

met koorts*

Beleid als bij vaso-occlusieve crise zonder koorts met daarbij aandacht voor:

  • Diagnostiek focus koorts: bloedonderzoek (CRP, bloedbeeld, reti's, hemolyse parameters); urine sediment, X thorax. Cave: osteomyelitis
  • Laagdrempelig breed spectrum antibiotica starten, overweeg ook macrolide bij te starten bij pulmonale klachten.
  • Bij verdenking Osteomyelitis, orthopedie in consult voor eventueel bot of gewrichtspunctie voor start antibiotica.
  • Herstart penicilline profylaxe na therapeutisch geïndiceerd antibiotica.

Anemische crise (hemolytische of aplastische)*

Beleid:

  • Diagnostiek: bloedbeeld, reti's, hemolyse parameters, kruisbloed.
  • Bij een sterk verlaagd Hb door versterkte (hyper)hemolyse of een aplasie van het beenmerg kan vullen met NaCl 0.9%, leiden tot een gevaarlijk laag Hb gehalte. Onderscheid tussen versterkte hemolyse en aplasie kan worden gemaakt op basis van reticulocyten aantal.
  • Zet diagnostiek in naar de oorzaak van de aplasie (vaak Parvo B19 en minder vaak andere virale infecties).

 

 * Verschillende typen crisen kunnen ook gecombineerd optreden (pijnlijke vaso-occlusieve, anemisch: hemolytische of aplastische sikkelcelcrise).

Acute kaart Acute chest syndroom bij sikkelcelziekte

Date: 
23 Apr 2018
Auteur(s): 
M.H. Cnossen

Definitie: Acute chest syndroom = Nieuw ontstane klinische respiratoire verschijnselen (vaak ernstig en progressief) in combinatie met de aanwezigheid van een nieuw long infiltraat op de röntgenfoto en/of een nieuw defect op de spiraal CT scan. Oorzaak: infectie (vaak atypische verwekker), vetembolie; soms onduidelijk en multifactorieel.

Zie ook acute kaart sikkelcelcrise 

Omschrijving

Handeling

Denk aan!

Acute chest syndroom

Ziekenhuis opname geïndiceerd.

Overweeg intensive care opname in sikkelcelcentrum bij gecompliceerd beloop.

  • Altijd overleg met (medebehandelend) kinderarts-hematoloog uit sikkelcelcentrum over (transfusie)beleid en eventueel overname van zorg.
  • Een acute chest syndroom bij sikkelcelziekte kan gepaard gaan met verschillende typen crises: pijnlijke vaso-occlusieve crisis elders, anemische crisis (hemolytische of aplastische sikkelcelcrisis).
  • Denk aan: overvulling bij langdurige ruime hyperhydratie. Bijhouden vochtbalans/dagelijks wegen.
  • Wees bij acuut vullen bedacht op een mogelijk reeds sterk verlaagd Hb gehalte.
  • Bij erytrocyten transfusie: uitgebreide bloedgroeptypering volgens Richtlijn Bloedtransfusie bij HbPathie. Indicatie voor Parvo B19 veilige erytrocyten. Voorkom relatieve hyperviscositeit.
  • Indien met morfine intraveneus geen adequate pijnstilling kan worden bereikt, is overleg noodzakelijk met kinderarts-hematoloog in een gespecialiseerd sikkelcelcentrum. Zo nodig met pijnteam aldaar.
  • Bij ACS kans op pleuravocht, empyeem, abcedering, longembolie.
  • Een doorgemaakt acute chest syndroom is een goede indicatie om hydroxycarbamide te starten, ter profylaxe van nieuwe episodes. Dit altijd in overleg met de kinderarts-hematoloog.
  • Sikkelcelpatiënten hebben functionele asplenie, waardoor zij immuungecompromitteerd zijn. Tot het 12e jaar wordt penicilline profylaxe gegeven; na deze leeftijd volgen zij een Augmentin on demand beleid. Eenmaal per 5 jaar worden ze met Pneumovax gevaccineerd.

 

Ruim vocht; geen hyperhydratie wegens kans op decompensatio cordis.

 

Zuurstof toediening ter ondersteuning en comfort van het kind en op geleide van saturatie.

Incentive spirometrie (Triflow) à 1 uur bij wakker zijn.

 

Maximale pijnbestrijding volgens Acute Kaart Sikkelcelziekte

 

  • Breed spectrum antibiotica (inclusief macrolide), na afname kweken.
  • NB: Herstart penicilline profylaxe na onderbreken hiervan tijdens brede antibiotische therapie.

 

Diagnostiek:

Beeldvorming: X-thorax, evt. Spiraal CT-scan.

Bloedonderzoek: CRP, bloedbeeld, reti's, hemolyse parameters, bloedkweek, sputumkweek zo mogelijk, mycoplasma/chlamydia serologie en/of PCR. Overweeg: virale diagnostiek.

Op indicatie: bloedgas.

 

In overleg met kinderarts-hematoloog:

  • Laagdrempelig top-up erytrocytentransfusie (10-15 ml/kg) bij progressieve klachten
  • Wisseltransfusie op ICK bij dreigende respiratoire insufficiëntie/snel toenemende O2 behoefte. Bepaal HbS% voor en na interventie. Streven naar HbS<30%.

 

Follow up van pulmonale restafwijkingen met longfunctieonderzoek is geïndiceerd.

 

Acute kaart Bloedtransfusie

september 2014

Auteur: K.M. Heitink

 

Erytrocyten

Indicaties

Hoeveelheid

Denk aan!

Standaard product (erytrocyten in bewaarvloeistof; leukocyten verwijderd; volume 270-290 ml)

 

 

Beademde neonaat: Hb < 8.0 mmol/l

 

Neonaat met cardiopulmonale afwijkingen en O2 gebruik: Hb < 7.0 mmol/l

 

Overige neonaten: Hb < 6.0 mmol/l

 

Zuigelingen > 28 dagen: Hb < 4.5 mmol/l

 

Chronische anemie bij kinderen ≥ 1 jaar: < 3 mmol/l of symptomatische anemie

 

Sikkelcelziekte

  • bij anemie met cardiorespiratoire klachten of Hb < 3.0 mmol/l
  • overige indicaties: i.o.m. kinderhematoloog

Homozygote betathalassemie: altijd in overleg met kinderhematoloog

  • chronisch transfusiebeleid met streef Hb 5.4-6.2 mmol/l

Auto-immuun hemolytische anemie

  • bij Hb < 3 mmol/l of eerder bij hypoxie ondanks O2 en bedrust. NB max 5 ml/kg transfunderen, streef Hb 3-4 mmol/l

 Acute anemie door bloedverlies

  • gezonde kinderen met 1 bloedend locus: Hb < 4.0 mmol/l
  • gezonde kinderen met meerdere bloedende loci, bij koorts, postoperatief na open hartchirurgie, kinderen met licht of functiebeperkend onderliggend lijden: Hb < 5.0 mmol/l
  • kinderen met levensbedreigende aandoening, sepsis of ernstige longziekte: Hb < 6.0 mmol/l

Neonaten: 15 ml/kg in 3 uur i.v.

 

Kinderen: 10-15 ml/kg in 3-4 uur i.v.

 

Bij > 80 ml/kg/24 uur of bij infusiesnelheid > 5 ml/kg/u erytrocyten gebruiken < 5 dagen oud.

 

Zo nodig gewassen (zie hieronder)

 

Zo nodig bestraald (zie tabel hieronder)

 

Zo nodig parvo B19 veilig (zie hieronder)

 

Zo nodig CMV negatief (zie hieronder)

Erytrocyten, uitgebreidere compatibiliteit

  • Potentieel transfusie-afhankelijke patiënten met sikkelcelanemie of thalassemie: Rh, K en Fya-compatibel bloed, indien mogelijk ook Jkb-, S- en s-negatieve erytrocyten voor patiënten die zelf negatief zijn voor deze antigenen (in volgorde van belang).
  • Autoimmuunhemolytische anemie (AIHA) en myelodysplastisch syndroom (MDS): indien mogelijk rhesusfenotype en K-compatibel bloed.

 

 

Erytrocyten, plasma toegevoegd 

Wisseltransfusie bij pasgeborenen

 

 

 

 

Trombocyten

Indicaties

Hoeveelheid

Denk aan!

 

Standaard product

 

Neonaat < 1500 gram:

  • stabiel: < 20 x 10E9/l
  • ziek/ bloeding/ ingreep: < 50 x 10E9/l
  • voor wisseltransfusie/ tijdens extracorporele membraan oxygenatie (ECMO): < 100 x 10E9/l

 

Neonaat > 1500 gram:

  • stabiel en/of ziek: < 20 x 10E9/l
  • bloeding/ ingreep: < 50 x 10E9/l
  • voor wisseltransfusie/ tijdens ECMO: < 100 x 10E9/l

Neonaat met foetale/ neonatale allo-immuun trombocytopenie (FNAIT): bij bloeding of < 20 x 10E9/l, bij voorkeur Humaan Plaatjes Antigeen (HPA) compatibel

 

Neonaat van moeder met immuun gemedieerde trombocytopenie (ITP): < 20 x 10E9/l in combinatie met intraveneus immuunglobuline (IVIg)

 

Leukemiebehandeling of stamceltransplantatie:

  • stabiel: < 10 x 10E9/l
  • sepsis, hyperleukocytose, snelle daling trombocytengetal, hemostaseprobleem: < 20x10E9/l
  • bij therapeutische antistolling: <50 x 10E9/l
  • lumbaalpunctie bij blasten in perifeer bloed: < 50 x 10E9/l
  • lumbaalpunctie onder narcose zonder blasten in perifeer bloed: < 10 x 10E9/l
  • lumbaalpunctie zonder narcose zonder blasten in perifere bloed: < 20 x 10E9/l

Ernstige aplastische anemie

  • bij infectie/ koorts/ sepsis: < 10 x 10E9/l
  • tijdens antithymocyten globuline (ATG): < 20 x 10E9/l

Ingrepen

  • beenmergpunctie, botbiopt, pleurapunctie, ascitespunctie, verwijderen niet getunnelde centraal veneuze lijn: niet geïndiceerd
  • Elektromyografie (EMG), endoscopie zonder biopten, inbrengen voedingssonde: <20 x 10E9/l
  • oogheelkundige en neurochirurgische ingrepen: < 100 x 10E9/l
  • overige ingrepen: < 50 x 10E9/l

Bloedingen

  • ernstige bloedingen met Hb daling > 1.2 mmol/l per 24 uur: < 50 x 10E9/l
  • bloedingen in oog of centraal zenuwstelsel: < 100 x 10E9/l

Hemolytisch uremisch syndroom (HUS), diffuse intravasale stolling (DIS) en immuungemedieerde trombocytopenie (ITP; bij ITP plus IVIg en prednison i.v.): bij levensbedreigende bloeding; Bij DIS ook overwegen bij trombocyten < 20 x 10E9/l

 

< 3 maanden: 1 donoreenheid (afereseproduct)

 

>3 maanden en <10 kg: afhankelijk van beschikbaarheid 1 aferese eenheid of 2.5 donoreenheid

 

10-30 kg: 2.5 donoreenheid (gesplitste 5 donoreenheden)

 

> 30 kg: 5 donoreenheden

 

toedienen in 30 minuten i.v.

 

 

Zo nodig bestraald (zie tabel hieronder)

 

Zo nodig gewassen (zie hieronder)

 

Zo nodig parvo B19 veilig (zie hieronder)

 

Zo nodig CMV negatief (zie hieronder)

 

 

Trombocyten, uitgebreider compatibel

 

 

foetale /neonatale allo-immuuntrombocytopenie (FNAIT): bij voorkeur trombocyt-specifiek antigeen (HPA) compatibele trombocyten

 

 

 

Trombocyten hyperconcentraat (afgeleverd in spuit)

 

 

neonatale en pediatrische toepassing ter voorkoming van volume overbelasting.

Minor ABO incompatibiliteit, ernstige allergische reactie op plasma en volume overbelasting kunnen ook als indicatie overwogen worden.

 

 

  

Fresh frozen plasma

Indicaties

Hoeveelheid

Denk aan!

Standaard product

Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) en atypisch hemolytisch uremisch syndroom (HUS): bij bloedingen, bij recidiverende TTP of bij recidief HUS in transplantatienier

 

Bij bloedingen (of te verwachten groot bloedverlies) bij gecombineerde stollingsfactordeficiënties door:

  • verlies/verdunning met kristalloïden en/of colloïden tijdens massale transfusies of
  • plasmaferese
  • acute diffuse intravasale stolling
  • ernstige leverinsufficiëntie

Geïsoleerde deficiëntie van factor V (niet recombinant/gezuiverd beschikbaar)

 

Om het effect van fibrinolytica (recombinant weefsel- plasminogeen-activator (r-TPA), streptokinase en urokinase) en L- asparaginasetherapie op de stolling te niet te doen 

Neonaten en kinderen: 10-15 ml/kg, maximaal in 3-4 uur

Zo nodig Parvo B19 veilig (zie tabel hieronder)

 

Zo nodig IgA deficiënt plasma (zie hieronder)

Bron: richtlijn bloedtransfusie CBO 2011

 

Indicaties voor bestraalde producten (erytrocyten, trombocyten)

  1.  Intra-uteriene transfusies, daarna tot en met 6 maanden na à terme datum
  2. Prematuren (< 1500 gram geboortegewicht) en/of zwangerschap <32 weken (t/m 6 maanden na à terme datum)
  3. Kinderen met aangeboren gecombineerde immuundeficiëntie (SCID)
  4. Verworven immuundeficiëntie zoals bij allogene stamceltransplantatie (gedurende ten minste 6 maanden na transplantatie) en autologe stamceltransplantatie (gedurende ten minste 3 maanden na reïnfusie), voor stamceltransplantatie?
  5. Na toepassing van donor lymfocyten infusie (DLI) of infusie van cytotoxische T-lymphocyten (CTL) ( tot 1 jaar na infusie )
  6. Transfusie tussen 1e tot en met 3e graads verwanten van celhoudende bloedproducten
  7. Leukemiebehandelingen, waar dit in het protocol vereist wordt
  8. Perifeer bloed stamcelaferese: vanaf mobiliserende kuur tot na afname
  9. Beenmergafname: vanaf 6 weken vóór afname tot na afname
  10. HLA-compatibele trombocytenconcentraten
  11. Gebruik van purine/pyrimidine antagonisten (b.v. Fludarabine, Pentostatine, Cladribine) tot een jaar na staken van de therapie
  12. Bij anti-T cel behandeling (ATG, anti-CD52 en andere T cel monoclonalen): vanaf de instelling van de toediening tot een half jaar na het voltooien van de behandeling
  13. Granulocytentransfusies
  14. Hodgkin’s lymfoom stadium III of IV (met beenmerginfiltratie)

Indicaties voor Parvo B19 veilige producten (erytrocyten, trombocyten, plasma)

  1.  Ongeborenen bij intra-uteriene transfusies (IUT)
  2. Prematuren (< 32 weken en/of < 1500 gram)
  3. Neonaten na intra-uteriene transfusie (IUT), gedurende 6 maanden na de à terme datum
  4. Zwangeren (alleen bij transfusie tijdens de zwangerschap)
  5. Patiënten met aangeboren dan wel verworven hemolytische anemie, bij wie geen antistoffen tegen Parvo B19 aantoonbaar zijn.
  6. Patiënten met een cellulaire immuun deficiëntie, bij wie geen antistoffen tegen Parvo B19 aantoonbaar zijn 

Indicatie voor gewassen cellulaire producten en IgA deficiënt plasma (erytrocyten, trombocyten en plasma)

  1. Patiënten met IgA deficiëntie
  2. Patiënten met ernstige reactie tegen plasma-eiwitten in het verleden 

Indicaties voor CMV negatieve producten (erytrocyten)

  1. Intra-uteriene transfusies
  2. Overwegen bij prematuren < 32 weken of < 1500 gram

Bron: CBO consensus 2011 Bloedtransfusie

Acute kaart Transfusiereacties

auteur: C.H. van Ommen

datum: oktober 2012

Soort reactie  

Omschrijving symptomen

Werkdiagnose

Handeling

 

Denk aan!

Acute transfusiereacties

 

 

Algemeen:

Stop bloedtransfusie

 

Melden bloedbank

Acute transfusiereactie met koorts

Temperatuurstijging < 2ºC zonder koude rilling, geen dyspnoe, hypotensie of andere symptomen

Milde niet-hemolytische koortsreactie

Overweeg paracetamol en hervat bij “goede” conditie van patiënt voorzichtig transfusie.

 

 

 

 

 

 

Temperatuurstijging > 2ºC en/of koude rilling, pijn op de borst of in flanken, hypotensie, tachycardie of dyspnoe

1.       Acute hemolytische transfusiereactie

2.       Bacteriële contaminatie

3.       Niet hemolytische koorts reactie

Hervat transfusie niet.

Check juistheid bloedproduct.

Koppel bloedzak af, kocher op slang, stuur in voor kweek.

 

Bloed afnemen: ABO bloedgroep en screening, Coombs, hemolyseparameters en bloedkweek.

 

Bij hemolytische transfusiereactie: eventueel hypotensie bestrijden en nierperfusie waarborgen.

 

Bij bacteriële contaminatie: behandel als gram-negatieve sepsis. Waarschuw bloedbank!

Allergische transfusiereactie

Urticaria en jeuk, geen dyspnoe, hypotensie of misselijkheid/braken

Milde allergische reactie

Tavegil 0,025 mg/kg iv (max 2 mg).

Hervat voorzichtig transfusie.

 

 

 

Glottisoedeem, bronchospasme, hypotensie en shock, braken/misselijkheid

1.       (Matig) ernstige allergische reactie

2.       Anafylactische shock

Hervat transfusie niet.

Behandel anafylaxie:

Tavegil 0,025 mg/kg iv (max 2 mg);

Prednisolon 1 mg/kg iv of Hydrocortison 10 mg/kg;

Adrenaline 10 ug/kg im.

 

Bij ernstige anafylaxie: denk aan anti IgA-antistoffen bij IgA-deficiënte patiënten

Anders

Acute respiratoire insufficiëntie met hypoxie en bilaterale afwijkingen op X-thorax binnen 6 uur na transfusie

TRALI= transfusion related acute lung injury

Adequate respiratoire ondersteuning.

 

Melden aan bloedbank zodat donoren met anti-HLA of antigranulocyten antistoffen worden herkend.

 

Dyspnoe, tachypnoe, hypoxie, hypertensie

TACO= transfusion associated circulatory overload

Diuretica.

 

Preventief: kinderen met chronische anemie/hartfalen: langzaam transfunderen (in 6-8 uur) en diuretica

Chronische transfusiereacties

 

 

 

 

 

 

Hemolytische anemie 7-15 dagen na transfusie

Uitgestelde hemolytische reactie

Bloedafname: Coombs, antistofscreening, hemolyse parameters.

 

Gevonden antistoffen worden gemeld in TRIX database

 

Bron: Willemze AJ, Transfusiereacties bij kinderen in Acute Pediatrie 2011 en CBO richtlijn bloedtransfusie