Werkboek kinderhematologie

Inleiding

Najaar 2012

Kinderhematologie, een “bloed-mooi” vakgebied dat diverse ziektebeelden en symptomen omvat waar de algemeen kinderarts dagelijks mee te maken heeft. Vandaar een nieuw werkboek, samengesteld door leden van de sectie Benigne Hematologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), als opvolger van het werkboek Kinderhematologie uit 2001, destijds onder redactie van H.M. van den Berg, C.G. van Oostrom, M. Peters en R.Y.J. Tamminga. Anno 2012, een werkboek dat zich “online” bevindt op deze website van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie*, bereikbaar via www.werkboekkinderhematologie.nl en vanaf de NVK site (www.nvk.nl ). Online, met regelmatige updates, met als doel de algemeen kinderarts en de arts-assistent Kindergeneeskunde op elke werkplek te begeleiden in de verschillende differentiaal diagnoses en diagnostische tests binnen de Kinderhematologie.  

Als redactie hebben we beoogd het werkboek een praktijkgericht gezicht te geven. Als het ware een eerste telefonisch consult met een kinderarts-hematoloog. Zoveel mogelijk hebben wij bepaalde beslisbomen als algoritmen weergegeven om het gestructureerd denken, dat de Kinderhematologie zo kenmerkt, te bevorderen. Vandaar ook dat alle informatie in het werkboek is ingedeeld in de volgende lagen:

Denken (stroomdiagrammen)

M.b.v. deze rubriek die uit flowdiagrammen of algoritmen bestaat, hopen wij het gestructureerde denken dat de Kinderhematologie zo kenmerkt te ondersteunen en bevorderen. O.h.a. bestaan de flowdiagrammen uit de volgende lagen: presenterende symptomatologie, oriënterende diagnostiek en werkdiagnoses. Bij bepaalde diagnoses of verdenkingen wordt een verwijzing naar een kinderhematoloog in de regio geadviseerd om een definitieve diagnose te stellen en zo mogelijk gezamenlijk de patiënt te behandelen en vervolgen.

Doordenken (achtergrond informatie en diagnostiek)

Deze rubriek bestaat uit twee delen:

  • De achtergrond informatie per ziektebeeld (kliniek) is samengesteld door kinderhematologen uit Nederland na uitgebreid literatuur onderzoek. Onderaan elk stuk worden belangrijke of overzichtelijke artikelen vermeld om snel een indruk te krijgen van het ziektebeeld of belangrijke differentiaal diagnoses. Boven elk stuk wordt een datum van laatste revisie vermeld en verantwoordelijke auteurs. De verschillende hoofdstukken zijn verdeeld gegroepeerd o.b.v. hoe het kind zich over het algemeen presenteert. 
  • De diagnostiek bevat de achtergronden van veel gebruikte testen in de hematologie.

De individuele hoofdstukken zijn ook te bereiken via het menu in de linker kolom.

Doen (acute kaarten)

Deze rubriek is het praktisch gedeelte van het nieuwe werkboek, mogelijk dat dit op den duur tot een handige applicatie zal worden doorontwikkeld.

De zogenaamde “Acute kaarten”, zijn een leidraad in acute situaties binnen de kinderhematologie zoals:

Acute Kaarten

Kliniek

Het bleke en gele kind

 

Aandachtspunten anamnese en lichamelijk onderzoek bij het bleke kind

Anamnese

Voorgeschiedenis
Speciale anamnese:
Is het kind bleek of zijn er ook periodes met geel zien? Indien dit zo is: zie anamnese 1b
Duur van klachten. Manier van ontstaan: langzaam of acuut.
Recente (virale) infecties. Regelmatig infecties?.
Verhoogde bloedingsneiging: bloedingen hematomen en petechiën
Bloedverlies: slijmvliesbloedingen, bloed bij ontlasting, bloed bij mictie
Is er een recent trauma?
Voedingsintake: hoeveelheid en soort.

Hielprik gehad in Nederland

Medicatiegebruik: ijzer, anderen
Familieanamnese: Oorspronkelijke afkomst, erfelijke bloedarmoede, autoimmuunziekten, maligniteiten en stollingsstoornissen

Lichamelijk onderzoek

Vitale parameters: cardiorespiratoir stabiel? Hartactie, ademhaling, bloeddruk, saturatie zo nodig
Algemeen intern onderzoek, met extra aandacht voor:
Kleur huid en slijmvliezen en cornea
Lymfadenopathie
Hepatosplenomegalie
Dysmorfieen, zoals afwijkende ledematen (duim, radius), nagels, café au laitvlekken, kleine lengte, afwijkingen oogstand.

 

Aandachtspunten anamnese en lichamelijk onderzoek bij het bleke en/of gele kind

Anamnese

Voorgeschiedenis
Speciele anamnese
Duur van klachten: acuut of chronisch
Ontstaan van klachten: acuut ontstaan in dagen of weken
Recente (virale) infecties

Tekenen auto-immuunziekten: gewrichtsklachten, huidafwijkingen, oogafwijkingen
Aanwijzingen chronische, erfelijke bloedziekten: periodes met geelzien, onbegrepen botklachten of andere pijnklachten, erytrocytentransfusie gehad
Hielprik gehad in Nederland.

Medicatie: nieuwe medicatie, oa antibiotica
Overig : check gebruik henna, tuinbonen

Familieanamnese: Oorspronkelijke afkomst
aanwijzingen voor bloedziekten autoimmuunziekten, maligniteiten

Lichamelijk onderzoek

Cardiorespiratoir stabiel, pols ademhaling, bloeddruk, zuurstofsaturatie zn
Algemeen intern onderzoek met extra aandacht voor:
Tekenen uitwendig bloedverlies
Kleur huid, cornea en slijmvliezen.
Lymfadenopathie
Hepatosplenomegalie
Ledematen: dactylitis, artritis
Huidafwijking (bv vlindervormig exantheem)
Dysmorfieen (oa frontal bossing, maxillahyperplasie)

Auto-immuun hemolytische anemie

17 november 2014

Auteurs: I. Appel, M de Haas


Inleiding

Auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) is een anemie die ontstaat door hemolyse ten gevolge van autoantistoffen tegen erytrocyten. De jaarlijkse incidentie in de algemene populatie is 1:80.000 dat in Nederland neer komt op ongeveer 40-50 kinderen met AIHA per jaar. AIHA bestaat als ziekte op zich (primaire AIHA), maar komt in bijna de helft van de gevallen secundair aan andere auto-immuunziekten of hematologische maligniteiten voor. AIHA wordt vooral gezien bij jonge kinderen, vaak in aansluiting op een virale infectie. Bij tieners is vaker sprake van een onderliggende systemische ziekte (secundaire AIHA). De meeste kinderen met primaire AIHA herstellen binnen enkele weken tot maanden. In de acute fase van zowel primaire als secundaire AIHA kan agressieve behandeling nodig zijn. Soms ontwikkelt de AIHA zich tot een moeilijk behandelbaar en risicovol ziektebeeld.

Pathofysiologie

Een disregulatie van het immuunsysteem ligt ten grondslag aan AIHA. Bij bijna alle patiënten zijn autoantistoffen tegen erytrocyten aantoonbaar. AIHA wordt ingedeeld in primaire en secundaire AIHA. Bij primaire AIHA is er geen onderliggende aandoening die de AIHA veroorzaakt..Bij jonge kinderen is bijna altijd sprake van de primaire vorm, die vaak ontstaat in aansluiting op een virale infectie. Secundaire AIHA ontstaat in de context van een onderliggende aandoening, zoals een systemische auto-immuunziekte (bijvoorbeeld SLE), een maligniteit (Hodgkin of Non-Hodgkin lymfoom), immuundeficiëntie, infectie (Mycoplasma) of medicatie. Voor zowel primaire als secundaire AIHA geldt een indeling in warmte AIHA en koude AIHA. Deze indeling is gebaseerd op de optimale temperatuur waarbij de autoantistoffen aan de erytrocyten binden: lichaamstemperatuur (37 °C; warmte autoantistoffen) of lagere temperatuur (4 tot 30 °C; koude autoantistoffen). De autoantistoffen kunnen van IgG, IgA of IgM klasse zijn. De eigenschappen van de autoantistoffen zijn van groot belang omdat ze de wijze en efficiëntie bepalen van de afbraak van de erytrocyten. Het type autoantistoffen is dan ook medebepalend voor de therapiekeuze (Zie tabel I). Grofweg kan AIHA worden ingedeeld in hemolyse op basis van warmte autoantistoffen (80%), koude autoantistoffen (20%) en een zeldzame gemengde vorm. Met behulp van het laboratoriumonderzoek kan men de typen AIHA benoemen.

Warmte AIHA

Warmte auto-antistoffen zijn meestal van IgG klasse maar kunnen ook van IgA of IgM-klasse zijn. De met IgG of IgA antistoffen beladen erytrocyten zullen worden gefagocyteerd door macrofagen in de milt. Dit leidt tot extravasculaire hemolyse, waarbij in de uitstrijk van het rode bloed acanthocyten, sferocyten en schistocyten gezien kunnen worden. Deze warmte antistoffen ontstaan in relatie tot infecties, medicatie, auto-immuun ziektes, transfusies en eventueel een maligne proces. Belangrijk is dat warmteantistoffen van IgG klasse meestal niet complement zullen binden. Warmte autoantistoffen van de IgM klasse zijn altijd in staat tot het binden van complement, met als gevolg complementactivatie, en complementdepositie op de membraan van de erytrocyten, waardoor erytrocyten via binding aan complementreceptoren aan fagocyten in de milt en lever kunnen worden afgebroken. Bij sterke complementactivatie kan er ook intravasculaire hemolyse optreden, dit komt zelden voor, maar kan fataal verlopen. Als dit optreedt, is er vrij Hb in het bloedplasma en urine aanwezig. 

Koude AIHA

Koude antistoffen reageren bij lage temperaturen, dus vooral in de perifere circulatie of in de koude buitenlucht. Het betreft meestal IgM antistoffen. Dit type antistoffen geeft complementdepositie op de erytrocyten en kan de erytrocyten in de perifere circulatie laten agglutineren (klonteren). De patiënt zal klagen over koude handen en voeten. 

Paroxismale koude hemoglobinurie op basis van bifasische hemolysinen of Donath-Landsteiner antstoffen. Dit is een bijzondere vorm van AIHA, waarbij er erytrocytenantistoffen van IgG klasse aanwezig zijn die binden bij lage temperatuur en als gevolg van complementactivatie bij 37ºC hemolyse veroorzaken. Er kan acute intravasculaire hemolyse optreden, waarbij de patiënt rode urine plast. Deze antistoffen komen zelden voor en worden meestal gezien bij jonge kinderen (0-4 jaar) na of tijdens virale infecties.

naar boven naar boven

Kliniek

Kinderen presenteren zich na een korte anamnese van algemeen ziek zijn met een beeld van extreme bleekheid, tachycardie en lichte icterus met eventueel hepatosplenomegalie. De urine kan rood-bruin van kleur zijn als er sprake is van intra-vasculaire hemolyse. Anamnese en lichamelijk onderzoek zijn gericht op het herkennen van oorzaken van secundaire AIHA. Laboratoriumonderzoek is gericht op het vaststellen van de ernst van de anemie, mate van hemolyse en het type erytrocyten antistoffen..Bij een niet-gecompenseerde anemie is snel ingrijpen vereist.

naar boven naar boven

Diagnostiek

De diagnose auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) is gebaseerd op het vaststellen van:

  1. Hemolyse: kliniek van icterus en anemie; samen met laboratorium parameters van meestal normocytaire anemie, hyperbilirubinemie, verlaagd haptoglobine, verhoogd LDH en een positieve directe Coombs/directe antiglobuline test, met uitsplitsing naar type gebonden immuunglobuline en/of complement (tabel 1)

  2. antonen van erytrocyten antistoffen

  3. Bij verdenking systemische auto-immuunziekten kan men lupus anti-coagulans en ANA bepalen.

  4. Bij verdenking hematologische maligniteit kan men een beenmergonderzoek laten verrichten.

naar boven naar boven

Behandeling

 

De behandeling is afhankelijk van het type (warmte/koude; primaire/secundaire) AIHA. In de acute fase kan een bloedtransfusie noodzakelijk zijn. Het vinden van geschikt donorbloed kan bemoeilijkt worden door de aanwezigheid van de erytrocytenautoantistoffen. Een goed samenspel tussen behandelaar en laboratorium is van belang om snel tot een goed transfusiebeleid te komen. Het ten onrechte uitstellen van transfusie kan leiden tot ernstige complicaties bij de patiënt. In nood starten met erytrocyteneenheden met bloedgroep O, en rhesus D en K negatief. 

Warmte-AIHA

Corticosteroiden: 1-2 mg/kg/d, 1-2 weken, hierna langzaam afbouwen in 4-6 maanden. Het effect kan wel enkele dagen op zich wachten. Bij warmte AIHA als gevolg van antistoffen van IgG of IgA klasse is deze behandeling eerste keus. Dit geneesmiddel remt zowel de afbraak van de met erytrocyten in de milt als de aanmaak van de antistoffen door de B cellen. Bij ernstige hemolyse: eventueel methylprednisolon 30 mg/kg intraveneus met een maximum van 1000 mg. Bij zeer ernstige hemolyse: additionele behandeling met intraveneus IVIg (0.8-1 g/kg). Indien de hemolyse onder behandeling met steroïden niet verbetert, kan overwogen worden (altijd in overleg met een kinderhematoloog):

Rituximab. Remt de antistofaanmaak vanuit de B cellen.

Azathioprine/cyclofosfamide. Deze geneesmiddelen onderdrukken het immuunsysteem en daarmee de vorming van auto-antistoffen.

Mycofenolaat mofetil (Cellcept®)

Splenectomie

Als er sprake is van een onderliggende ziekte dan zal deze uiteraard worden behandeld. Bij warmte AIHA waarbij antistoffen van IgM klasse aangetoond worden, hebben corticosteroiden minder effect. Toediening van Rituximab dient overwogen te worden.  

Koude AIHA

Bij koude AIHA is het essentieel dat de patiënt in een warme omgeving verblijft. Ook een bloedtransfusie moet via een verwarmingssyteem worden toegediend. Het onderliggend lijden moet behandeld worden. Behandeling met Rituximab kan noodzakelijk zijn. Bij sterk reactieve koude autoantistoffen en een koude agglutininensyndroom kan een plasmaferese overwogen worden. Hierbij wordt de spiegel van IgM autoantistoffen verlaagd en kunnen de klachten tijdelijk verminderen. 

In het algemeen kan de behandeling van AIHA forse complicaties met zich mee brengen: anemie gerelateerde complicaties, complicaties door langdurige en/of tot hoge dosis corticosteroïden: trombose, Cushing, complicaties na eventuele splenectomie: risico op infectie. Ondanks de vaak dramatische presentatie en langdurige behandeling met corticosteroïden heeft AIHA bij kinderen over het algemeen een gunstige prognose, vooral de jonge kinderen na een infectie en goede respons op steroïden. Een recente studie (Link Aladjidi et al. 2011) vermeldt dat na een gemiddelde follow-up van 2,4 jaar 44% van de kinderen in continue complete remissie was en 86% zonder therapie.  

naar boven naar boven

Valkuilen

In de acute fase, zeker wanneer AIHA ontstaat in aansluiting op een infectie, kan het reticulocyten getal laag zijn. In deze fase van niet-gecompenseerde hemolyse kan het Hb snel doordalen en is een bloedtransfusie levensreddend. 

naar boven naar boven


Literatuur

1. Gupta V, Shukla J Bhatia BD; Indian J Pediatrics 75 (2008) 451-454

2. Vaglio S, Arista MC, Perrone MP et al; Transfusion 47 (2007) 50-54

3. Hoffman PC; Hematology (2009) 80-86

4. King KE, Ness PM; Semin Hematol 42 (2005) 131-136

5. Aladjidi et al. ; Haematologica 96 (2011)  655-663

Links

 

naar boven naar boven

 

 

Tabel 1 - Laboratoriumdiagnostiek (www.sanquin.nl/producten-diensten/diagnostiek/diagnostische-testen/?detail=72 )

Inventariserend laboratoriumonderzoek

 

 

Verwachting bij AIHA

Valkuil

Hb

Verlaagd

Leeftijdsafhankelijke referentiewaarden: link naar VHL-site (vanaf november 2012 in de lucht)

 

Reticulocyten

Verhoogd

Leeftijdsafhankelijke referentiewaarden: link naar VHL-site (vanaf november 2012 in de lucht)

Bij acuut ontstaan AIHA kan reticulocytenaantal laag zijn. Hb kan snel doordalen

MCV

Niet afwijkend

 

Haptoglobine

Verlaagd

Bij 80% van de patiënten verlaagd. Daalt als afbraak 2 tot 3 keer hoger dan normaal is.

Verhoogd (dus ‘niet verlaagd’ en wel hemolyse) bij:

-acuut fase response

-maligniteit

-corticosteroid gebruik

-reuma/SLE

LDH

Verhoogd

Sensitiviteit: 83%

Specificiteit: 61%

Indirect (geconjugeerd) bilirubine

Verhoogd

Een normaal indirect (geconjugeerd) bilirubine sluit hemolyse niet uit!

Totaal bilirubine (direct/ongeconjugeerd bilirubine) kan verhoogd zijn bij leverafwijkingen

Directe antiglobuline test

(directe coombs)

Positief

 

LET OP: indien er alleen een kolomtechniek gebruikt wordt kunnen ook klinisch-niet relevante (doorgaans zwak-positieve) uitslagen verkregen worden.

Kan negatief zijn bij:

-bifasische hemolysinen

-IgA autoantistoffen (wordt niet altijd getest)

 

Is ook positief bij:

-Alloantistoffen tegen erytrocyten en eerdere transfusie met incompatibele eenheden

-Hemolytische ziekte van de pasgeborene (bij het kind

-aspecifiek bij bijv infecties of hoog gammaglobuline

 

Fout-positief bij gebruik van kolomtechnieken.

Indien antistoffen ook in het eluaat worden aangetoond, wordt de klinische relevantie van de DAT uitslag bevestigd.

Antistof onderzoek

 

positief

Kan negatief zijn bij:

-bifasische hemolysinen

-koude autoantistoffen

Morfologisch onderzoek bloeduitstrijk

Laat fragmentocyten zien bij ernstige hemolyse

 

Vervolgonderzoek AIHA

 

Uitsplitsing DAT

Het is belangrijk om vast te stellen of er naast IgG warmte autoantistoffen ook antistoffen van IgA klasse aanwezig zijn en of er complementactivatie geïnduceerd wordt.

 

Analyse eluaat

Klinisch relevante antistoffen zijn aantoonbaar in het eluaat. Op deze wijze is te bevestigen dat antistoffen van IgG, IgA of IgM klasse in vivo aan de erytrocyten gebonden zijn.

 

Gericht antistofonderzoek bij verschillende temperatuur en methoden

Vaststellen warmte/koude autoantistoffen

Indien geïndiceerd: onderzoek naar bifasische hemolysinen

Voor dit onderzoek dient stolbloed warm afgenomen en direct warm gescheiden te worden op het laboratorium

Onderzoek bij verdenking systemische autoimmuunziekte

 

ANA

 

 

 

Hereditaire sferocytose

11 juni 2012

Auteurs: M. Peters, M.H. Cnossen


Inleiding

Hereditaire sferocytose (HS) wordt veroorzaakt door één of meerdere afwijkingen in de membraaneiwitten van het cytoskelet van de rode bloedcel. Sferocytose is de meest voorkomende oorzaak van chronische hemolytische anemie bij personen oorspronkelijk afkomstig uit Noord Europa. De incidentie in Noord-Europa wordt geschat op 1: 2000. In 75% van de gevallen is er sprake van een autosomaal dominante overerving. Bij de overige 25% is er sprake van een niet-dominante overerving (o.a. de novo ontstaan of recessief). Het fenotype van de niet-dominante vormen is vaker ernstig. De coderende genen van de verschillende cytoskelet-membraan eiwitten zijn te vinden via Humane Gene Mutation Database: http://www.hgmd.org. De mutaties zijn meestal familiair (genetische heterogeniteit) waardoor prenatale diagnostiek in de patiëntengroep als geheel bemoeilijkt wordt. Alsnog wordt DNA diagnostiek alleen in atypische sferocytose patiënten ingezet. Voor het beloop en de diagnostiek van andere rode bloed cel membraanafwijkingen wordt verwezen naar de diverse beschikbare handboeken.

Pathofysiologie

Sferocytose wordt veroorzaakt door één of meerdere afwijkingen in de membraaneiwitten van het cytoskelet van de rode bloedcel (o.a. alpha en bèta spectrine, ankyrine, band 3, proteïne 4.2). Dit kunnen zowel kwalitatieve als kwantitatieve afwijkingen zijn ten gevolge van een mutatie in één van de betreffende genen. Er ontstaat hierdoor een verlaging van de ratio membraan oppervlak: volume van de erytrocyt met als gevolg het verschijnen van “sferocyten” (“kogelcellen”: bolvorm met kleine uitstulpingen) in het bloeduitstrijkje. Sferocyten zijn osmotisch fragiel en worden door de afgenomen vervormbaarheid door de milt sneller weggevangen dan gezonde erytrocyten. Hierdoor is de overlevingsduur van de erytrocyt verkort van 120 dagen naar ongeveer 30-40 dagen.

naar boven naar boven

Kliniek

Neonatale periode

In 65% van de patiënten treden de eerste verschijnselen op in de neonatale periode (icterus neonatorum en/of anemie); hydrops foetalis is zeldzaam. Bij een ernstige, ongeconjugeerde hyperbilirubinaemie waarvoor bijvoorbeeld wisseltherapie moet worden toegepast, moet ook gedacht worden aan andere bijkomende genetische defecten die het bilirubine metabolisme beïnvloeden, zoals o.a. het syndroom van Gilbert (prevalentie in de algemene bevolking: 12 -18%). De ernst van het klinisch beeld in de neonatale periode heeft geen voorspellende waarde voor de ernst op volwassen leeftijd. Van de patiënten met een mild fenotype heeft 20% symptomen in de neonatale periode doorgemaakt en van de patiënten met een ernstige vorm heeft 100% in de neonatale periode klachten gehad. Een verminderd compensatievermogen van het beenmerg door achterblijvende erytropoietine aanmaak en immaturiteit van de lever beïnvloedt de ernst van de klachten in deze periode.

Post-neonatale periode

Klachten en complicaties van chronische hemolyse zijn bleekheid, vermoeidheid, hartkloppingen en verminderde inspanningstolerantie. Er kunnen ook perioden van geelzucht zijn, in aansluiting op een infectie. Andere klachten zijn een zwaar gevoel in de bovenbuik ten gevolge van een vergrote milt of aspecifieke buikpijn klachten, al dan niet in relatie tot het ontstaan van galstenen. Zeldzame manifestaties zijn beenulcera, cardiomyopathie, spinocerebellaire ataxie, myopathie, nier- en oogafwijkingen.

Ernst

Een asymptomatisch klinisch beeld komt bij 20-30% van de patiënten met sferocytose voor. Er bestaat een volledig gecompenseerde hemolyse, met reticulocytose, zonder klachten. Het spectrine gehalte varieert tussen 80-100%. De diagnose wordt soms pas op oudere leeftijd gesteld, naar aanleiding van splenomegalie en/of galstenen. Een matig ernstige vorm komt bij 65-75% van de patiënten met sferocytose voor. Het hemoglobine gehalte schommelt tussen 4-6 mmol/l en het reticulocyten aantal is verhoogd. Het spectrine gehalte varieert tussen 50-80%. Een ernstige vorm komt bij 5% van de patiënten met sferocytose voor. De hemolytische anemie is zodanig dat er sprake is van transfusie-afhankelijkheid totdat splenectomie verricht is. Het spectrine gehalte is sterk verlaagd en varieert tussen 40-60%.

Complicaties

  • Galstenen zijn aanwezig bij 20-60% van de adolescenten en jong volwassenen. Het risico op galstenen bij patiënten die tevens bekend zijn met het syndroom van Gilbert is vijf maal groter dan bij patiënten met alleen HS. Bij galstenen op jonge leeftijd dient o.a. aan het syndroom van Gilbert gedacht te worden.
  • Hemolytische crises. Plotselinge toename van hemolyse kan met name na een virale infectie optreden, vooral bij jonge kinderen.
  • Aplastische crise, o.a. door Parvo virus B19 infectie. De aplastische crise kan ruim 10-14 dagen aanhouden.
  • Megaloblastaire anemie t.g.v. foliumzuurdeficiëntie bij verhoogde compensatoire activiteit van het beenmerg.
  • Groeivertraging, achterblijven van de puberteit bij ernstige anemie.

 

naar boven naar boven

Diagnostiek

Wanneer er aan sferocytose gedacht wordt dient voor een eventuele transfusie minimaal te worden afgenomen 1, 2 en 3. Denk hierbij ook aan je differentiaal diagnose:

  • (1) Hb (verlaagd), MCV (normaal tot verlaagd), MCHC (verhoogd), RDW (verhoogd), reticulocyten (verhoogd). Bilirubine (verhoogd), LDH (verhoogd), haptoglobine (verlaagd)
  • Rode bloedbeeld: aanwezigheid van sferocyten (hyperdense, ronde hyperchrome cellen). Niet altijd in uitstrijk aanwezig. Sferocyten zijn niet pathognomonisch en kunnen ook bij andere aandoeningen passen (o.a. autoimmuun hemolytische anemie).
  • Osmotische fragiliteits meting door Acidified Glycerol Lysis Test (AGLT) = lysis tijd hypotoon milieu (http://www.sanquin.nl/producten-diensten/diagnostiek/diagnostische-testen/?detail=557 ).Versnelde lysis in 75% van de patiënten met HS. AGLT test kan ook afwijkend zijn bij o.m. immuunhemolytische anemie, G6PD- deficiëntie en sommige vormen van elliptocytose.
  • (2) Spectrine < 85% (= kwantitatieve test voor cytoskelet eiwitten). Bij patiënten met HS wordt in 80-90% van de patiënten een verlaagd spectrine gehalte gevonden (http://www.sanquin.nl/producten-diensten/diagnostiek/diagnostische-testen/?detail=557 )
  • (3) Directe coombs is bij patiënten met HS negatief.
  • Bij atypische sferocytose patiënten (met bijkomende zeldzame manifestaties bijvoorbeeld) is cytoskelet eiwitdiagnostiek mogelijk in overleg met Sanquin, Amsterdam.
  • Overweeg DNA diagnostiek naar syndroom van Gilbert bij ernstige icterus neonatorum, waarvoor wisseltransfusie noodzakelijk is of bij een vroege presentatie van galstenen.

naar boven naar boven

Behandeling

Sferocytose patiënten dienen bij een ongecompliceerd beloop jaarlijks of eenmaal per 2 jaar gezien te worden door een kinderarts-hematoloog i.v.m. voorlichting en overwegen van eventuele interventies. Bij een gecompliceerd beloop zal patiënt samen met een kinderarts-hematoloog behandeld worden. Na splenectomie dient patiënt niet ontslagen te worden van follow up, aangezien klachten hiermee vaak geminimaliseerd zijn maar de ziekte niet curatief behandeld is en revaccinatie i.v.m. de asplenie gewaarborgd dient te worden.

Symptomatische therapie bestaat uit erytrocytentransfusie bij ernstige anemie met hemo-dynamische klachten en/of groeivertraging. Risicovolle periodes zijn het eerste levensjaar en in aansluiting op een infectie (link transfusiekaart werkboek).

Ondersteunende therapie is foliumzuur. Dit is geïndiceerd bij matige tot ernstige hemolyse, waardoor een verhoogde behoefte aan foliumzuur bestaat. Wanneer een cholecystectomie of splenectomie overwogen wordt, dient samen met de kinderarts-hematoloog de indicatie te worden gesteld. Mogelijk kunnen de ingrepen gecombineerd worden. Een cholecystectomie is geïndiceerd bij symptomatische galstenen. Een splenectomie is geïndiceerd bij regelmatige transfusie behoefte, forse vermoeidheid met dysfunctioneren (schoolverzuim), of een sterke verbetering van klinisch beeld na splenectomie bij een ander familielid. Een contra-indicatie vormen patiënten met hereditaire stomatocytose in verband met een verhoogde kans op trombose. Bij voorkeur wordt een splenectomie na het 6de jaar verricht en bij voorkeur vóór het 12de levensjaar.

Vooraf is echografisch onderzoek van de bovenbuik geïndiceerd ter visualisering van de grootte van de milt en eventuele aanwezigheid van bijmilten en galstenen. Voorafgaand aan splenectomie is het van belang het kind en ouders goed voor te lichten over de gevolgen van een splenectomie; in het bijzonder dient informatie gegeven te worden over het verhoogde risico op sepsis door gekapselde bacteriën (www.rivm.nl). Patient dient te worden gevaccineerd volgens de aanbevelingen door het RIVM.

Complicaties van splenectomie zijn op korte termijn bloedingen per- en postoperatief, schouderpijn, reactieve passagère trombocytose (stijging tot > 1000x109/l) en een algemeen verhoogd risico op diepe veneuze trombose (operatie, immobiliteit, trombocytose). Lange termijn complicaties zijn het verhoogde risico op infecties met gekapselde bacteriën en het verhoogde risico op trombose, ook op vena porta trombose.

naar boven naar boven

Valkuilen

Sferocyten zijn niet pathognomisch voor sferocytose en worden ook gezien bij een auto immunhemolytische anemie of ABO incompatibiliteit

Hoewel splenectomie bijna altijd leidt tot een sterke verbetering van het klinisch beeld, is het niet curatief. Laag frequente follow up blijft noodzakelijk.

In de neonatale periode is het stellen van de diagnose sferocytose bemoeilijkt door verschillende factoren: het spectrine gehalte valt hoger uit t.g.v. het macrocytaire bloedbeeld, een reticulocytose is vaak nog niet duidelijk aanwezig, het haptoglobine is fysiologisch nog verlaagd gedurende de eerste levensmaanden, sferocyten zijn vaak nog afwezig, de osmotische resistentie is vaak vals negatief doordat foetale rode bloed cellen osmotisch resistenter zijn dan de normale erytrocyt, ook is de milt vaak nog niet vergroot. Bij een sterke verdenking op sferocytose of bij een positieve familie anamnese wordt geadviseerd na de 6de levensmaand diagnostiek te herhalen.

Bij een mild verlopende sferocytose kan nog een normaal (gecompenseerd) Hb gehalte gezien worden, wel is er sprake van sterk verhoogde reticulocyten en een verhoogd ongeconjugeerd bilirubine.

naar boven naar boven


Literatuur

  1. Nathan and Oski, fifth edition, Hematology of Infancy and Childhood 2003.
  2. Perotta S, Gallagher, PG, Mohandeas N, hereditary spherocytosis. Lancet 2008: 372; 1411-26.
  3. Bolton-Maggs PH, Stevens RF, et al. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary sferocytosis. Br J Hematology 2004;126: 455-74.
  4. Iolascon A, Perrotta S, Stewart GW, Red Blood cell membrane defects. Rev Clin Exp Hematol 2003; 7: 22-56.

Links

Protocol sferocytose NVK: http://www.nvk.nl/Kwaliteit/Richtlijnenenindicatoren/Richtlijnen/Sferocytose/tabid/360/language/nl-NL/Default....

naar boven naar boven

Sikkelcelziekte

23 september 2012

Auteur(s): H. Heijboer, I. Appel


Inleiding

Sikkelcelziekte (SCZ) behoort tot de hemoglobinopathieën, een groep autosomaal recessief erfelijke aandoeningen van het hemoglobine. In Nederland leven naar schatting 1000 patiënten met SCZ, waarvan ongeveer tweederde kind is. Ongeveer de helft van de kinderen is afkomstig uit Suriname, de andere helft heeft een Afrikaanse achtergrond, of komt oorspronkelijk uit de Caribische gebieden, het Mediterrane gebied, het Midden Oosten of Azië. Jaarlijks worden er in ons land 40-60 kinderen met SCZ geboren. Sinds januari 2007 is de aandoening opgenomen in de landelijke neonatale hielprikscreening. Dragerschap van SCZ ligt gemiddeld tussen de 10 en 15% bij mensen waarvan de (voor)ouders afkomstig zijn uit bovengenoemde gebieden. Er zijn verschillende typen SCZ, waarbij homozygote sikkelcelziekte (HbSS) het meest voorkomt. Compound heterozygote vormen bestaan ook zoals HbSbèta thalassemie, HbSC en zeldzamere vormen zoals o.a. HbSE. De behandeling van de verschillende typen verschilt in principe niet. O.h.a. hebben HbSS en HbSbèta0 thalassemie het meest ernstige beloop.

Pathofysiologie

Door puntmutaties in het bèta-globine gen op de korte arm van chromosoom 11 gelegen, ontstaan bij SCZ de verschillende afwijkende hemoglobine vormen. De meest voorkomende mutatie het HbS, ontstaat door vervanging van glutaminezuur door valine op positie 6 van het bèta globine. In de fysiologische situatie wordt normaliter hemoglobine A1 gevormd, bestaande uit twee alpha- en twee bètaketens. Bij een homozygote HbSS SCZ wordt hemoglobine S gevormd, bestaande uit twee alpha- en twee gemuteerde bètaketens. 

Aanwezigheid van hemoglobine S (HbS) vermindert de levensduur van de erytrocyt, waardoor een  chronische hemolytische anemie ontstaat met ook polymerisatie van het Hb in de rode cel onder omstandigheden van verminderde zuurstofspanning, acidose of hyperosmolariteit, zoals bijvoorbeeld bij: koorts, infectie, dehydratie, koude, pijn en verblijf op hoogte of stress. Dit geeft aanleiding tot vaso-occlusie, of een sikkelcelcrise. Tegenwoordig is bekend dat bij SCZ endotheliale dysfunctie ook een belangrijke rol speelt, waarin depletie van Nitric Oxide (NO) dat een belangrijke vasodilatator is, van belang is.

naar boven naar boven

Kliniek

De klinische verschijnselen van SCZ worden bepaald door de mate van anemie en hemolyse, het optreden van vaso-occlusieve symptomen en de verhoogde kwetsbaarheid voor infecties met gekapselde bacteriën (o.a. Str. Pneumoniae, N. Meningitidis, H. influenza) door een slechte tot afwezige functie van de milt (functionele asplenie). Met name infecties met pneumococcen (sepsis en/of meningitis) gaan gepaard met hoge morbiditeit en mortaliteit. 

Voorbeelden van vaso-occlusieve, vaak pijnlijke crises zijn: dactylitis of hand-voet syndroom, bot- en buikcrises, acute chest syndroom, priapisme en herseninfarcering. Voorbeelden van anemische crises zijn: aplastische crisis door een Parvovirus B19 infectie veroorzaakt, een hyperhemolytische crisis en acute milt- of leversequestratie. De verschillende typen crisen kunnen ook gecombineerd plaatsvinden.

Tegenwoordig wordt een indeling gemaakt in patiënten met een meer vaso-occlusief fenotype (hyperviscositeit op de voorgrond) en patiënten met een hemolytisch fenotype (endotheel-dysfunctie op de voorgrond). Patiënten met een meer uitgesproken vaso-occlusief fenotype hebben over het algemeen een hoger hemoglobine gehalte, lagere waarden van lactaatdehydrogenase (LDH), bilirubine en arginase en neigen meer naar vaso-occlusieve pijnlijke crises, acute chest syndroom en osteonecrose. Patiënten met een meer hemolytisch fenotype, hebben lagere hemoglobine waarden, hogere plasmawaarden van LDH, bilirubine en arginase en meer kans op symptomatologie van pulmonale hypertensie, ulcera aan de benen, priapisme en mogelijk ook op herseninfarcering.

naar boven naar boven

Diagnostiek

Er zijn meerdere manieren om tot de diagnose SCZ te komen: 

Neonatale hielprikscreening

Sinds 1 januari 2007 vindt in Nederland bij alle pasgeborenen onderzoek naar SCZ plaats door middel van de neonatale hielprikscreening. Screening op SCZ is van groot belang omdat het morbiditeit en mortaliteit tengevolge van de ziekte voorkomt door vroegtijdig starten van antibiotica profylaxe ter voorkoming van infecties met gekapselde bacteriën en het mogelijk maakt oudervoorlichting vroeg te geven over klinische symptomen en het voorkomen van complicaties.

De kinderen die d.m.v. de neonatale hielprikscreening worden opgespoord zijn nog asymptomatisch, aangezien er bij de geboorte nog overwegend foetaal Hb aanwezig is (HbF: bestaand uit twee alpha en twee gamma ketens), dat in de loop van de eerste 4-6 levensmaanden wordt vervangen door HbA1 (in de normale situatie) of HbS (in het geval van homozygote SCZ).

Familieonderzoek

Bij iemand zonder symptomen kan SCZ vastgesteld worden naar aanleiding van familieonderzoek, wanneer bij een symptomatisch familielid de diagnose SCZ is gesteld. Ook kan door dergelijk familieonderzoek dragerschap van SCZ bij familieleden worden vastgesteld, wat vooral van belang is voor individuen in de reproductieve leeftijd. Soms ook vormt de etnische herkomst van een persoon de reden diagnostiek naar SCZ in te zetten, bijvoorbeeld voorafgaand aan een operatieve ingreep.

Klinische symptomen

Klinische symptomen bij kinderen die een arts op het spoor moeten zetten om diagnostiek naar SCZ in te zetten zijn: bleekheid (langer bestaand en/of acuut verergerd), icterus of persisterende donkere urine, acute pijn in de ledematen (onder andere: hand-voet syndroom), rug of buik, pneumokokken meningitis, -sepsis en/of -pneumonie, acute opzwelling van de milt (miltsekwestratie), beroerte of acute benauwdheid met pijn en koorts gepaard gaande. 

Afwijkende bevindingen bij bloedonderzoek om andere reden verricht

Soms wordt om andere redenen dan gerichte diagnostiek naar SCZ bloedonderzoek ingezet, waarbij aanwijzingen worden gevonden voor de aanwezigheid van een hemoglobinopathie, zoals laboratorium afwijkingen passend bij een hemolytische anemie, (verhoogd aantal reticulocyten, verhoging van het LDH, verlaagd haptoglobine) of een afwezig HbA1C bij controle op diabetes.

Diagnostiek: technieken

De diagnose sikkelcelziekte wordt gesteld o.b.v. een Hb typering met de HPLC methode waarbij de verschillende fracties hemoglobine worden gemeten. In sommige klinieken wordt nog gebruik gemaakt van de sikkelceltest om snel vast te stellen of er sprake is van een mogelijke sikkelcelziekte. De sikkelceltest is zowel positief in geval van dragerschap van sikkelcelziekte als in geval van een vorm van de ziekte zelf. I.v.m. antenatale diagnostiek of onduidelijkheid m.b.t de diagnose kan DNA diagnostiek worden ingezet. 

High Performance Liquid Chromatography (HPLC)

Met behulp van deze kwantitatieve testmethode worden de verschillende hemoglobine fracties gescheiden door middel van een kationenwisselaar, op grond van hun lading. Sommige varianten echter hebben dezelfde retentietijd en kunnen dus niet met HPLC onderscheiden worden. De techniek is in staat meer varianten te onderscheiden, naar mate de kationen buffer langzamer door de kolom stroomt. De geautomatiseerde HPLC techniek die tegenwoordig veelal gebruikt wordt, is van hoge kwaliteit en matig snel. Voor de neonatale screening op SCZ in ons land wordt gebruik gemaakt van een geautomatiseerde HPLC techniek met een relatieve korte doorlooptijd. Het definitief vaststellen van de aard van de variant gebeurt door middel van bevestiging door een alternatieve techniek.

Sikkelceltest

De sikkelceltest is zowel positief in geval van dragerschap van SCZ als in geval van een vorm van de ziekte zelf. Hij kan snel en goedkoop uitgevoerd worden en kan dienen als bevestigingstest voor een vermoedelijk vastgestelde HbS variant.   

DNA diagnostiek

Voor SCZ is de DNA techniek eigenlijk uitsluitend van belang in het kader van antenatale diagnostiek. Omdat de mutatie die HbS veroorzaakt een unieke puntmutatie is, volstaat in geval van dragerschap van beide ouders van HbS een eenvoudige PCR test, uitgevoerd op het met chorionvillusbiopsie verkregen DNA van de foetus, afgenomen rond de 10e zwangerschapsweek. Indien één van beide ouders drager is van HbS en de andere van HbC, is dit eveneens eenvoudig, aangezien ook bij HbC sprake is van een unieke puntmutatie. In geval van gecombineerd dragerschap van HbS en ß-thalassemie, dient de ß-thalassemie mutatie bij voorkeur vóór de zwangerschap bekend te zijn, aangezien hiervan meer dan 100 puntmutaties en/of gen deleties bekend zijn. Deze ß-thalassemie mutaties kunnen door middel van het bepalen van de volgorde van de DNA basenparen (sequencing) opgespoord worden. Vervolgens kan de dan bekende mutatie bij het nog ongeboren kind bekeken worden met PCR met allel-specifieke primers. Antenatale diagnostiek van hemoglobinopathieën is in Nederland voorbehouden aan het Klinisch Genetisch Centrum van het Leids Universitair Medisch Centrum.

naar boven naar boven

Behandeling

Op de website van de NVK (www.nvk.nl onder Leidraad sikkelcelziekte) en van de LWHB (Landelijke werkgroep hemoglobinopathie behandelaren) www.hemoglobinopathie.nl, vindt u de behandeladviezen voor acute en chronische complicaties die zich kunnen voordoen bij kinderen en volwassenen met sikkelcelziekte.

Algemene adviezen, symptomatologie en complicaties

Alle patiënten verdienen een nauwgezette, minimaal jaarlijkse, controle in een centrum dat gespecialiseerd is in sikkelcelziekte. Aandacht wordt hierbij besteedt aan het aantal en aard van de crises, ziekenhuisopnames, eventuele bloedtransfusies, aan dyspnoe klachten, gewrichtsklachten, en compliance t.a.v. medicatie. Tevens wordt aanvullend onderzoek verricht naar orgaancomplicaties (o.a. transcraniële doppler van de hersenvaten als screening voor herseninfarcering). Penicilline profylaxe is een essentieel onderdeel van de onderhoudsmedicatie ter preventie van infecties door gekapselde bacteriën (meningococ, pneumococ) en wordt gegeven tot het 12e levensjaar. Dit geldt ook voor vaccinaties, waarvan de pneumovax zeer belangrijk is (Penicilline en vaccinaties) Behandeling van pijnlijke vaso-occlusieve crisis is gericht op snelle, adequate  pijnstilling en ruime hydratie (Acute kaart Sikkelcelcrise). Bij een persisterende vaso-occlusieve crisis of complicaties kan o.a. ook een erytrocytentransfusie (bloedtransfusies) geïndiceerd zijn. Bij een acute chest syndroom dient snel en adequaat gehandeld te worden (Acute kaart Acute Chest syndroom bij sikkelcelziekte ) In overleg met een kinderhematoloog kan, bij regelmatige vaso-occlusieve crisis, acuut chest syndroom of ernstige hemolyse, gestart worden met hydroxycarbamide (indicaties hydroxycarbamide).  Priapisme  is een op kinderleeftijd weinig voorkomende klacht; behandeling is nodig bij klachten die meer dan 2 uur aanhouden en bestaat onder andere uit een acuut consult van de uroloog. Deze complicatie dient beschouwd te worden als een sikkelcelcrise en als zodanig in eerste instantie behandeld te worden. Bij een doorgemaakt herseninfarct  (cerebrovasculair accident of bij aangetoonde vernauwing van de hersenvaten o.b.v. transcranieel doppler onderzoek en bevestigd door MRI/MRA zal er gestart worden met een chronisch transfusie beleid met op de duur ijzerchelatie therapie altijd in overleg met een kinderhematoloog. 

Penicilline profylaxe is een essentieel onderdeel van de onderhoudsmedicatie van kinderen i.v.m. de functionele asplenie van SCZ patiënten:

  • vanaf de 4e maand tot en met het 1e jaar 15 mg/kg/dag in 2 doseringen oraal;
  • vanaf het 1e tot en met het 4e jaar: 2 dd 125 mg oraal;
  • vanaf het 5e jaar tot 12 jaar: 2 dd 250 mg oraal;
  • vanaf het 12e jaar: in geval van febris e.c.i. > 24 uur: 3 dd 500 mg oraal, laagdrempelig starten met breedspectrum antibiotica.
  • maatregelen zoals vermeld in protocol asplenie bij ingrepen, calamiteiten (www.rivm.nl) 

Vaccinaties: Kinderen volgen de landelijke richtlijnen van het Rijks Vaccinatie Programma (RVP) voor hun vaccinaties. Daarnaast gelden de volgende afspraken i.v.m. de functionele asplenie:

  • eenmalig Hib en meningococcen C vaccinatie, indien niet volgens het RVP gevaccineerd
  • Pneumovax; vanaf de leeftijd van 2 jaar; elke 5 jaar herhalen
  • Overweeg hepatitis B vaccinatie bij frequente bloedtransfusies, indien niet gevaccineerd.
  • Gewenst: jaarlijkse influenzavaccinatie; vanaf de leeftijd van 4 jaar.

Indicaties voor hydroxycarbamide:

  • Recidiverende pijnlijke crises waarvoor opnames ≥ 3x/jaar
  • Ernstige anemie/hemolyse, waarvoor herhaaldelijk bloedtransfusies
  • Doormaken van acute chest syndroom

 Contra-indicatie:

  • Leuko- en/of trombopenie
  • Zwangerschap of zwangerschapswens

Dosering:

Starten met hydroxycarbamidecapsules à 500 mg of 1000 mg deelbare tabletten in een dosering van 15 - 20 mg/kg, en laboratorium controle (bloedbeeld en nierfunctie) na 2 weken. Zo nodig ophogen iedere 6 weken op geleide van de kliniek en laboratorium uitslagen tot 35 mg/kg (leucocyten >2 x 109/L en trombocyten >80 x 109/L). Indien de kliniek niet verandert en het HbF gehalte (streef >15%) en/of het MCV niet stijgt, wordt de patiënt als een non-responder beschouwd. Mogelijk kan er ook sprake zijn van non-compliance m.b.t. de medicatie. Sommige klinieken titreren op de maximaal tolereerbare dosis.

Bijwerkingen:

Pancytopenie, stomatitis, gastro-intestinale klachten, huiduitslag, leverenzymstoornissen, passagère nierfunctiestoornissen, alopecia (zelden), hoofdpijn, duizeligheid, desoriëntatie (zelden), teratogeniciteit. 

Bloedtransfusie en Ijzerstapeling

  • Bloedtransfusie; Doel: om HbS % te reduceren en zuurstofdragend vermogen te bevorderen. Terughoudend i.v.m. vorming HLA-alloimmunisatie, toename hyperviscositeit en secundaire ijzerstapeling. Tevens risico op snelle hemolytische transfusie reactie. Het meest effectief is een wisseltransfusie. Alleen getypeerde (c, E, Kell) en Parvo veilige bloedprodukten. Indicaties zijn: symptomatische anemie, acute chest syndroom, ernstige abdominale crise (inclusief levercrise), vaso-occlusieve crise >10 dagen, miltsekwestratie, cerebrovasculair accident en priapisme.
  • Intensief hypertransfusieschema (‘top-up’) of wisseltransfusie/erythrocytoferese (iedere 4-6 weken) kan overwogen worden voor patiënten met zeer frequente crises en ernstige belemmering in hun functioneren of na ernstige complicaties. Bedenk echter dat het effect relatief kortdurend is, dat het een bewerkelijke procedure is en dat er HLA-alloimmunisatie kan optreden. Streef HbS <30%. Secundaire ijzerstapeling door dit intensieve transfusieschema dient te worden behandeld met ijzerchelatie therapie, en zal worden opgestart door de kinderarts-hematoloog. Ijzerstapeling wordt o.a. gemonitord door ferritine waarden, hoewel deze onbetrouwbaar kunnen zijn. MRI T2* onderzoek wordt tegenwoordig in de expertisecentra gebruikt om ijzerstapeling en effecten van ijzerchelatietherapie te objectiveren.
  • Pre-operatief Hb >6 mmol/l houden door ‘top-up’ transfunderen (hiervoor is echter geen evidence; bij low-risk ingrepen, kan overwogen worden vooraf geen transfusie toe te dienen).

Cerebrovasculair incident (CVA)

Wanneer er bij herhaling afwijkende TCD uitslagen zijn, is er na MRI/MRA onderzoek die de afwijkingen bevestigt, een indicatie voor chronische transfusies of wisseltransfusies. Hierbij streeft men naar een HbS percentage dat bij voorkeur <= 30% wordt gehouden. Op den duur zal er door de kinderarts-hematoloog gestart worden met ijzerchelatie therapie om de complicaties van ijzerstapeling te voorkomen. Ijzerstapeling wordt o.a. gemonitord door ferritine waarden, hoewel deze onbetrouwbaar kunnen zijn. MRI T2* onderzoek wordt tegenwoordig in de expertisecentra gebruikt om ijzerstapeling en effecten van ijzerchelatietherapie te objectiveren.

Priapisme

Behandelen als een sikkelcelcrise: met aandacht voor ruime hydratie en mictie, adequate pijnstilling, en warmte (zitbad). Bij langdurige (> 2 uur) priapisme: behandeling in overleg met de uroloog. Overwegen bloedtransfusie, wisseltransfusie. Tevens overwegen aspiratie of irrigatie van het corpus cavernosum met verdunde epinefrine  of toediening van een α-agonist i.o.m. de uroloog. Preventie door ’s avonds goed uit te plassen en bij nycturie bij te drinken. Een ernstige priapisme wordt vaak voorafgegaan door een periode van kortdurende transiente perioden met priapismus (“stuttering priapismus”). Het is van belang om bij oudere jongens in de anamnese deze klachten bewust uit te vragen.

naar boven naar boven

Valkuilen

Het is van belang rekening te houden met mogelijke recente bloedtransfusies wanneer men een hemoglobinopathie wil diagnosticeren. In ieder geval dient de bloedtransfusie >8 weken gelden te zijn voor een betrouwbare uitslag. 

De sikkelceltest is zowel positief in geval van dragerschap van SCZ als in geval van een vorm van de ziekte zelf. Diagnostisch is een Hb typering d.m.v. de HPLC methode. 

Hoewel compound heterozygote vormen van SCZ vaak een milder verloop hebben verschilt de behandeling tussen de verschillende vormen van SCZ niet.

naar boven naar boven


Literatuur

  1. NHS Sickle Cell and Thalassaemia Screening Programme. London:NHS, 2006.
  2. Heijboer H, Peters M. Diagnostiek van sikkelcelziekte. Tijdschr voor Hematol 2009;2:50-55.
  3. Kato GJ, Gladwin MT, Steinberg MH. Deconstructing sickle cell disease: reappraisal of the role of hemolysis in the development of clinical subphenotypes. Blood Rev. 2007;21:37-47.
  4. Adams RJ, McKie VC, Hsu L, et al. Prevention of a first stroke by transfusions in children with sickle cell anemia and abnormal results on transcranial Doppler ultrasonography. N Engl J Med 1998;339:5-11.

Links

www.hemoglobinopathie.nl

www.pedianet.nl (Leidraad Sikkelcelziekte)

www.sikkelcel.nl

www.hbp.info.com

www.erfelijkheid.nl

www.rivm.nl/hielprik

www.oscarnederland.nl

www.screening.nhs.uk/sickleandthal

Thalassemie

25 september 2012

Auteur: M.H. Cnossen


Inleiding

Door immigratie voornamelijk vanuit de Mediterrane landen, het Midden Oosten en Azië, is de prevalentie van thalassemie in Nederland toe­genomen. Thalassemie presenteert zich als een microcytaire anemie en wordt veroorzaakt door een verminderde of afwezige produktie van de polypeptide ketens van het hemoglobine.

Er zijn verschillende soorten thalassemie. Meest voorkomend zijn de alpha en bèta thalassemie. Ook zijn er verschillende graden van ernst: er kan sprake zijn van een milde of een ernstige alpha thalassemie; een milde bèta thalassemie (bèta thalassemie minor of dragerschap van bèta thalassemie), een matig ernstige bèta thalassemie (bèta thalassemieintermedia) of een ernstige bèta thalassemie (bèta thalassemie major). Bèta thalassemie intermedia patiënten kunnen zowel een mild of een ernstig beloop vertonen.

Klinisch relevant zijn een ernstige alpha thalassemie, bèta thalassemie major, en vaak ook een bèta thalassemie intermedia. Deze ziektebeelden dienen dan ook (mede) door een kinderarts-hematoloog vervolgd te worden in een multidisciplinaire setting i.v.m. de mogelijke complicaties en soms noodzakelijke therapeutische interventies. Sinds 2007, worden de meeste van deze vormen door middel van de neonatale hielprikscreening gediagnosticeerd en vindt verwijzing door de huisarts naar de kinderarts-hematoloog plaats na hielprik diagnose. Bij de kinderarts-hematoloog vindt bevestiging en specificering van de diagnose plaats, als ook de eerste voorlichting, vaststellen van het beleid, follow up en verwijzing naar de klinisch geneticus voor genetic counseling.

Pathofysiologie en overerving

Er zijn drie soorten hemoglobine die allen bestaan uit 4 polypeptideketens die twee aan twee gelijk zijn. Deze hemoglobine typen heten: foetaal hemoglobine (polypeptideketens: alpha, alpha, gamma, gamma), hemoglobine A1 (polypeptideketens: alpha, alpha, bèta, bèta) en hemoglobine A2 (polypeptideketens: alpha, alpha, delta, delta). De thalassemieën worden gekenmerkt door een verminderde of afwezige productie van deze polypeptide ketens (een kwantitatief defect). De nog aanwezige productie bepaalt het klinisch beeld. De terminologie bèta + of bèta 0 mutatie is hiernaar herleidbaar: bij een bèta + mutatie of allel wordt nog een significante hoeveelheid bèta-globine geproduceerd, bij een bèta 0 mutatie of allel is dit niet het geval. Het type hemoglobine dat geproduceerd wordt, wordt tevens bepaald door de leeftijd van de patiënt. Zo produceert een neonaat fysiologisch nog met name foetaal hemoglobine dat op de leeftijd van ongeveer 4 maanden vervangen wordt door HbA1.

Bij alpha en/of bèta thalassemie, betreft het een verminderde of afwezige produktie van de alpha en bèta polypeptide ketens die samen hemoglobine A1 (HbA1) vormen, het belangrijkste type hemoglobine (Hb) omdat het bij volwassenen meer dan 95% van het totaal Hb vormt. Zowel alpha als bèta thalassemie zijn daardoor potentieel zeer ernstige ziektebeelden. Ter compensatie ziet men soms een toename van de produktie van het foetaal hemoglobine (HbF) of het hemoglobine A2 (HbA2). Dit is echter (bijna) nooit voldoende om de verminderde produktie te compenseren.

Thalassemie is een autosomaal recessief overervende aandoening. Dit wil zeggen dat bij een kind met een ernstig verlopende thalassemie, beide ouders een afwijkende aanleg voor de alpha of bèta-globine genen hebben doorgegeven. De productie van alpha ketens wordt normaal gereguleerd door vier alpha genen (2 naast elkaar gelegen genen op elk chromosoom 16). De productie van bèta ketens wordt normaal gereguleerd door twee bèta genen (1 gen elk op chromosoom 11). Hierdoor zijn er twee keer zoveel genen t.b.v. de alpha-globine produktie en zijn er dus ook meer mutaties noodzakelijk in de alpha-globine genen om een ernstig ziektebeeld te veroorzaken. Een disbalans tussen de produktie van alpha-globine en bèta-globine produktie leidt o.h.a. tot een toename van hemolyse en kan het klinisch beeld beïnvloeden. Bij sommige ziektebeelden zoals sikkelcelziekte kan een bijkomende alpha thalssemie hierdoor het klinisch fenotype juist gunstig beïnvloeden.

naar boven naar boven

Kliniek

Achtereenvolgens zullen de verschillende thalassemie ziektebeelden worden besproken:

Alpha thalassemie

Alpha thalassemie is bij deletie of mutaties in een tot twee alpha-globine genen een mild verlopende hemoglobinopathie, meestal gekenmerkt door een asymptomatische microcytaire anemie . Er is pas sprake zijn van een ernstige alpha thalassemie wanneer er drie (of vier) van de vier alpha-globine genen uitgeschakeld zijn (HbBart’s ziekte oftewel HbH ziekte). HbBart’s ziekte, is de naam van deze ernstige vorm van alpha thalassemie vlak na de geboorte, wanneer er door het tekort aan alpha-globine ketens, tetrameren van gamma globine ketens ontstaan (γ4). HbH ziekte heet de alpha thalssemie later in het leven wanneer door het tekort aan alpha-globine ketens, tetrameren van bèta globine ketens ontstaan (ß4). 

Bij drie gedeleteerde alpha-globine genen, varieert het klinisch beeld per patiënt tussen een weinig klinisch relevante microcytaire anemie tot transfusie afhankelijkheid, afhankelijk van de nog aanwezige hoeveelheid alpha-globine. Ook kan dit beeld in de loop der tijd veranderen onder invloed van infecties met eventueel hyperhemolyse of aplasie van het beenmerg, groei of zwangerschap. Bij deletie van vier alpha-globine genen ontstaat een ernstig ziektebeeld met een hydrops foetalis en over het algemeen overlijden voor of rondom de geboorte. Vanwege de ernst van dit laatste ziektebeeld is het van belang dat (aanstaande) ouders op de hoogte zijn van hun dragerschap voor alpha thalassemie. 

Bèta thalassemie minor (dragerschap van bèta thalassemie)

Bèta thalassemie minor (dragerschap van bèta thalassemie) geeft een microcytair bloedbeeld. Er is geen sprake van een ernstig ziektebeeld, omdat er nog voldoende bèta-globine gemaakt wordt. Wel kan een drager de ziekte doorgeven aan zijn kinderen en is er kans op een kind met een bèta thalassemie major, als de andere ouders ook drager is van bèta-thalassemie. 

Bèta thalassemie major

De ernstigste vorm van thalassemie is bèta thalassemie major. Een kind met een bèta thalassemie major heeft in de eerste twee tot vier maanden na de geboorte in principe nog geen tekenen van ernstige bloedarmoede doordat het kind nog voldoende foetaal hemoglobine aanmaakt. Vanaf de leeftijd van vier maanden is het foetaal hemoglobine (HbF) echter grotendeels vervangen door het volwassen hemoglobine (HbA1). Vanaf die leeftijd hebben kinderen met bèta thalassemie major een progressieve, zeer ernstige bloedarmoede. De ziekte uit zich door bleek-geel zien, kortademigheid, slecht groeien en onwel bevinden. Bij lichamelijk onderzoek wordt op den duur een kind gezien met een typisch gelaat gekenmerkt door botvervormingen (“chipmunk face”) en een hepatosplenomegalie, beide ten gevolge van de extramedullaire hematopoiese. Deze kinderen zijn in principe volledig bloedtransfusie afhankelijk en dienen zo spoedig mogelijk getransplanteerd te worden, indien er een stamceldonor gevonden kan worden. Door de frequente periodieke bloedtransfusies kan ijzerstapeling optreden (gevolgen: o.a. cardiomyopathie, leverfalen, endocrinologische afwijkingen, groeivertraging, osteopenie). De ineffectieve erytropoiese bij dit ziektebeeld leidt ook tot nog bijkomende ijzerstapeling door de overmatige ijzerresorptie in het maagdarmkanaal.

Bèta thalassemie intermedia

Bèta thalassemie intermediakenmerkt zich door eenzeer wisselend beloop, afhankelijk van de nog aanwezige hoeveelheid bèta-globine. Als dit ernstig verlaagd is, zal de patiënt zich presenteren zoals een kind met bèta thalassemie major (zie boven). Is het bèta-globine nog ruim voldoende aanwezig, dan is er meer sprake van het fenotype van een bèta thalassemie minor. Meestal is bij een bèta thalassemie intermedia sprake van een compound heterozygote of homozygote mutatie in beide bèta-globine genen oftewel twee verschillende of twee dezelfde mutaties in de twee bèta-globine gen op de twee chromosomen. Zelden is sprake van een dominante mutatie in één allel. 

naar boven naar boven

Diagnostiek

Er zijn twee manieren om onderzoek te doen naar het type thalassemie: de High Performance Liquid Chromatography (HPLC) methode en DNA diagnostiek. De eerste methode is zeer geschikt om sikkelcelziekte en bèta thalassemie (major) te diagnosticeren, echter niet (minder) geschikt om alpha thalassemie mee te diagnosticeren. Bij een verdenking op alpha thalassemie dient daarom altijd DNA diagnostiek ingezet te worden.

In de neonatale hielprikscreening wordt door middel van de (HPLC) methode een Hb typering verricht.

Een afwijkende hielprikscreening dient altijd te worden doorverwezen naar een kinderarts-hematoloog en na diagnose gezamenlijk behandeld en vervolgd te worden met huisarts en algemeen kinderarts.

naar boven naar boven

Behandeling

Bij een milde alpha thalassemie, bèta thalassemie minor en milde gevallen van bèta thalassemie intermedia is geen behandeling noodzakelijk. Bij een ernstige alpha thalassemie wordt foliumzuur suppletie voorgeschreven.

De behandeling van patiënten met bèta thalassemie major, een ernstige verlopende bèta thalassemie intermedia of een ernstige transfusie afhankelijke alpha thalassemie, bestaat uit chronische, levenslange bloedtransfusies, wanneer er op korte termijn geen stamceltransplantatie mogelijk is. Stamceltransplantatie is voorlopig namelijk de enige curatieve optie. Bij chronische transfusies wordt gestreefd naar een Hb gehalte van ongeveer 6,0 mmol/l (5.4-6.2 mmol/l). Het chronisch transfusie schema wordt gestart door de kinderarts-hematoloog, en eventueel uitgevoerd in samenwerking met een medebehandelend algemeen kinderarts. Over het algemeen wordt door de kinderarts-hematoloog gestart met ijzerchelatietherapie bij een ferritine gehalte vanaf 1000 microgram/l. Afhankelijk van het type thalassemie kan overwogen worden om hydroxycarbamide therapie te starten om de transfusiebehoefte te verminderen of te voorkomen. Bij toenemende transfusiebehoefte t.g.v. hypersplenisme kan een splenectomie de transfusiebehoefte verminderen hierbij moet echter het risico op trombose meegewogen worden.

Daarnaast zijn therapeutische interventies noodzakelijk om ijzerstapeling zoveel mogelijk te voorkomen (ijzerchelatietherapie) als ook medicamenteuze therapie om de gevolgen van ijzerstapeling te verminderen, zoals calciumcarbonaat ter bestrijding van osteopenie. Regelmatige controles vinden plaats onder supervisie van de kinderarts-hematoloog en andere subspecialisten voor vroege diagnosestelling van orgaandysfunctie door de ijzerstapeling. Complicaties zijn o.a. cardiomyopathie, leverfalen, endocrinologische afwijkingen, groeivertraging, osteopenie. Door een verbeterde behandeling van ijzerstapeling is bij deze ziektebeelden de morbiditeit en mortaliteit afgenomen. De levensverwachting van patiënten met ernstige bèta thalassemie major of intermedia blijft echter beperkt wanneer er geen stamceltransplantatie plaatsvindt. Naar andere therapeutische mogelijkheden, zoals gentherapie wordt veel onderzoek gedaan. 

Genetic counseling van de patiënt en de familieleden door een klinisch geneticus is onontbeerlijk in de begeleiding van patiënten met een thalassemie, aangezien het een autosomaal recessief erfelijke aandoening is.

naar boven naar boven

Valkuilen

Alle thalassemie ziektebeelden leiden tot een microcytaire anemie, waarbij de anemie varieert in ernst. Het is van belang om bij een verdenking op een bijkomende ijzergebreksanemie niet op basis van het microcytaire bloedbeeld ijzersuppletie te starten, want dit is passend bij de thalassemie. Objectiveer altijd de ijzervoorraden d.m.v. bepaling van serum ijzer, ferritine en transferrine (verzadiging % ijzerbindingscapaciteit). 

Bij een ijzertekort kan mogelijk de stijging van het hemoglobine A2 (HbA2) fractie (in %) in de HPLC niet gebruikt worden om het vermoeden op een bèta thalassemie te bevestigen.

Aangezien de ernstige thalassemie ziektebeelden een ernstige chronische hemolytische anemie geven, is het van belang te beseffen dat bij deze patiënten het hemoglobinegehalte afhankelijk is van de continu aanwezige reticulocytose. Wanneer deze wegvalt door een infectie (o.a. parvovirus) of een ander aanmaakprobleem (o.a. ijzerdepletie, foliumzuur of vitamine B12 tekort), kan de patiënt een zeer ernstige anemie (aplasie) ontwikkelen met mogelijk fatale afloop.

De laatste tijd wordt toenemend aandacht gevraagd voor het feit dat een splenectomie bij deze ziektebeelden een ernstige trombose kan geven (m.n. bij bèta thalassemie intermedia). Dit risico dient mee gewogen te worden door de kinderarts-hematoloog en kinderchirurg. 

Foetaal hemoglobine (HbF) kan persisterend aanwezig zijn dit heet “Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin” of HPFH, dit kan in ziektebeelden met defecten in het bèta-globine (bèta thalassemie of sikkelcelziekte) een gunstig effect hebben op het klinisch beeld. Dit kan echter in de loop der tijd afnemen of inadequaat zijn. Deze patiënten dienen daarom ook nauwlettend vervolgd te worden. 

De literatuur laat zien dat ferritine vaak een slechte maat is voor de werkelijke ijzerstapeling in het lichaam bijvoorbeeld na chronische bloedtransfusies. Adequate kwantificering van de ijzerstapeling gebeurt in een tertiair centrum volgens de laatste standaarden (leverbiopsie, MRI T2*).

Hb typering vindt plaats d.m.v. de HPLC methode. Deze methode is zeer geschikt om sikkelcelziekte en een bèta thalassemie mee te diagnosticeren, echter niet geschikt om een alpha thalassemie te diagnosticeren. Bij een verdenking op alpha thalassemie dient daarom altijd DNA diagnostiek ingezet te worden.

naar boven naar boven


Literatuur

Peters M, Heijboer H, Smiers F, Giordano PC. Diagnosis and management of thalassemia. BMJ 2012;344.

Taher AT., Musullam KM, Capellini MD, Weatherall. Optimal management of beta thalassemia intermedia. BJH 152:512-23.

Links

www.sct.screening.nhs.uk

www.nhs.uk/conditions/thalssaemia

www.thalassaemia.org

www.hemoglobinopathie.nl

www.oscarnederland.nl

 

naar boven naar boven

Glucose-6-fosfaatdehyrogenase deficiëntie (G6PD)

1 oktober 2012

Auteur: N. Dors


Inleiding

Glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD) deficiëntie is een X-chromosoom gebonden andoening die zich manifesteert als een acute hemolytische anemie.

In een stabiele fase is er geen anemie en zijn er klinisch en in het laboratorium ook geen tekenen van hemolyse. Door de X-gebonden overerving komt een deficiëntie voornamelijk tot uiting bij mannen. Er zijn echter ook vrouwen met hemolyse: zij zijn homozygoot of heterozygoot met een ongunstige lyonisatie.

De ziekte komt vooral voor bij mensen met een Mediterrane, Afrikaanse of Aziatische afkomst of mensen die oorspronkelijk uit het Midden Oosten komen.

Ongeveer 7.5% van de wereldbevolking heeft een mutatie in het gen voor G6PD (Xq28). Er zijn meer dan 130 mutaties bekend. Het defect komt voornamelijk voor in (voormalig) malariagebieden, aangezien malariaparasieten zich minder goed kunnen vermenigvuldigen in G6PD-deficiënte erytrocyten. Onder de Noord Europese bevolking is G6P-deficiëntie zeldzaam (incidentie 0.1%). Er zijn vier vormen:

 

Tabel 1: Indeling G6PD deficientie

WHO indeling

Angelsaksische literatuur

Mate van deficiëntie

Kliniek

Klasse 1

 

Ernstige enzymdeficiëntie

Congenitale hemolytische anemie. Komt sporadisch voor

Klasse 2

Mediterrane variant

Ernstige enzymdeficiëntie

Meest voorkomend. Ernstige hemolyse bij infectie of medicatie

Klasse 3

G6PD A-

G6PD act 10-50% van normaal

Milde kliniek

Klasse 4

G6PD B/ A +

60 tot 150%

Geen klinische relevantie

naar boven naar boven

Pathofysiologie

G6PD speelt een essentiële rol in het glutathion systeem, dat lichaamscellen beschermt tegen de schadelijke effecten van zuurstofradicalen. Gereduceerd glutathion kan zuurstofradicalen in de cel neutraliseren tot water en wordt in dit proces zelf geoxideerd. Om terug te komen in de gereduceerde vorm is NADPH nodig, dat gevormd wordt in een door G6PD gekatalyseerde reactie.

Zonder G6PD ontstaat er een tekort aan gereduceerd glutathion en wordt de erytrocyt niet beschermd tegen zuurstofradicalen. In rode bloedcellen is G6PD essentieel voor de productie van NADPH en daarmee onmisbaar als bron voor het reducerend vermogen van het glutathionsysteem (zie figuur 1). In de meeste weefsels wordt versneld verlies aan activiteit van G6PD gecompenseerd door continue synthese van nieuw G6PD in de cel. Rode cellen zijn echter kernloos en hebben geen eiwitsynthese en verliezen hun reducerende vermogen veel sneller dan gebruikelijk. De erytrocyten bij G6PD deficiëntie zijn dus onvoldoende beschermd tegen oxidatieve stress en hierdoor wordt hemolytische anemie uitgelokt in situaties van verhoogde oxidatieve stress, onder andere door medicatie en tuinbonen (zie tabel 2). Chronische hemolyse is zeldzaam.

De hemolyse eindigt vaak spontaan, omdat de uitlokkende factor verdwijnt en de compenserende aanmaak van reticulocyten- met relatief verhoogde G6PD activiteit- op gang komt.

naar boven naar boven

Klinische verschijnselen

Kinderen met een G6PD deficiëntie hebben in het dagelijks leven geen klachten.

Na het gebruiken van middelen die verhoogde oxidatieve stress geven voor de bloedcellen (zie tabel 2) kunnen klachten ontstaan: in enkele dagen ontstaan geelzucht, bleekheid, vermoeidheid en verminderde inspanningstolerantie. Vragen naar dieet (tuinbonen) of gebruik van medicatie is belangrijk. Bij lichamelijk onderzoek wordt een icterisch, bleek kind gezien en is controle van vitale functies belangrijk. Uitgebreid lichamelijk onderzoek geeft geen afwijkingen, zoals bijvoorbeeld een (hepato)splenomegalie. 

naar boven naar boven

Diagnostiek

Bij een verdenking op G6PD deficiëntie wordt de volgende diagnostiek gedaan: Hb, Ht, MCV (meestal normocytair), reticulocyten (verhoogd), LDH (verhoogd), haptoglobine (verlaagd), ongeconjugeerde bilirubine (verhoogd).

Bij een verdenking op een acute hemolytische crisis op basis van G6PD deficiëntie is het essentieel om voor transfusie bloed voor het bepalen van G6PD-activiteit af te nemen (zie diagnostiek).

Een ander erytrocytair enzym (meestal pyruvaatkinase) wordt eveneens bepaald om te corrigeren voor fysiologisch hoge enzymactiviteit van jonge rode bloedcellen. In een periode zonder crisis wordt dezelfde diagnostiek verricht, maar zullen er geen tekenen van hemolyse zijn. 

Na een erytrocytentransfusie moet er 3 maanden gewacht worden voor bepaling van G6PD.

 

naar boven naar boven

Therapie

Er is geen curatieve therapie voor G6PD deficiëntie.

In acute situatie is het beleid gericht op cardio- en respiratoir stabiliseren van de patiënt (volgens APLS richtlijnen) en zo nodig, na afname diagnostiek en afhankelijk van kliniek het geven van een erytrocytentransfusie (zo nodig in een levensbedreigende situatie een transfusie met niet gematched O negatief bloed).

Na het stellen van de diagnose is preventie van een hemolytische crisis belangrijk. Uitleg van de lijst van oxiderende medicatie en (voedings)middelen (zie tabel 2) en doorgeven van de diagnose aan plaatselijke apotheker zijn belangrijke peilers van de behandeling. Daarnaast is het belangrijk om kind en ouders uit te leggen wat tekenen van hemolyse zijn en te adviseren hoe te handelen bij (verdenking op) acute hemolyse (zie tabel 2).

naar boven naar boven

Valkuilen:

  • G6PD deficiëntie is zeldzaam bij mensen oorspronkelijk afkomstig uit Noord Europa.
  • Bij kinderen/volwassenen oorspronkelijk afkomstig uit het Midden Oosten, Mediterrane gebieden en Afrika komt het regelmatig voor. 
  • In een stabiele fase zijn er geen tekenen van anemie of hemolyse bij het grootste gedeelte van de patiënten met een G6PD deficiëntie (alleen bij het zeldzame type 1; zie tabel 1).
  • De diagnostiek wordt vertroebeld door fysiologisch hoge waarden van G6PD in de reticulocyt. Bij een compensatoir hoog aantal reticulocyten na hemolyse kan de diagnose gemist worden. Bij twijfel dus ook in een stabiele fase G6PD activiteit in erytrocyten bepalen.

Literatuur

Beutler, E. Glucose -6-Phosfate Dehydrogenase deficiency: a historical perspective, Blood,2008, 111, 16-24

Dors, N, Rodriques Pereira R, van Zwieten R, Fijnvandraat, K en Peters, M, Glucose-6-fosfaatdehydrogenase deficiëntie: klinische presentatie en uitlokkende factoren Ned Tijdschr Genees2008, 12, 1029-1033 

Youngster I, Arcavi L, Schechmaster R, Akayzen Y, Popliski H, Shimonov J, Beig S, Berkovitch M.. 2010 Sep 1;33(9):713-26. Drug Saf Medications and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: an evidence-based review.

links

Website: www.g6pd.org 


 

Figuur 1 - Pathofysiologie G6PD deficiëntie

Figuur 1: Pathofysiologie G6PD deficiëntie

Door aanwezigheid van pyrimidines afkomstig van tuinbonen onstaat een cyclus van oxidatie en reductie in de erytrocyten waarbij GSH wordt gebruikt en waterstofperoxide wordt gevormd. Bij G6PD deficientie kan er bij de omzetting van glucose-6 fosfaat (G6P) naar 6 fosfo-gluconaat (6PG) onvoldoende NADPH worden gemaakt om voldoende GSH te regenereren in de door glutathion reductase (GR) gekataliseerde reactie. Er is dan te weinig GSH om in de glutathion peroxidase (GP) gemedieerde reactie de gevormde peroxiden onschadelijk te maken. De overmaat aan peroxiden veroorzaakt schade aan de cellen en leidt tot hemolyse.

Tabel 2

Lijst 1:  (genees)middelen die gecontraïndiceerd zijn bij alle vormen van G6PD-deficientie

Antibiotica

Dapson

Furazolidon*

Nalidixinezuur*

Nitrofurantoïne

Sulfacetamide*

Sulfanilamide*

Sulfapyridine*

 

Antimalaria

Primaquine

Tafenoquine

 

Analgetica

Fenazopyridine*

 

Overige medicatie

Glibenclamide

Rasburicase

Succimer (dimercaptobarnsteenzuur)

 

Overig

Henna§

Methyleenblauw†

Tolonium*

Tuinbonen‡

Wonderolie§

 

Dik en cursief gedrukt: medicatie waar evidence based ondersteuning voor is, meer dan casereports. (Youngster, 2010)

* Niet in Nederland in de handel

†Hoewel geen geneesmiddel, moet men voorzichtig zijn met het gebruik van methyleenblauw bij onderzoek naar de doorgankelijkheid van eileiders tijdens laparoscopie.

‡ Consumptie van tuinbonen kan bij sommige vormen van G6PD-deficiëntie ernstige hemolyse veroorzaken.

§ Gebruik van Henna en wonderolie worden incidenteel in verband gebracht met hemolyse bij G6PD deficientie.

Lijst 2: middelen die gecontraïndiceerd zijn bij mensen met G6PD-deficiëntie klasse 1

In therapeutische dosering kunnen zij veilig gegeven worden aan personen met G6PD deficiëntie klasse 2,3 en 4 anno 2010

Antibiotica

Chlooramfenicol

Isoniazide

Pyrimethamine

Sulfadiazine

Sulfafurazol

Sulfaguanidine*

Sulfamethoxazol

Sulfamethoxypyridazine

Trimethroprim

 

Antimalaria

Chloroquine

Kinine

Proguanil

 

Analgetica/anti-inflammatoir

Acetylsalicylzuur

p-Aminosalicylzuur*

Aminopyrine

Colchicine

Antazoline

Ascorbinezuur

Fenylbutazon

Paracetamol

Tiaprofeenzuur

Difenhydramine

 

Overig

Aminobenzoëzuur

Fenytoïne

Fytomenadion

Kinidine

Levodopa

Probenecide

Procaïnamide

Trihexyfenidyl

* Niet in Nederland in de handel 

Ijzergebreksanemie

BijlageFormaat
PDF icon ijzergebreksanamie_tabel.pdf401.97 KB

IJzergebreksanemie

 

Auteur: N.Dors, Albertine Donker

Datum: juli 2019

 

Inleiding

Wereldwijd zijn meer dan 2 biljoen mensen ijzerdeficiënt en ijzergebrek is dan ook verreweg de meest voorkomende oorzaak van anemie.1Peuters, adolescenten, menstruerende meisjes/vrouwen en zwangeren hebben een extra risico op het ontwikkelen van een ijzertekort door een fysiologisch verhoogde ijzerbehoefte ten gevolge van een snelle groei en/of ijzerverlies. Recent Nederlands onderzoek toont aan dat ijzergebrek en ijzergebreksanemie voorkomen bij respectievelijk 18,8% en 8,5% van de gezonde peuters, waarbij het gebruik van flesvoeding en het bezoeken van een crèche geassocieerd zijn met een lagere prevalentie van ijzergebrek. Een hoge inname van koemelk is juist geassocieerd met een hogere prevalentie van ijzergebrek. Van de adolescenten heeft 10% een ijzertekort en 2% een ijzergebreksanemie.2

Prematuren en dysmaturen ten gevolge van placenta insufficiëntie vormen eveneens een risicogroep vanwege een verminderd transplacentair ijzertransport tijdens de zwangerschap van moeder naar foetus. Naast bovengenoemde leeftijds- en sekse afhankelijke factoren kunnen onderliggende aandoeningen resulteren in een ijzergebrek en ijzergebreksanemie, met name problemen van de tractus digestivus die leiden tot chronisch bloedverlies (bijv. Meckel’s divertikel) of malabsoprtie (bijv coeliakie).1

IJzergebreksanemie kan veel negatieve gevolgen hebben op lichamelijk, psychisch en sociaal gebied. Bovendien zijn er ook aanwijzingen voor niet-hematologische gevolgen van ijzergebrek op de kinderleeftijd zoals een vertraagde psychomotore ontwikkeling. Adequate diagnostiek en tijdige behandeling van ijzergebreksanemie op de kinderleeftijd zijn dan ook van groot belang.3

 

Pathofysiologie

IJzer is een essentieel bestanddeel van hemoglobine in de rode bloedcellen en myoglobine in de spieren, welke samen ongeveer 60% van het totale lichaamsijzer bevatten. IJzer is ook nodig voor verschillende enzymatische processen, voor de DNA synthese en voor het adequaat functioneren van de mitochondriën. In de dagelijkse ijzerbehoefte wordt voor het grootste gedeelde voorzien door het recyclen van ijzer uit de macrofagen, afkomstig van te gronde gegane erytrocyten. Slechts een geringe hoeveelheid ijzer (1-2 mg/dag bij een volwassene) wordt verkregen via de duodenocyt, als aanvulling op het dagelijkse verlies via desquamatie van huid- en darmcellen en menstrueel bloedverlies. Ook kan ijzer vrijgemaakt worden uit de voorraden in de hepatocyt. Omdat het lichaam niet beschikt over routes om ijzer actief uit te scheiden, dienen vraag een aanbod goed op elkaar afgestemd te zijn. Het hormoon hepcidine speelt hierin een cruciale rol (doorklik naar hepcidine). Hepcidine vermindert zowel de opname van ijzer uit de duodenocyt als de afgifte van ijzer vanuit de macrofagen, waardoor er minder ijzer beschikbaar komt voor o.a. de erytropoiese. Onder fysiologische omstandigheden vindt er een downregulatie plaats van de hepcidine expressie in het geval van een ijzertekort, hypoxie of een toegenomen erytropoiese, waardoor de ijzerpoorten in de duodenocyt en macrofaag maximaal opengaan. Bij hoge ijzerconcentraties in het bloed en in de lever, maar ook bij inflammatie, gebeurt het omgekeerde; de hepcidin expressie neemt toe waardoor de ijzerpoorten op slot gaan.4

Verschillende fysiologische en pathofysiologische condities kunnen een ijzergebrek en uiteindelijk een ijzergebreksanemie bij kinderen veroorzaken. Zoals boven beschreven zijn pre/dysmaturen, peuters, adolescenten en menstruerende meisjes at risk vanwege een relatief verhoogde ijzerbehoefte bij snelle groei en tevens menstrueel bloedverlies in de laatstgenoemde groep. De ijzerbehoefte van zuigelingen, peuters en prepuberale kinderen is rond de 8 mg per dag, bij adolescenten is dit 11-15 mg per dag (slechts 10% van het ingenomen ijzer wordt daadwerkelijk opgenomen door de darm, dus 0.8-1,5 mg/dag).5Er is op de kinderleeftijd een gerede kans dat de ijzer intake niet afdoende is om aan de grote ijzerbehoefte te voldoen, zeker als er een strikt vegetarisch of veganistisch dieet wordt gevolgd. Ook kunnen bepaalde bestanddelen van het dieet de ijzer uptake door de darm zowel positief als negatief beïnvloeden. Zo stimuleert vitamine C de opname van ijzer vanuit de darm, terwijl calcium bevattende voedingsmiddelen zoals melk de ijzeropname juist remmen.

Behalve van een mismatch tussen ijzeropname en verbruik kan ook bloedverlies en malabsorptie resulteren in een ijzergebrek. Ook kan er sprake zijn van een combinatie van factoren, zoals bijvoorbeeld een anemie van de chronische ziekte (doorklik naar hoofdstuk anemie chronische ziekte) gecombineerd met een ijzertekort door verlies en/of malabsorptie en/of onvoldoende intake, zoals bijvoorbeeld bij M. Crohn. Een aparte groep vormt de ijzergebreksanemie door een genetische oorzaak

Voorafgaand aan een ijzergebreksanemie nemen eerst de ijzervoorraden van het lichaam af. Bij een aanhoudend ijzergebrek ontstaat uiteindelijk een ijzergebreksanemie.

Behalve een absoluut ijzertekort kan er ook sprake zijn van een ijzerverdelingsstoornis, waarbij het ijzer niet adequaat wordt gemobiliseerd vanuit de voorraden ten gevolge van een hoog hepcidine, en de erytroblasten over onvoldoende ijzer beschikken voor de erytropoiese. Dit wordt gezien bij de anemie van de chronische ziekte.

 

Klinische verschijnselen

De symptomen van ijzergebreksanemie zijn sterk afhankelijk van de leeftijd van het kind, de ernst van de anemie, de eventuele aanwezigheid van morbiditeit en de snelheid waarmee de anemie is ontstaan. Als de anemie zeer langzaam tot stand komt, kan het lichaam zich aanpassen door het naar rechts verschuiven van de O2-Hb-dissociatiecurve waardoor de zuurstofafgifte aan de weefsels verbetert. Wanneer daarentegen de anemie zeer ernstig is of in korte tijd is ontstaan, zoals bij groot bloedverlies, kan dat op zeer korte termijn leiden tot cardiovasculaire complicaties.

Algemene symptomen van een ijzergebrek, passend bij de anemie, zijn vermoeidheid, verminderde inspanningstolerantie, hoofdpijn, concentratieproblemen, en bleekheid van huid en slijmvliezen.

De meest gebruikelijke manifestatie van een ijzerdeficiëntie is een anemie, echter meerdere effecten op verschillende weefsels, organen en orgaansystemen zijn beschreven, zoals afwijkingen van haren (droog, breekbaar haar, alopecia), nagels (koilonychia) en tong (atrofische glossitis).3Mogelijk irreversibele negatieve effecten worden genoemd op de ontwikkeling van het brein bij kinderen die op jonge leeftijd (< 2 jaar), tijdens een kritische periode van de hersenontwikkeling, ijzerdeficiënt zijn. Tevens is er een associatie tussen het voorkomen van een ijzergebrek en koortsconvulsies, pica, breath holding spells en restless leg syndrome. Ook zijn er aanwijzingen dat een tekort aan lichaamsijzer een nadelige heeft op het functioneren van het afweersysteem.6

 

Diagnostiek

Voor het stellen van de diagnose ijzergebreksanemie zijn meerdere parameters van belang.

(Zie tabel 2). Wanneer de vraag naar ijzer de intake overschrijdt of wanneer er sprake is van bloedverlies, zal er eerst een ijzertekort ontstaan, zich uitend in een laag serum ferritine.

Vervolgens ontstaat een laag serum ijzer en neemt de ijzerbindingscapaciteit in het serum toe (serum transferrine stijgt) waardoor de transferrine saturatie daalt. Als deze situatie aanhoudt, raakt de haemsynthese verstoord door een tekort aan ijzer en ontstaan verhoogde vrije protoporfyrines (die kunnen binden met zink, zgn zink protoporfyrine, ZPP). Uiteindelijk worden de rode bloedcellen kleiner (verlaging MCV) en ontstaan er morfologische afwijkingen aan de rode bloedcellen (anisocytose, poikilycotose), wat zich vertaalt in een hogere red cell distribution width (RDW)), het hemoglobinegehalte daalt. Kenmerkend bij een ijzergebreksanemie is het lage reticulocytengetal ten opzichte van het hemoglobine. Soms is er ook sprake van een neutropenie en/of een trombocytose danwel trombocytopenie.

Bij de anemie van de chronische ziekte, waarbij er sprake is van een ijzerverdelingsstoornis ten gevolge van een verhoogd hepcidine, is het serum ferritine juist hoog.

Hepcidine

Hepcidin is het centrale regulerende molecuul van de systemische ijzer homeostase. Het is een 25-aminozuur peptide hormoon dat hoofdzakelijk wordt geproduceerd en afgescheiden door de hepatocyten en door de nieren wordt uitgescheiden. Door te binden aan de cellulaire ijzer exporter ferroportin en daarmee de internalisatie en degradatie hiervan te bewerkstelligen, reguleert hepcidin de ijzerpoorten van het lichaam. Een hoog hepcidine zorgt voor een laag ferroportin, waardoor er weinig ijzer wordt opgenomen vanuit de dunne darm en de afgifte van ijzer vanuit de macrofaag naar de erythroblast beperkt is. Andersom zorgt een laag hepcidine voor een hoog ferroportin met ijzerpoorten die maximaal open staan, zodat het ijzer vrijelijk door de dunne darm kan worden opgenomen en vanuit de macrofagen worden afgegeven aan het beenmerg. Verschillende fysiologische en pathofysiologische processen sturen de produktie van hepcidine. IJzergebrek, hypoxie en een toegenomen erythropoietische activiteit bij ziekten met een ineffectieve erytropoiese verlagen de hepcidine expressie waardoor er ijzer beschikbaar komt via de darm en de macrofagen. Voorbeelden van anemieën met een ineffectieve erytropoiese  zijn bijvoorbeeld bèta thalassemie  major,  thalassemie intermedia, ernstige alfa thalassemie/HBH ziekte en sikkelcelziekte, waarbij er sprake is van hemolyse en een verkorte levensduur van de erythrocyten. IJzeroverschot en inflammatie verhogen juist de hepcidinespiegels resulterend in een beperkte ijzeropname door de darm en ijzersequestratie in de macrofagen. Dit fenomeen speelt een rol bij de Anemie van de chronische ziekte (ACD).
7

Men dient zich te realiseren dat ijzergebrek en ijzergebreksanemie geen diagnoses zijn maar symptomen. Dit kunnen symptomen zijn van een verhoogde fysiologische behoefte (zie tabel 1). Leeftijd en geslacht zijn immers bepalend voor het risico op het ontwikkelen van een ijzergebreksanemie. Zo hebben peuters en adolescenten een hoge ijzerbehoefte door de snelle groei terwijl de inname van ijzer door gedragsmatige factoren vaak juist te wensen over laat. Menstruerende meisjes en vrouwen verliezen ijzer wat eveneens resulteert in een grotere ijzerbehoefte. Indien het ijzergebrek of de ijzergebreksanemie verklaard kunnen worden met een fysiologisch verhoogde vraag kan aanvullende diagnostiek achterwege gelaten worden. In alle andere gevallen is aanvullende diagnostiek naar onderliggende aandoeningen die gepaard gaat met ijzertekort (zie tabel 1) geïndiceerd.

 

Als oraal ijzer goed opgenomen kan worden, maar er toch een persisterend ijzergebrek is, kan er sprake zijn van een compliance probleem.  Indien getwijfeld wordt aan de compliance voor ijzersuppletie, is het een optie om ijzer gecontroleerd toe te dienen onder toezicht op de polikliniek (eenmaal daags, in combinatie met vitamine C of sinaasappelsap en niet met thee en melk).

 

Als oraal ijzer niet goed opgenomen wordt, kan er sprake zijn van malabsorptie (zie boven) of van IRIDA.

Indien ijzersuppletie niet het gewenste effect heeft, kan een ijzerbelastingstest overwogen worden. Hierbij wordt voorafgaand aan en na orale toediening van 10 mg/kg elementair ijzer de waarde van ferritine en serum ijzer bepaald. Bij een goede oploop van het ijzer is een opnameprobleem onwaarschijnlijk.

 

Een orale ijzerbelastingstest:

  1. Patiënt komt ’s ochtends nuchter op de dagbehandeling.
  2. Op t=0 bloedafname voor ijzer, ferritine, transferrine en transferrine verzadiging
  3. Orale inname 6 mg/kg ferrofumaraat (niet met melk of thee)
  4. Na 2 uur bloedafname voor serumijzer.

Bij een oploop van het serumijzer met meer dan 50 µmol/l is er een goede ijzerabsorptie. Indien de oploop minder dan 20 µmol/l is, is sprake van malabsorptie. Tussen de 20 en 50 µmol/l is de test niet conclusief.

 

Therapie

Orale ijzerpreparaten zijn de gouden standaard voor de behandeling van ijzergebreksanemie. Het lage serum hepcidine bevordert immers een adequate resorptie van ijzer vanuit de darm (zie pathofysiologie). In Nederland zijn ferrochloride drank, ferrofumaraat suspensie en ferrofumaraat tabletten geregistreerd voor de behandeling van ijzergebreksanemie bij kinderen. De huidige aanbevolen dosis is 3 mg elementair Fe/kg/dag, verdeeld over 3 giften. Bij volwassenen lijkt een minder frequente en lagere dosering te zorgen voor een betere ijzeropname in de darm en minder bijwerkingen (zie hieronder). Daarom wordt tegenwoordig ook bij kinderen 1x daags 1 mg elementair Fe/kg/dag geadviseerd (maximaal eenmaal daags 60 mg). Voor een optimale resorptie dient het ijzerpreparaat zoveel mogelijk tussen de maaltijden in te worden toegediend, liefst met vitamine C bevattende dranken of voedingsmiddelen en in ieder geval niet met melkproducten. Na 72 uur wordt een oploop van het reticulocytengetal gezien en na 1 maand hoort het Hb gestegen te zijn met 0,6 tot 1,2 mmol/l.8,9Als het Hb niet stijgt, moeten andere oorzaken van een microcytaire hypochrome anemie overwogen worden zoals bijvoorbeeld een hemoglobinopathie, een anemie van de chronische ziekte of zeldzame erfelijke anemieën. Bij een aanhoudend ijzergebrek is het belangrijk aandacht te besteden aan de therapietrouw en de wijze van inname van het ijzer. Een persisterende ijzerdeficiëntie ondanks adequate inname van het orale ijzerpreparaat, evenals een frequent recidiverend ijzertekort, is verdacht voor een onderliggende aandoening (zie tabel 1)

De meest voorkomende bijwerkingen van orale ijzertherapie zijn buikpijn, obstipatie en diarree. Deze klachten worden waarschijnlijk veroorzaakt door niet-geabsorbeerd ijzer in het colon, wat oxiderend werkt op de mucosa. In Afrikaanse kinderen die behandeld werden met oraal ijzer werd bovendien een pathogene verandering van de darmflora waargenomen ten nadele van gunstige Lactobacillen en ten faveure van potentieel pathogene Enterobacteriae.10

Vanwege deze nadelige effecten van oraal ijzer is de gedachte ontstaan dat een lagere dosis wellicht minder bijwerkingen geeft met een vergelijkbare opbrengst. Bovendien lijkt hoog en frequent per dag doseren een negatief effect te hebben op de resorptie van het ijzer door de darm. In een studie bij 54  jonge, niet-anemische vrouwen met een ijzergebrek bleek dat een ijzerdosering van meer dan 60 mg elementair ijzer resulteerde in een significante stijging van het serum hepcidine  met als gevolg een verminderde resorptie van de daaropvolgende giften ijzer. Een doseringsregime met lagere doses en grotere intervallen tussen 2 giften (48 uur) waren geassocieerd met een betere ijzeropname door de darm.10Voor volwassenen zijn op basis van deze studies de aanbevelingen aangepast.11 Het lijkt zinvol om ook voor kinderen dit doseringsschema aan te houden (maximaal 60 mg, eenmaal daags).

Als oraal ijzer toedienen niet mogelijk is of niet het gewenste effect heeft, kan intraveneus ijzer overwogen worden. Voor indicaties intraveneus ijzer bij kinderen, zie tabel 3.11

In Nederland is alleen ferroxidesaccharaat/Venofer® geregistreerd voor kinderen.

Voor het berekenen van de benodigde dosis intraveneus ijzer wordt de Ganzoni formulie geadviseerd.12

 

Ganzoni formule: [Lichaamsgewicht (kg) (streef Hb-actueel Hb in g/L) x 0.24] + ijzerdepot(mg), waarbij voor een kind < 35 kg 15 mg/kg wordt aanbevolen en voor een kind > 35 kg 500 mg

Let op: Hb moet omgerekend worden van mmol/l naar g/L, 1 mmol/l = 16 g/l Hb

Rekenvoorbeeld:

Kind van 30 kg met een actueel Hb van 4,7 mmol/l (75 g/l ) en een streef Hb van 8 mmol/l ( 130 g/l) heeft een ijzertekort van [30 x (130-75) x 0,24] + (15x30) = 846 mg

Ernstige acute bijwerkingen in de zin van levensbedreigende, anafylactische en anafylactoïde reacties worden met de huidige intraveneuze ijzerpreparaten niet meer beschreven.12,13,14 Over de mogelijke nadelige effecten op langere termijn met betrekking tot ijzerstapeling en mogelijk verhoogde kans op infecties door ijzeraccumulatie in de macrofagen is nog weinig bekend.14Terughoudendheid bij het toedienen van intraveneus ijzer is derhalve geboden.

 

 

Valkuilen

  • IJzergebrek is geen diagnose! Denk aan onderliggende aandoeningen als het ijzergebrek en de ijzergebreksanemie niet verklaard kunnen worden met een fysiologisch verhoogde ijzerbehoefte.
  • Denk bij een persisterende hypochrome microcytaire anemie aan andere oorzaken dan alleen een ijzergebrek, zoals hemoglobinopathie, anemie van de chronische ziekte, erfelijke anemie op basis van een ijzerstofwisselingsziekte of een opnameprobleem (coeliakie, H. Pylori infectie). Overleg laagdrempelig met een kinderhematoloog als ijzertherapie niet helpt, teveel ijzer kan immers leiden tot ijzerstapeling.
  • Anemie van de chronische ziekte geeft een licht microcytaire/ normocytaire anemie met een laag serumijzer en een lage transferrineverzadiging. Het ferritine is echter in het algemeen verhoogd (acute fase eiwit). Let op: een ijzergebreksanemie en een anemie van de chronische ziekte kunnen ook samen voorkomen, hetgeen de diagnose soms kan bemoeilijken. Overleg laagdrempelig met een kinderhematoloog.
  • Wanneer er sprake is van meerdere deficiënties, zoals een ijzergebrek in combinatie met een vitamine B12 tekort, kan het MCV normaal zijn. De RDW (Red Cell Distribution Width, maat voor de spreiding van de grootte van de erytrocyten) is dan verhoogd.
  • IJzer in plasma is ’s ochtends gemiddeld 30% hoger dan ’s middags. Hoewel niet alle patiënten dit dagritme vertonen, is het voor een goede interpretatie van het ijzer in plasma zinvol om de bloedafname ’s ochtends en nuchter te laten uitvoeren.

 

 

Trefwoorden

ijzergebrekanemie, reticulocyten index, hepcidine, oraal ijzer, intraveneus ijzer, Ganzoni formule

 

Websites

www. voedingscentrum.nl, doorklikken op Professionals, Factsheets, Aanbevelingen voor vitamines, mineralen en sporenelementen, zie ref 55

www. radboud-ironcenter.com15

 

 

 

Literatuur

 

1.         Camaschella C. Iron-Deficiency Anemia. The New England journal of medicine. 2015;373(5):485-486.

2.         Uijterschout L. Iron deficiency in childhood. 2014.

3.         Lopez A, Cacoub P, Macdougall IC, Peyrin-Biroulet L. Iron deficiency anaemia. Lancet. 2015.

4.         Muckenthaler MU, Rivella S, Hentze MW, Galy B. A Red Carpet for Iron Metabolism. Cell. 2017;168(3):344-361.

5.         Voedingscentrum.

6.         Yadav D, Chandra J. Iron deficiency: beyond anemia. Indian journal of pediatrics. 2011;78(1):65-72.

7.         Kroot JJ, Tjalsma H, Fleming RE, Swinkels DW. Hepcidin in human iron disorders: diagnostic implications. Clinical chemistry. 2011;57(12):1650-1669.

8.         Subramaniam G, Girish M. Iron deficiency anemia in children. Indian journal of pediatrics. 2015;82(6):558-564.

9.         Schrier SL. So you know how to treat iron deficiency anemia. Blood. 2015;126(17):1971.

10.       Moretti D, Goede JS, Zeder C, et al. Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood. 2015;126(17):1981-1989.

11.       Mantadakis E. Parenteral iron therapy in children with iron deficiency anemia. World J Pediatr. 2016;12(1):122-123.

12.       Mantadakis E. Advances in Pediatric Intravenous Iron Therapy. Pediatric blood & cancer. 2016;63(1):11-16.

13.       Powers JM, Shamoun M, McCavit TL, Adix L, Buchanan GR. Intravenous Ferric Carboxymaltose in Children with Iron Deficiency Anemia Who Respond Poorly to Oral Iron. The Journal of pediatrics. 2017;180:212-216.

14.       Camaschella C. New insights into iron deficiency and iron deficiency anemia. Blood reviews. 2017.

15.       Swinkels DW. Radboud Iron Center.

 

 

 

 

Tabel 1. Oorzaken van ijzergebrek en ijzergebreksanemie op de kinderleeftijd1-3

Oorzaak

Mechanisme

Voorbeeld

 

 

 

Fysiologisch

 

 

 

Verhoogde vraag ijzer

Snelle groei (zuigeling, adolescent), menstruatie, topsport

 

 

 

Omgeving

 

 

 

Verminderde inname ijzer

Armoede, ondervoeding, vegetarisch/veganistisch dieet

Pathologisch

 

 

 

Verminderde absorptie ijzer

Bariatrische chirurgie, Helicobacter Pylori infectie, atrofische gastritis, coeliakie, inflammatoire darmziekte, bacteriële overgroei

Interactie met voedingsmiddelen zoals calcium, fytaten, oxalaten, flavonoïden

 

Chronisch bloedverlies

Gastro-intestinaal: oesofagitis, gastritis, peptisch ulcus, inflammatoire darmziekte, hemorroïden, worminfecties

Uro-genitaal: menorragie, intravasculaire hemolyse (paroxysmale nachtelijke hematurie), mars hemoglobinurie, mechanisme hartkleppen, microangiopathische hemolyse

Overig: hemorragische teleangiectasia, chronische schistosomiasis, Munchhausen (by proxy), pulmonale hemosiderose

Medicamenteus

 

Glucocorticoïden, salycilaten, NSAID’s, protonpomp remmers

Genetisch

 

Iron Refractory Iron Deficency Anemia door TMPRSS6 defects

IJzer restrictieve erythropoiese

(+/- absoluut ijzertekort)

 

Behandeling met erythropoietine, Anemie van de Chronische Ziekte, nierfalen

 

 

 

 

 

Tabel 2. Laboratoriumparameters voor het bepalen van de ijzerstatus bij kinderen1,2,4

 

Testen

Condities

 

 

Huidige testen

IJzergebrek

IJzergebreksanemie

Anemie van de chronische ziekte

IJzer

Laag

Laag

Laag

Transferrine saturatie

Laag - normaal

Laag

Laag – normaal

Transferrine

Normaal- hoog

Hoog

Normaal

IJzerbindingscapaciteit

Normaal - hoog

Hoog

Normaal

Ferritine

Laag

Laag

Hoog

Hemoglobine

Normaal

Laag

Laag

Reticulocytengetal

Normaal

Laag t.ov Hb

Laag t.o.v. Hb

Mean Corpuscular Volume (MCV)

Normaal

Laag

Laag - normaal

Mean Corpuscular Hemoglobin (MCH)

Normaal

Laag

Laag - normaal

Zink protoporfyrine (ZPP)

Normaal

Hoog

Laag -normaal

Mogelijke testen toekomst

 

 

 

soluble Transferrin Receptor (sTfR)

Hoog

Hoog

Laag - normaal

Hepcidine

Laag

Sterk verlaagd

Hoog

Hemoglobine concentratie reticulocyten (retHb)

Laag

Laag

Laag

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 3. Indicaties voor intraveneuze ijzertherapie1,5

Onvermogen tot inname orale ijzerpreparaten

 

Falen orale ijzertherapie

 

 

Compliance problemen

Bijwerkingen (vooral gastro-intestinale bezwaren, vooral bij noodzaak tot langdurige ijzersuppletie

 

Inadequate gastrointestinale ijzerresorptie

 

 

(nog) niet adequaat behandelde coeliakie

 

Inflammatoire darmziekten

 

Iron Refractory Iron Deficiency Anemia door TMPRSS6 defect

Aanhoudend gastrointestinaal bloedverlies

 

Noodzaak tot snelle correctie van ijzergebrek/ijzergebreksanemie

 

Functioneel ijzertekort/ijzerverdelingsstoornis

Reumatoïde artritis

 

Chronische nierziekten

Overig

Religieuze redenen: weigeren bloedtransfusie door ouders en/of patiënt, bijvoorbeeld bij Jehova getuigen

 

 

 

 

1.         Camaschella C. Iron-Deficiency Anemia. The New England journal of medicine. 2015;373(5):485-486.

2.         Lopez A, Cacoub P, Macdougall IC, Peyrin-Biroulet L. Iron deficiency anaemia. Lancet. 2015.

3.         Siu KK, Li R, Lam SY. Unexplained childhood anaemia: idiopathic pulmonary hemosiderosis. Hong Kong medical journal = Xianggang yi xue za zhi. 2015;21(2):172-174.

4.         van Santen S, de Mast Q, Oosting JD, van Ede A, Swinkels DW, van der Ven AJ. Hematologic parameters predicting a response to oral iron therapy in chronic inflammation. Haematologica. 2014;99(9):e171-173.

5.         Mantadakis E. Advances in Pediatric Intravenous Iron Therapy. Pediatric blood & cancer. 2016;63(1):11-16.

 

 

Beenmergfalen

1 september 2012

Auteurs: I. Appel, M. te Loo


Inleiding

Bij beenmergfalen onderscheiden wij aangeboren beenmergfalen (ook wel beenmerg insufficiëntie syndroom genoemd) en  verworven beenmergfalen, waarbij de aanmaak van een van de cellijnen of die van alle cellijnen wegvalt. Dit kan tijdelijk zijn, zoals bij de ziekte (immuungemedieerde trombocytopenie (ITP) ), maar ook blijvend zoals bij aplastische anemie. In dit hoofdstuk worden de congenitale vormen van beenmergfalen, met uitval van meerdere of een cellijn beschreven. Van de verworven vormen komen aplastische anemie (www.skion .nl) en paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) het meest voor. Bij een beenmerg insufficiëntie syndroom is er sprake van een abnormale aanmaak vanaf de geboorte. Het kan gaan om een enkele cellijn, dan wel om een combinatie van cellijnen. Het probleem kan zich direct vanaf de geboorte voordoen of pas later in het leven manifest worden.

Kinderen met de hieronder beschreven ziektebeelden moeten bekend zijn bij een kinderarts- hematoloog/oncoloog. De kinderarts- hematoloog/oncoloog zal hoofdbehandelaar zijn, vaak in samenwerking met een kinderarts in een algemeen ziekenhuis in de omgeving van het kind. Uitgebreide informatie is beschikbaar op www.skion.nl.

Beenmerginsufficiëntie syndromen - ziektebeelden

1 - Syndromen waarbij alle drie de cellijnen betrokken zijn

Fanconi anemie(FA) (zie voor een uitgebreide beschrijving www.skion.nl)

FA is een zeldzame erfelijke ziekte die klinisch gekenmerkt wordt door:

  1. het optreden van congenitale afwijkingen, alhoewel de afwezigheid van congenitale afwijkingen FA niet uitsluit
  2. een verhoogd risico op beenmergfalen (op 5-15 jarige leeftijd)
  3. een verhoogd risico op maligniteiten zoals acute myeloide leukemie (ontstaat meestaltussen de 5 en 15 jaar) en solide tumoren (op jong-volwassen leeftijd)
  4. andere verworven afwijkingen, met name endocrinopathie

Inmiddels zijn 13 zogenaamde complementatie groepen gedocumenteerd, gebaseerd op cel-fusie experimenten (FA-A, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M, N), alle 13 genen zijn geïdentificeerd. Van de meeste genen zijn vele verschillende mutaties beschreven, met verschillende functionele consequenties. De ziekte is doorgaans autosomaal recessief.

Diagnostiek.

De diagnose Fanconi anemie wordt gesteld met een chromosoom-breuk-test : cellen worden blootgesteld aan mitomycine-C waarna het aantal breuken gekwantificeerd wordt ten opzichte van een gezonde controle. (waar wordt deze test verricht?)

Therapie

Onderscheid kan gemaakt worden in conservatief en mogelijk curatief behandelen. De conservatieve behandeling van beenmergfalen bij patiënten met FA bestaat uit ondersteunende maatregelen zoals transfusies en bescherming tegen infecties. Wanneer er sprake is  progressief beenmergfalen is een  mogelijk curatieve stamceltransplantatie geïndiceerd. Echter een stamceltransplantatie zal nooit defintief curatief zijn aangezien FA een chromosoom breuk syndroom is waarbij een beenmergtransplantatie alleen de pre-maligne aandoening in het beenmerg behandeld en niet in de andere weefsels.  De conservatieve behandeling kan gebruikt worden om tijd te overbruggen tot transplantatie of indien er geen geschikte donor beschikbaar is:

Transfusie therapie. Bij een ernstig lymfocytair immuundefekt dienen bestraalde bloedproducten gegeven te worden (link transfusiekaart/CBO consensus). Bestrijdt tijdig ijzerstapeling in verband met een mogelijke transplantatie in de toekomst.

Androgenen. In ongeveer 60% van de patiënten kan een respons op androgenen worden verwacht, met name voor wat betreft de anemie en bloedplaatjes. Berucht is echter de levertoxiciteit. Overleg met kindearts-reumatoloog is vooraf noodzakelijk.

Groeifactoren. Bij een diepe neutropenie (bv. bij < 0.5x109 granulocyten) kan granulocyte colony stimulating factor (GCSF) 5 microgram/kg/dag subcutaan overwogen worden.

Infectie profylaxe: Ter preventie van infecties kan gestart worden met infectie profylaxe. Bij een granulopenie is er kans op schimmelinfecties, zoals candida en aspergillus. Daarnaast adviseert men cotrimoxazol ter preventie van pneumocystis carinii --infecties:

  • Anti-schimmel profylaxe (bijvoorbeeld itraconazol) bij granulocyten <0.5x109/l
  • Bactrimel in pneumocystis carinii profylaxe dosering (18 mg/kg, 3x per week).

Allogene stamceltransplantatie is de enige curatieve behandelingsoptie voor een aplastische anemie bij de Fanconi anemie en voorkomt de ontwikkeling van een myelodysplastisch syndroom (MDS) en/of acute myeloide leukemie (AML). Er zijn duidelijke risico’s verbonden aan allogene stamceltransplantatie en  een significante  morbiditeit (met name door graft versus host disease).

Levenslange follow-up is aangewezen aangezien FA een chromosoom breuk syndroom is. Ondanks een stamceltransplantatie kunnen maligniteiten in andere weefsels optreden zoals in de tractus urogenitalis en het KNO gebied  (zie follow up schema SKION).                       

Osteopetrose

Osteopetrose is een zeldzame genetische aandoening die veroorzaakt wordt door gebrek aan  osteoclasten acitiviteit. De ernst van dit ziektebeeld varieert sterk. Bij de meest ernstige vorm zorgt de afwijkende  botresorptie ervoor dat de beenmergholtes niet kunnen groeien met beenmergfalen tot gevolg. De incidentie van deze ernstige, autosomale recessieve vorm van osteopetrose, is 1:250.000. Klinisch presenteert deze ernstige vorm van osteopetrose zich al in de eerste maanden van het leven met een  failure to thrive, hypocalcemie, trombocytopenie en anemie. De gegeneraliseerde hyperosteosis leidt tot het dichtslibben ven de beenmergholte waardoor extramedullaire hematopoeisis ontstaat leidend tot o.a. hepatosplenomegalie. Verschillende genetische mutaties zijn beschreven in relatie tot osteopetrose zoals, loss-of function mutaties in het TCIRG1 gen, OSTM1 gen en RANKL gen. De meest ernstige vorm van osteopetrosis is alleen te behandelen middels allogene beenmergtransplantatie. Echter doordat de presentatie vaak al op hele jonge leeftijd is, is de ziekte vaak fataal. 

2. Syndromen waarbij slechts één cellijn betrokken is

A. Rode cellijn: rood

Diamond Blackfan syndroom

Deze aangeboren aanmaakstoornis van de rode reeks wordt meestal de eerste zes maanden na de geboorte gediagnosticeerd. Over het algemeen hebben deze kinderen een kleine lengte. . Andere  aangeboren afwijkingen zoals hypertelorisme, gedrongen neus,en schizis worden frequent waargenomen.. Differentiaal diagnostisch kan er sprake zijn van een  Fanconi anemie dan wel parvovirus infectie dat gedurende het laatste trimester van de zwangerschap is opgetreden. Bij oudere kinderen  kan er sprake zijn van een TransientErythroblastopenia of Childhood  (TEC). De behandeling van het Diamond Blackfan syndroom bestaat uit het geven van prednison. Ongeveer 1/3 deel van de patiënten laat hiermee een complete respons zien, 1/3 een partiele respons en de rest reageert niet op de behandeling met prednison. Bij de patiënten die onvoldoende reageren op de behandeling met prednison wordt met regelmaat transfusies gegeven in combinatie met adequate ijzerchelatie therapie(www.skion.nl)

Congenitale dyserythropoeitische anemie (CDA).

De congenitale dyserythropoeitische anemie (CDA) is een zeldzame erfelijke aandoening waarbij de erythropoiese verstoord is. Er is meestal sprake van een milde anemie ten gevolge van de ineffectieve erythropoiese met daarbij karakteristieke morfologische veranderingen in het beenmerg. Er zijn drie verschillende typen te classificeren gebaseerd op de morfologie en serologische bevindingen.

Bij CDAtype 1 is er sprake van een milde anemie met een lichte icterus, een palpabele milt en de aanwezigheid van lichamelijke afwijkingen zoals syndactylie als ook afwezige distale vingerkootjes. Deze vorm behoeft zelden een behandeling.

Bij CDA type 2 hebben patiënten een milde tot matig ernstige hemolyse, icterus en splenomegalie. Type CDA 2 komt vaker voor dan CDA type 1 en het klinische beeld is ernstiger. Meer dan 30% van de patiënten heeft in het eerste levensjaar al een transfusie nodig terwijl minder dan 10% op oudere leeftijd nog transfusie afhankelijk is. Het is een autosomaal recessieve aandoening. De behandeling van dit ziektebeeld is mede afhankelijk van de ernst van de anemie die ontstaat door perifere hemolyse. Door de perifere hemolyse ontstaat ijzerstapeling. In sommige gevallen kan een splenectomie geïndiceerd zijn om de hemolyse en de transfusieafhankelijkheid te verminderen. Echter, de ineffectieve erythropoeise blijft bestaan als ook het probleem van ijzerstapeling.

CDA type 3 is de meest zeldzame. Er is hierbij sprake van een genetische afwijking op chromosoom 15q21-q25. De anemie is over het algemeen mild en macrocytair. Het beenmerg laat bij CDA type 3 karakteristieke morfologische afwijkingen zien met een duidelijke multinucleaire struktuur van de erythroblasten. Over het algemeen is er geen behandeling nodig aangezien de anemie mild is en in tegenstelling tot type 1 en 2 er ook bijna nooit ijzerstapeling is (www.ijzercentrum.nl

Pearson syndroom

Pearson syndroom wordt veroorzaakt door deleties in het mitochondriele DNA. De patiënten presenteren zich met het beeld van een macrocytaire anemie, verschillende graderingen van neutropenie, trombocytopenie en exocriene pancreasinsufficiëntie. Het beenmerg laat een karakteristiek beeld zien met hemosiderose, ringsideroblasten en een opvallende vacuolisatie van zowel de erythroide als myeloide precursor cellen. Hierdoor is de differentiatie met het ziektebeeld Shwachmann Diamond goed mogelijk. Pearson syndroom is vaak fataal op zeer jonge leeftijd. Doodsoorzaak zijn meestal ernstige infecties bij neutropenie, metabole crise en leverfalen.(www.ijzerccentrum.nl)

B. Witte cellijn:

Severe Congenital Neutropenie (syndroom van Kostmann)

Dit is een ernstig aangeboren te kort aan afweercellen (neutrofielen), veroorzaakt door een maturatie defect van de myeloide precursors op het niveau van promyelocyt naar myelocyten. (link naar stuk SCN/neutropenie hoofdstuk))

Dyskeratosis congenita

Dit ziektebeeld wordt gekarakteriseerd door ectodermale afwijkingen, beenmergfalen en een predispositie voor het ontwikkelen van maligniteiten. Kenmerkend zijn de abnormale pigmentatie van de huid, afwijkingen (dystrofie) van de nagels, en witte plekken op de slijmvliezen, die ontstaan door een aangeboren stoornis in het verhoornen van de huid. Daarnaast worden ook afwijkingen aan meerdere orgaansystemen beschreven. Sommige jonge patiënten ontwikkelen beenmergfalen zonder de aanwezigheid van mucocutane afwijkingen. 85% van de beschreven patienten met dyskeratosis congenita is man. Er zijn verschillende overervingsvormen van dyskeratosis congenita: een X-gebonden vorm ten gevolge van een mutatie in het DKC1 gen, een autosomale dominante vorm met onder andere mutaties in het TERC gen en autosomaal recessieve vormen. Zowel de X-gebonden vorm als ook de recessieve vorm worden gekenmerkt door het vroeg optreden van aplastische anemie. De pathogenese van dit ziektebeeld kenmerkt zich door het hebben van erg korte telomeren ten gevolge van een telomerase defect. Voor de patiënten die aplastische anemie ontwikkelen is de enige behandeling een allogene beenmergtransplantatie. Ten gevolge van de korte telomeren is er sprake van een verhoogde gevoeligheid voor chemotherapie en bestraling. Er is een grote behandelingsgerelateerde toxiciteit na beenmergtransplantatie zoals sepsis en een verhoogd risico op graft-versus-host disease. Tevens is er een verhoogd mortaliteitsrisico na de beenmergtransplantatie ten gevolge van het optreden van vasculaire problematiek en fibrosis in verschillende organen, met name longen en lever.

Shwachman Diamond syndroom (SDS):

Inleiding

Het Shwachman-Diamond syndroom (SD-S) is een autosomaal recessieve aandoening met een incidentie van ongeveer 1 op de 50.000 geboortes. Meerdere organen kunnen aangedaan zijn, waardoor de presentatie heel verschillend verloopt. Meestal presenteren kinderen met een Shwachman-Diamond syndroom zich op jonge leeftijd met de gevolgen van een exocriene pancreasinsufficiëntie, waardoor een ‘failure to thrive’ voor nader onderzoek aan de kinderarts wordt aangeboden. Ook skeletafwijkingen (vaak metaphysaire dysostosis van de femurkop) en een kleine lengte kunnen het eerste probleem zijn. Terwijl het malabsorptie-syndroom in de loop der jaren geheel spontaan kan verdwijnen, zal pas in de loop van de kinderjaren de beenmerginsufficiëntie duidelijker worden. Een progressieve neutropenie, (chronisch, intermitterend of cyclisch) kan zich in de loop der jaren ontwikkelen tot een pancytopenie. In 5-10% van de patiënten zal dit evolueren naar een hematologische maligniteit, meestal een AML. In tegenstelling tot andere beenmerg insufficiëntie syndromen hebben SD patiënten geen verhoogd risico op andere vormen van kanker.

Pathofysiologie

Het SBDS-gen ligt op chromosoom 7q11. De meeste mutaties in het SBDS-gen worden in exon 2 aangetroffen. Het pseudogen SBDS-P heeft in 97% dezelfde nucleotiden volgorde als het SBDS-gen. Vooralsnog is geen correlatie gevonden tussen het genotype en het phenotype van het SD-S. De functie van het SBDS eiwit is niet bekend.

Diagnose en Differentiaal Diagnose

Na CF is SD-S de meest voorkomende oorzaak van een exocriene pancreasinsufficiëntie. De diagnose zou dus al vroeg nog zonder enige afwijking in de hematopoiese gesteld kunnen worden. Echter SD-S kan ook optreden zonder duidelijke pancreasinsufficiëntie. In de differentiaal diagnose van ‘failure to thrive’, kleine lengte groei en neutropenie hoort ook het SD-S thuis. 

Behandeladviezen en Follow-up

De pancreasinsufficientien zal door de gastro-enteroloog worden behandeld. Nauwe samenwerking en follow-up van de patient ook door de hematologie is al in een vroege fase van de diagnose noodzakelijk. Bij een milde neutropenie kan volstaan worden met alleen antibiotische profylaxe. Ernstige neutropenie kan naast antibiotische profylaxe door stimulatie van de produktie van granulocyten met G-CSF worden behandeld. SD-S patiënten zijn relatief ongevoelig voor G-CSF. Indien er sprake is van een progressieve pancytopenie of wanneer het beeld zich ontwikkelt richting een MDS of een clonale beenmergaandoening zoals een AML, kan een allogene stamceltransplantatie noodzakelijk zijn.

Syndroom van Chediak Higashi

Het Chediak Higashi Syndroom is het gevolg van mutaties in het CHS1/LYST gen (chromosoom 1q42-q43). Ten gevolge van deze mutatie worden afwijkende of onvoldoende LYST eiwitten gevormd. LYST eiwitten zijn betrokken bij intracellulair vesikel transport, en bij de opbouw en samenhang van de celmembraan. Dit syndroom kenmerkt zich door de combinatie van partieel oculo-cutaan albinisme en pyogene infecties. Het ontwikkelen van hemofagocytaire lymphohistiocytose (HLH) is vaak de oorzaak van vroegtijdig overlijden en wordt vaak uitgelokt door infecties. Ten aanzien van het optreden van een HLH en de verhoogde gevoeligheid voor infecties is het mogelijk om te behandelen middels een allogene beenmergtransplantatie.

C. Trombocyten cellijn

Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia (CAMT)

CAMT is een autosomaal recessieve aandoening die zich vaak in het eerste levensjaar presenteert met het beeld van petechiën over het gehele lichaam, hematomen en bloedingen. Bij presentatie laat het bloedbeeld  een trombocytopenie zien met daarbij nog een normaal hemoglobine gehalte en normaal aantal leukocyten. De rode bloedcellen zijn soms macrocytair en het foetaal hemoglobine gehalte is vaak verhoogd. Een groot deel van de patiënten ontwikkelt binnen vijf jaar het beeld van een pancytopenie van verschillende graderingen. In het geval er geen behandeling wordt ingezet kan er een MDS met vaak monosomie 7 dan wel een AML ontstaan. Mutaties in het MPL gen zijn de oorzaak van dit ziektebeeld. Deze mutaties veroorzaken een inactivatie van de trombopoietine receptor resulterend in een stop van proliferatie en differentiatie. De enige curatieve behandeling is een allogene beenmergtransplantatie. Trombocytentransfusies worden gegeven worden op medische indicaties.

Thrombocytopenia and absent radius syndrome (TAR)

Het TAR syndroom werd voor het eerst beschreven in 1929 en kenmerkt zich door het beeld van trombocytopenie met afwezige radii bilateraal. De meeste patiënten presenteren zich met petechiën of zelfs met bloedverlies bijvoorbeeld gastrointestinaal in de eerste levensmaanden. De diagnose wordt dan ook vaak al in deze fase gesteld. De trombocytopenie in het TAR syndroom is het gevolg van een defect in de megakaryocytopoeisis. Trombopoeitine waardes zijn eigenlijk bijna altijd verhoogd. Differentiaal diagnostisch moet dit beeld worden onderscheiden van een Fanconi anemie. Behandeling bestaat uit het geven van trombocytentransfusies bij een verhoogde bloedingsneiging. Alleen bij hoge uitzondering,  bijvoorbeeld indien door bloedingen  een persisterende levensbedreigende situatie is ontstaan, is een allogene beenmergtransplantatie geïndiceerd. Over het algemeen is de prognose voor patiënten met TAR syndroom erg goed en ontwikkelen de patiënten zeer zelden het beeld van een aplastische anemie dan wel een maligniteit.  

Dysmegakaryopoiese trombocytopenie

Congenitale dysmegakaryopoietische trombocytopenie beschrijft een groep ziektebeelden, waarbij er hematomorfologisch sprake is van een congenitale trombocytopenie met abnormale megakaryocyten in het beenmerg. Onder deze ziektebeelden valt onder andere de X-linked trombocytopenie en dyserythropoiese met of zonder anemie, waarbij er sprake is van macrotrombocyten.  Er zijn inmiddels een aantal genmutaties beschreven, die kunnen leiden tot congenitale dysmegakaryopoiese: GATA-1, FLI-1, ETS-1, FOG-1, NF-E2 en THC2. Diagnostiek wordt met name verricht in internationale research laboratoria. Gezien het sporadisch voorkomen van deze groep ziektebeelden, is het onmogelijk om een evidence based behandeladvies te geven. In het algemeen kan bij slijmvliesbloedingen door trombocytopenie, antifibrinolytische therapie (cyklokapron) gegeven worden (contra-indicatie: hematurie). Bij ernstige bloedingen zijn trombocyten tranfusies geïndiceerd. Allogene stamceltransplantatie kan, als enige curatieve optie, overwogen worden bij ernstige klinische symptomatologie (in de familie).

naar boven naar boven


Links

www.skion.nl

www.hetijzercentrum.nl

www.dnadiagnostiek.nl

naar boven naar boven

 

Anemie chronische ziekten

23 september 2012

Auteur: N. Dors


Inleiding

Anemie van de chronische ziekte (ACD) is wereldwijd de meest voorkomende anemie bij patiënten in het ziekenhuis. Anemie van de chronische ziekte komt voor bij kinderen en volwassenen met acute of chronische inflammatoire ziekten, zoals infecties, maligniteiten, nierziekten en autoimmuunziekten, zoals reumatoide artritis.

Het wordt gekarakteriseerd door een normocytaire anemie, een laag aantal reticulocyten, een laag serum ijzer en een lage transferrine saturatie. Er is sprake van een dysfunctionele verdeling van het totaal lichaamsijzer: bij anemie van de chronische ziekte wordt ijzer vastgehouden in de macrofagen (zie verder).

Het is van belang om een goed onderscheid te maken tussen microcytaire, hypochrome ijzergebreksanemie en anemie door chronische ziekte, aangezien ijzersuppletie bij anemie van de chronische ziekte kan leiden tot ijzerstapeling.

Pathofysiologie

Anemie van de chronische ziekte heeft meerdere oorzaken, waarbij circulerende cytokines een rol lijken te spelen. Dit leidt tot:

Hepcidine

Hepcidine, het centrale ijzer regulerende hormon, wordt gesynthetiseerd in de lever.

Naast hepcidine is ook ferroportin een belangrijk eiwit; het is de enige eiwittransporter die het lichaam kent en zorgt voor export van ijzer van enterocyt naar de circulatie en van ijzer opgeslagen in de macrofaag naar de circulatie .

Bij een normaal verlopende ijzerhomeostase, wordt bij een verhoogde circulatie van ijzer in het bloed, hepcidine versterkt aangemaakt. Hepcidine bindt vervolgens aan ferroportin en zorgt voor afbraak van ferroportin. Export van ijzer vanuit enterocyt en macrofaag wordt dan verminderd. Bij een laag ijzer in de circulatie, wordt de productie van hepcidine verminderd, blijft het ferroportin actief en wordt ijzer van enterocyt en macrofaag wel getransporteerd naar de circulatie. Erytopoetische stimulatoren (oa erytropoetine) en hypoxie zorgen ook voor een verminderde aanmaak van hepcidine, zodat er genoeg ijzer aanwezig is voor erytropoese.

  1. gestoorde erytropoëtine productie, waardoor er verminderde proliferatie en differentiatie is van de voorlopercellen (leidend tot normocytaire normochrome anemie, lage reticulocyten)
  2. verminderde levensduur van de erytrocyt
  3. gedysreguleerde ijzerhomeostase, waardoor ijzer niet beschikbaar is voor erytropoëse, maar vastzit in macrofagen en enterocyt. Hepcidine, het centrale ijzerregulerend hormoon, speelt hier een essentiële rol in. Bij chronische inflammatie zorgen cirulerende cytokines voor een opregulatie van hepcidin en als het gevolg daarvan blijft het ijzer in enterocyt en macrofaag (kenmerk van ACD). Er ontstaat dan een relatief tekort in het serum, waardoor de hematopoese minder goed verloopt.

naar boven naar boven

Kliniek

Kinderen met een anemie van de chronische ziekte, kunnen klachten hebben passend bij anemie, zoals duizeligheid, moeheid, hartkloppingen, verminderde inspanningstolerantie en bleekheid.

Er is meestal sprake van een milde kliniek. Differentiaal diagnostisch kan gedacht worden aan een anemie door chronisch bloedverlies en een ijzergebreksanemie of een transiente erytroblastopenie of childhood (TEC). Dit kan ook samen voorkomen.

naar boven naar boven

Diagnostiek

Bij anemie van de chronische ziekte is sprake van een normocytaire, normochrome anemie met een laag of normaal aantal reticulocyten, een laag serumijzer, lage transferrine saturatie en een lage ijzerbindingscapaciteit (onderscheidend ten opzichte van ijzergebreksanemie, waarbij er een hoge ijzerbindingscapaciteit is). Het ferritine is vaak normaal of verhoogd. Dit ferritine kan een maat zijn van ijzervoorraad in het lichaam, maar ferritine is ook een acuut fase eiwit en is om deze reden bij chronische infectie geen betrouwbare maat voor de ijzervoorraad. Anamnese en een normocytaire anemie met laag serum ijzer en ijzerverzadiging bij een acute of chronische inflammatoire ziekte leiden tot deze diagnose.

naar boven naar boven

Behandeling

De optimale behandeling voor anemie van de chronische ziekte is het genezen van de onderliggende ziekte. Dit is vaak niet mogelijk. Meestal verloopt de kliniek mild en is geen andere behandeling nodig.

Daarnaast kunnen er meerdere oorzaken tegelijk voorkomen (zie boven), die wel behandeld kunnen worden zoals ijzergebrek door chronisch gastro-intestinaal bloedverlies.

Andere behandelopties zijn

1. een erytrocytentransfusie bij ernstige kliniek (zie acute kaart bloedtransfusie)

2. Erytropoëtine agonisten, zoals Aranesp®

3. ijzersuppletie.

Ad 2: Erytropoëtine agonisten zijn met name geïndiceerd bij kinderen met een chronische nierziekten en hebben binnen de kindergeneeskunde vooralsnog geen andere indicatie.

Ad 3: IJzersuppletie is een mogelijkheid, maar daarbij moet kritisch gekeken worden naar het effect ervan. Theoretisch heeft intraveneus ijzer de voorkeur boven orale ijzersuppletie, aangezien bij anemie van de chronische ziekte door een verhoogd hepcidin de opname van ijzer uit de darm gestoord is. In een recente randomized controlled trial bij volwassenen bleek er geen verschil te zijn tussen oraal en ijzersuppletie intraveneus (ref nog toevoegen). Het gevaar van ijzersuppletie is ijzerstapeling, aangezien er geen tekort is aan totaal lichaamsijzer. Daarnaast kan het verhogen van ijzer in het bloed ook het bovenbeschreven pathofysiologisch proces versterken (door hoog ijzer, verhoogd hepcidin) en het ziektebeeld in stand houden. Het advies is om alleen indien de anemie chronisch is en leidt tot ernstige klinische verschijnselen te starten met oraal ijzersuppletie onder goede monitoring van serumijzer, met zo nodig intraveneus ijzer als tweede stap, na overleg met een kinderhematoloog.

Nieuwe behandelmethoden, die ingrijpen op o.a. hepcidin, zijn in ontwikkeling.

naar boven naar boven

Valkuilen

Het is belangrijk om onderscheid te maken tussen anemie van de chronische ziekte en andere diagnoses (zie DD); denk bij een normaal of verhoogd ferritine bij normale ijzerparameters en een normocytaire anemie aan dit ziektebeeld, maar bedenk dat ferritine ook een acuut fase eiwit is en dus een vals verhoogde uitslag kan geven.

IJzersuppletie kan het ziektebeeld verergeren en leiden tot ijzerstapeling. Overweeg dus goed, zo nodig in overleg met een kinderarts-hematoloog, de start van ijzersuppletie en monitor de effecten hiervan, indien er gestart wordt.

naar boven naar boven


Literatuur

Sun, CC, Vaja, C Babbit, J.L., Lin , H.Y (2012)

Targeting the hepcidin-ferroportin axis to develop new treatment strategies for anemia of chronic disease and anemia of inflammation. American Journal of Hematolgy, 87:392-400,

Orkin, S., Stuart et al, 2009. Hematologic Manifestations of systemic diseases. In: Orkin, S.H , Nathan, DG et al (2009) Hematology of Infancy and Childhood., 7e ed, Saunders.

link

www.ijzercentrum.nl

 

Anemie ijzerstofwisseling

datum: oktober 2012

Auteur: N. Dors


Inleiding

Anemie op basis van een stoornis in de ijzerstofwisseling en heemsynthese is zeldzaam (case-reports). In de afgelopen jaren is er steeds meer bekend geworden over de pathofysiologie en zijn ook genetische afwijkingen gevonden, waardoor ziektebeelden geclassificeerd kunnen worden en er ook zo mogelijk behandeld kan worden.

Pathofysiologie

De belangrijkste cellen betrokken bij het ijzermetabolisme zijn de enterocyt, de hepatocyt, de macrofaag en de erytroïde voorlopercel. Deze cellen spelen een rol bij de ijzeropname in de darm, een efficiënt hergebruik van ijzer uit de macrofagen en gereguleerde opslag van ijzer in het reticulo-endotheliale systeem en de lever en gebruik van ijzer voor de heemsynthese voor inbouw in het hemoglobine molecuul.

Op alle niveaus kan er sprake zijn van een stoornis: bij opname van ijzer in de enterocyt, transport van ijzer van enterocyt naar circulatie, de regulatie van hepcidine (het ijzerregulerend hormoon, de export van ijzer van macrofaag naar circulatie en de inbouw van ijzer in heem.

Hepcidin, het centrale ijzer regulerende hormoon, wordt gesynthetiseerd in de lever.

Naast hepcidin is ook ferroportin een belangrijk eiwit; het is de enige eiwit transporter die het lichaam kent en zorgt voor export van ijzer van enterocyt naar de circulatie en van ijzer opgeslagen in de macrofaag naar de circulatie .

Bij een normaal verlopende ijzerhomeostase, wordt bij een verhoogde circulatie van ijzer in het bloed, hepcidine versterkt aangemaakt. Hepcidin bindt vervolgens aan ferroportin en zorgt voor afbraak van ferroportin. Export van ijzer vanuit enterocyt en macrofaag wordt dan verminderd. Bij een laag ijzer in de circulatie, wordt de productie van hepcidine verminderd, blijft het ferroportin actief en wordt ijzer van enterocyt en macrofaag wel getransporteerd naar de circulatie.

Erytopoetische stimulatoren (oa erytropoetine) en hypoxie zorgen ook voor een verminderde aanmaak van hepcidine, zodat er genoeg ijzer aanwezig is voor erytropoese.

naar boven naar boven

Kliniek

Een anemie op basis van een stoornis in de ijzerstofwisseling is zeldzaam.

Bij kinderen met vooral een microcytaire anemie zonder duidelijke verklaring, waarbij een ijzergebrek –met goede compliance_bij eventueel gestarte medicatie, thalassemie, chronisch bloedverlies of malabsorptie zijn uitgesloten of continue ijzersuppletie geïndiceerd lijkt, is het zinvol om aan deze groep aandoeningen te denken. Men spreekt dan van IRIDA: iron refractory iron deficiency anemia. De kliniek varieert van milde anemie tot ernstige anemie en soms kan ook ijzerstapeling (een gevolg van ijzerstofwisselingsstoornis) op de voorgrond staan (Richtlijn Swinkels et all,  http://www.ijzercentrum.nl/overzichtstabel ). 

In de anamnese dient in verband met het autosomaal recessieve overervingspatroon aandacht besteed te worden aan consanquiniteit en de familieanamnese.

naar boven naar boven

Diagnostiek

Differentiaal diagnostisch kan gedacht worden aan een (microcytaire) anemie op basis van malabsorptie (parasitaire infecties, Helicobacter pylori infectie, coeliakie), chronisch bloedverlies (Meckel’s Divertikel, hypermenorroe), of thalassemie . Deze ziektebeelden komen vaker voor en het is zinvol om deze eerst uit te sluiten voordat verdere diagnostiek naar een anemie op basis van een ijzerstofwisselingsstoornis wordt gedaan.

Zoek daarom eerst uit of er een andere oorzaken is van microcytaire anemie:

  1. IJzergebreksanemie (laag Serum Fe, laag ferritine en hoog TIJBC, goed reagerend op ijzersuppletie waarbij tevens onderzoek naar de etiologie (intakeprobleem, chronisch bloedverlies) ingezet moet worden.
  2. Indien getwijfeld wordt aan de compliance voor ijzersuppletie kan het gecontroleerd toegediend worden onder toezicht op de polkliniek (eenmaal daags, in combinatie met Vit C of sinaasappelsap en niet met thee en melk)

Wanneer verwijzen naar een kinderhematoloog?

Kinderen met een microcytaire anemie, waarbij bovenstaande oorzaken zijn uitgesloten, kunnen een anemie hebben op basis van een ijzerstofwisselingsstoornis. Doorverwijzing naar en/of overleg met naar een kinderhematoloog is dan geindiceerd.

Als reservemateriaal kan eventueel extra EDTA worden afgenomen voor eventueel DNA onderzoek, wat vaak de volgende stap is ( http://www.ijzercentrum.nl/stroomdiagram )

naar boven naar boven

Behandeling

De behandeling van een anemie op basis van een ijzerstofwisseling is divers en afhankelijk van de oorzaak. Indien de oorzaak bekend is, wordt behandeling door een kinderarts-hematoloog, samen met een kinderarts in een ziekenhuis in de buurt geadviseerd.

naar boven naar boven

Valkuilen

De verwachting is dat er nu nog onderrapportage is van bovengenoemde ziekten.

Bij microcytaire anemieën zonder oorzaak, of indien de patiënt afhankelijk is van ijzersuppletie zonder duidelijke oorzaak is het goed aan deze groep oorzaken te denken.

naar boven naar boven


Literatuur

Swinkels et al (2012) SKMS Richtlijn Anemie op basis van een stoornis in de ijzerstofwisseling of heemsynthese. www.ijzercentrum.nl

Clara Camaschella and Erika Poggiali. Inherited disorders of iron metabolism Current Opinion in Pediatrics 2011, 23:14–20 

Links

 

naar boven naar boven

Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH)

1 september 2012

 

Auteurs: I. Appel, M. te Loo


Inleiding

PNH staat voor paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie en wordt vooral in volwassen gezien hoewel het zelden ook bij kinderen en jong volwassen wordt gezien. Het is een zeldzaam ziektebeeld dat zich kenmerkt door intermitterende perioden van intravasculaire hemolyse en hemoglobinurie. De klassieke presentatie van dit ziektebeeld kenmerkt zich door de nachtelijke hemoglobinurie door nachtelijke hemolyse zeer waarschijnlijk ten gevolge van de pH-daling tijdens de slaap. Veel van de patiënten die zich op deze klassieke manier presenteren hebben ook buik en rugpijn. Een deel van de patiënten heeft een chronische persisterende hemolyse met exacerbaties, Voor deze exacerbaties is vaak geen identificeerbare uitlokkende factor. Tijdens een hemolytische crise kun je de volgende symptomen hebben: koorts, malaise, hoofdpijn, hevige of koliekachtige abdominale pijn, rugpijn. Buiten het ontstaan van hemolyse kenmerkt het ziektebeeld PNH zich ook door een verhoogd risico op het ontstaan van trombose en het ontwikkelen van het beeld van een aplastische anemie. In 25% van de patiënten met PNH wordt het ziektebeeld voorafgegaan door het beeld van een aplastische anemie.

Pathofysiologie

PNH ontstaat als gevolg van een verworven defect in het PIG-A-gen (fosfatidylinositol-glycaan complementatiegroep A), resulterend in een verstoorde productie van GPI (glycosylfosfatidylinositol), noodzakelijk voor verankering van vele eiwitten in het celmembraan, zgn. 'ankereiwitten'. Hierdoor worden de rode bloedcellen versneld afgebroken wat het beeld van hemolyse geeft. Tevens functioneren ten gevolge van dit defect de leukocyten en trombocyten minder goed.

naar boven naar boven

Diagnostiek

Flowcytometrisch aantonen van afwezigheid van CD14, CD16, CD59, CD64 en/of andere op granulocyten en monocyten (LINK http://www.sanquin.nl/producten-diensten/diagnostiek/diagnostische-testen/?detail=438)

naar boven naar boven

Behandeling

Doel van de behandeling is de hemolyse te beperken. Tegenwoordig wordt bij volwassenen Eculizumab, een gehumaniseerd monoklonaal complementinhibitor, dat bindt aan C5, gegeven. Uit onderzoek is gebleken dat door Eculizumab de hemolyse en de klachten van de patiënt ten aanzien van moeheid afnemen en dat de kwaliteit van leven duidelijk positief wordt beïnvloedt. Bij kinderen is echter nog heel weinig ervaring met Eculizumab en worden voornamelijk bloedtransfusies op indicatie gegeven. Bij trombose dient heparine (LMWH of ongefractioneerde heparine) gegeven te worden gevolgd door orale coumarines (zie trombose).

Allogene stamceltransplantatie kan geïndiceerd zijn bij die patiënten die het beeld van een aplastische anemie ontwikkelen dan wel bij verdenking evolutie naar MDS/acute leukemie.  

naar boven naar boven


Literatuur

Curran KJ, Kernan NA, Prockop SE, Scaradavou A, Small TN, Kobos R, Castro-Malaspina H, Araten D, DiMichele D, O'Reilly RJ, Boulad F.. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in pediatric patients. Pediatr Blood Cancer. 2012 Sep;59(3):525-9. doi: 10.1002/pbc.23410. Epub 2011 Dec 6


Voorbeelden uit diagnostiek PNH

naar boven naar boven

Tijdelijke erytroblastopenie van de kinderleeftijd (TEC)

6 augustus 2012

Auteur: K.M.J.Heitink-Pollé


Inleiding

Tijdelijke erytroblastopenie van de kinderleeftijd (transient erythroblastopenia of childhood, TEC), voor het eerst beschreven in 1970, wordt gekenmerkt door een normochrome, normocytaire anemie met reticulocytopenie bij een verder gezond kind. Het is een verworven anemie die ontstaat door een tijdelijke aanmaakstoornis van erytrocyten. De in Zweden gevonden incidentie is 4,3:100.000 per jaar, overeenkomend met die van acute leukemie. Dit zou in Nederland neerkomen op ongeveer 120-150 kinderen per jaar. In werkelijkheid is de incidentie waarschijnlijk hoger omdat de ziekte ook subklinisch kan verlopen. 

naar boven naar boven

Pathofysiologie

De oorzaak van TEC is onbekend. Als mogelijke oorzaken worden genoemd: virale infecties, antistoffen tegen erytroïde voorlopercellen, celgemedieerde onderdrukking van erytroïde voorlopers en een genetisch bepaalde abnormale respons op infecties. Een associatie met parvo virus B19 is gesuggereerd, maar kon in onderzoek niet worden aangetoond. In het beenmerg zijn de voorlopercellen van de rode reeks vrijwel geheel afwezig; de andere cellijnen tonen geen afwijkingen. Het erytropoëtine gehalte is normaal of verhoogd, hetgeen wijst op adequate stimulatie van de erytropoiëse. In de herstelfase wordt een uitstoot gezien van erytrocyten met foetale kenmerken (HbF en expressie van i antigeen op de erytrocyten verhoogd). Een jaar na de diagnose is het rode bloedbeeld weer geheel normaal. 

naar boven naar boven

Klinische verschijnselen

De enige afwijkingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek zijn verschijnselen passend bij anemie. Over het algemeen wordt het lage Hb vanwege het langzame ontstaan ervan verrassend goed verdragen. De voorkeursleeftijd is tussen 6 maanden en 4 jaar. Jongens zijn iets vaker aangedaan dan meisjes. Er is geen duidelijke seizoensvariatie. Mogelijk komt de aandoening voor in clusters. In ongeveer de helft van de gevallen wordt het beeld voorafgegaan door een virale of bacteriële infectie. Spontaan herstel treedt op binnen enkele weken tot maanden. Recidieven treden niet op. 

naar boven naar boven

Diagnostiek

Het bloedbeeld toont naast een laag Hb een normaal of verlaagd MCV en een laag reticulocytengetal. Neutropenie (in 17% van de gevallen minder dan 1,0×10E9/l granulocyten) en trombocytose (trombocytengetal boven 400×10E9/l) worden regelmatig gevonden.

Uitgebreide diagnostiek is over het algemeen niet nodig bij een verder gezond kind met een normaal of verlaagd MCV en een normale bloeduitstrijk. Wanneer er op grond van het lichamelijk onderzoek of het bloedbeeld twijfel bestaat over de diagnose, is het van belang om met een kinderarts-hematoloog te overleggen of er een indicatie bestaat voor beenmergonderzoek.

Diagnostiek naar virale infecties, waaronder parvo virus B19 kan overwogen worden. 

naar boven naar boven

Therapie

Het beleid bij TEC is expectatief. Bij presentatie is 5-10% van de kinderen al in de herstelfase en zijn er al reticulocyten aantoonbaar. Tachtig procent van de kinderen herstelt binnen een maand en de rest binnen twee maanden. Kinderen met TEC verdragen een Hb tot wel 3 mmol/l over het algemeen goed. Een erytrocytentransfusie is dan ook alleen nodig bij cardiorespiratoire klachten of bij vermoeidheid die een ernstige beperking van de kwaliteit van leven veroorzaakt. Vrijwel altijd is één transfusie voldoende. 

naar boven naar boven

Valkuilen

Bij kinderen onder het jaar is het onderscheid tussen TEC en congenitale hypoplastische anemie (Diamond-Blackfan anemia, DBA) soms lastig te maken. Bij DBA bestaat de anemie al vanaf de geboorte en wordt over het algemeen een hoog MCV gezien. Ook komen bij 35% van de kinderen met DBA congenitale afwijkingen voor, met name afwijkingen aan de eerste straal van arm en hand en heeft 50% een verminderde lengtegroei. Bij twijfel dient overleg plaats te vinden met een kinderarts-hematoloog.

Aplastische anemie en leukemie kunnen zich presenteren met een anemie en milde neutropenie. Bij twijfel dient overleg plaats te vinden met een kinderarts-hematoloog. Wanneer tevens sprake is van een trombocytopenie dient op korte termijn beenmergonderzoek verricht te worden.

Bij ernstig ijzergebrek kan een geïsoleerde anemie met een reticulocytopenie ontstaan. Het MCV is hierbij sterk verlaagd. Onderscheid met TEC is snel te maken door bepaling van de ijzerstatus. Een snelle reticulocyten respons (na 2-3 dagen) na het starten met ijzersuppletie bevestigt de diagnose.

Bij oudere kinderen en adolescenten dient gedacht te worden aan pure red cell aplasia, mogelijk veroorzaakt door een toxisch of infectieus agens (hepatitis A,B, C, Epstein Barr virus, Humaan Immunodeficiency virus, parvo virus B19) of een allergeen.

Een aplastische crise kan ook optreden na een periode van actieve hemolyse bij een patiënt met een onderliggende hemolytische anemie, zoals sikkelcelziekte, thalassemie, pyruvaat kinase deficientie, autoimmuun hemolytische anemie, sferocytose, pyropoikilocytose en elliptocytose  Bij deze patiënten ontstaat de erythroblastopene crise meestal na een parvovirus infectie. Controleer daarom na een periode van TEC of er tekenen zijn van een pre-existente (milde) hemolyse.

naar boven naar boven


Literatuur

NTVG Yska 1996

Am J Ped Hem onc Cherrick 1994

UptoDate: anemia in children due to decreased red blood cell production

Links (naar goede websites)

http://www.uptodate.com/contents/anemia-in-children-due-to-decreased-red-blood-cell-production?source=search_result&search=tec&selectedTitle=1%7E14#H11

Tot slot

“It is often the cardiovascular or mental state of the physician rather than the patient’s condition that leads to transfusion.” Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood

naar boven naar boven

Acute kaart Sikkelcelcrisis

Date: 
23 Apr 2018
Auteur(s): 
M.H. Cnossen

 

Omschrijving

Handeling

Denk aan!

Pijnlijke

vaso-occlusieve crise

zonder koorts*

  • Vaststellen, adequaat behandelen en voorkomen provocerende factoren voor sikkelcelcrise: (koorts), hypoxie, infectie, dehydratie, pijn, koude, stress, hoogte.
  • Veel drinken/ruim hydreren (2 L/m2), zo mogelijk ambulant.
  • Bij ernstige sikkelcelcrise en ziekenhuisopname: hyperhydratie i.v. (3 L/m2, maximaal 4L). Maximaal 3-4 dagen; daarna ruim vocht. 
  • Pijnstilling op schema:

Stap 1: Paracetamol, eventueel met codeïne
Stap 2: Paracetamol alternerend met NSAID
Stap 3: Tramal bijvoegen
Stap 4: Morfine continu intraveneus (Tramal staken), naast paracetamol en NSAID

In Sikkelcentrum vaststellen of na overleg met pijnteam centrum: 

Stap 5: Clonidine bijvoegen (oraal of iv)

Stap 6: Esketamine continu bijvoegen 

  • Pijnlijke vaso-occlusieve crise houdt in het algemeen enkele dagen tot een week aan.
  • Hoog CRP kan ook veroorzaakt worden door sikkelcelcrise zelf.
  • Bij een aanhoudende sikkelcelcrise: overweeg Hb controle, bij mogelijke bijkomende anemische crise door versterkte hemolyse of aplastische crisie.
  • Denk aan: overvulling bij langdurige hyperhydratie.
  • Richtlijn: ongeveer 3-4 dagen hyperhydreren, daarna ruim vocht. Bijhouden vochtbalans.
  • Wees bij acuut vullen bedacht op een mogelijk sterk verlaagd Hb gehalte.
  • Streef vanaf het begin naar optimale pijnstilling teneinde de crise te couperen. Na enkele dagen kan de pijnstilling op geleide van de pijn worden afgebouwd. 
  • Indien met morfine continu intraveneus geen adequate pijnstilling kan worden bereikt, is overleg noodzakelijk met kinderarts-hematoloog in een Sikkelcelcentrum.
  • Bij een progressief, gecompliceerd of atypisch beloop van de sikkelcelcrise: Overleg met de kinderarts-hematoloog van het Sikkelcelcentrum over beleid en eventuele overname van zorg.
  • Bij pneumonie of toename respiratoire klachten wees bedacht op ontwikkeling acute chest syndroom, neem contact op met kinderarts-hematoloog van Sikkelcelcentrum.
  • Denk aan: Osteomyelitis (vaak door Salmonella species) met name bij stijgend of persisterend hoog CRP. Oesteomyelitis kan aanvankelijk zonder koorts gepaard gaan. Overplaatsing naar Sikkelcelcentrum geïndiceerd.
  • Sikkelcelpatiënten hebben een functionele asplenie, waardoor zij immuungecompromitteerd zijn. Tot het 12e jaar wordt penicilline profylaxe gegeven. Eenmaal per 5 jaar wordt met Pneumovax gevaccineerd.
  • Indicaties bloed- of wisseltransfusie:symptomatische anemie, acute chest syndroom, ernstige abdominale crise, aanhoudende ernstige vaso-occlusieve crise, milt- of leversequestratie, cerebrovasculair accident en priapisme. Uitgebreide bloedgroeptypering volgens richtlijn Bloedtransfusie bij Hb-Pathie. Indicatie voor Parvo B19 veilige ery's. Voorkom relatieve hyperviscositeit.
  • Denk bij ernstige anemie aan acute milt- of leversequestratie.

Pijnlijke

vaso-occlusieve crise

met koorts*

Beleid als bij vaso-occlusieve crise zonder koorts met daarbij aandacht voor:

  • Diagnostiek focus koorts: bloedonderzoek (CRP, bloedbeeld, reti's, hemolyse parameters); urine sediment, X thorax. Cave: osteomyelitis
  • Laagdrempelig breed spectrum antibiotica starten, overweeg ook macrolide bij te starten bij pulmonale klachten.
  • Bij verdenking Osteomyelitis, orthopedie in consult voor eventueel bot of gewrichtspunctie voor start antibiotica.
  • Herstart penicilline profylaxe na therapeutisch geïndiceerd antibiotica.

Anemische crise (hemolytische of aplastische)*

Beleid:

  • Diagnostiek: bloedbeeld, reti's, hemolyse parameters, kruisbloed.
  • Bij een sterk verlaagd Hb door versterkte (hyper)hemolyse of een aplasie van het beenmerg kan vullen met NaCl 0.9%, leiden tot een gevaarlijk laag Hb gehalte. Onderscheid tussen versterkte hemolyse en aplasie kan worden gemaakt op basis van reticulocyten aantal.
  • Zet diagnostiek in naar de oorzaak van de aplasie (vaak Parvo B19 en minder vaak andere virale infecties).

 

 * Verschillende typen crisen kunnen ook gecombineerd optreden (pijnlijke vaso-occlusieve, anemisch: hemolytische of aplastische sikkelcelcrise).

Acute kaart Acute chest syndroom bij sikkelcelziekte

Date: 
23 Apr 2018
Auteur(s): 
M.H. Cnossen

Definitie: Acute chest syndroom = Nieuw ontstane klinische respiratoire verschijnselen (vaak ernstig en progressief) in combinatie met de aanwezigheid van een nieuw long infiltraat op de röntgenfoto en/of een nieuw defect op de spiraal CT scan. Oorzaak: infectie (vaak atypische verwekker), vetembolie; soms onduidelijk en multifactorieel.

Zie ook acute kaart sikkelcelcrise 

Omschrijving

Handeling

Denk aan!

Acute chest syndroom

Ziekenhuis opname geïndiceerd.

Overweeg intensive care opname in sikkelcelcentrum bij gecompliceerd beloop.

  • Altijd overleg met (medebehandelend) kinderarts-hematoloog uit sikkelcelcentrum over (transfusie)beleid en eventueel overname van zorg.
  • Een acute chest syndroom bij sikkelcelziekte kan gepaard gaan met verschillende typen crises: pijnlijke vaso-occlusieve crisis elders, anemische crisis (hemolytische of aplastische sikkelcelcrisis).
  • Denk aan: overvulling bij langdurige ruime hyperhydratie. Bijhouden vochtbalans/dagelijks wegen.
  • Wees bij acuut vullen bedacht op een mogelijk reeds sterk verlaagd Hb gehalte.
  • Bij erytrocyten transfusie: uitgebreide bloedgroeptypering volgens Richtlijn Bloedtransfusie bij HbPathie. Indicatie voor Parvo B19 veilige erytrocyten. Voorkom relatieve hyperviscositeit.
  • Indien met morfine intraveneus geen adequate pijnstilling kan worden bereikt, is overleg noodzakelijk met kinderarts-hematoloog in een gespecialiseerd sikkelcelcentrum. Zo nodig met pijnteam aldaar.
  • Bij ACS kans op pleuravocht, empyeem, abcedering, longembolie.
  • Een doorgemaakt acute chest syndroom is een goede indicatie om hydroxycarbamide te starten, ter profylaxe van nieuwe episodes. Dit altijd in overleg met de kinderarts-hematoloog.
  • Sikkelcelpatiënten hebben functionele asplenie, waardoor zij immuungecompromitteerd zijn. Tot het 12e jaar wordt penicilline profylaxe gegeven; na deze leeftijd volgen zij een Augmentin on demand beleid. Eenmaal per 5 jaar worden ze met Pneumovax gevaccineerd.

 

Ruim vocht; geen hyperhydratie wegens kans op decompensatio cordis.

 

Zuurstof toediening ter ondersteuning en comfort van het kind en op geleide van saturatie.

Incentive spirometrie (Triflow) à 1 uur bij wakker zijn.

 

Maximale pijnbestrijding volgens Acute Kaart Sikkelcelziekte

 

  • Breed spectrum antibiotica (inclusief macrolide), na afname kweken.
  • NB: Herstart penicilline profylaxe na onderbreken hiervan tijdens brede antibiotische therapie.

 

Diagnostiek:

Beeldvorming: X-thorax, evt. Spiraal CT-scan.

Bloedonderzoek: CRP, bloedbeeld, reti's, hemolyse parameters, bloedkweek, sputumkweek zo mogelijk, mycoplasma/chlamydia serologie en/of PCR. Overweeg: virale diagnostiek.

Op indicatie: bloedgas.

 

In overleg met kinderarts-hematoloog:

  • Laagdrempelig top-up erytrocytentransfusie (10-15 ml/kg) bij progressieve klachten
  • Wisseltransfusie op ICK bij dreigende respiratoire insufficiëntie/snel toenemende O2 behoefte. Bepaal HbS% voor en na interventie. Streven naar HbS<30%.

 

Follow up van pulmonale restafwijkingen met longfunctieonderzoek is geïndiceerd.

 

Acute kaart Bloedtransfusie

september 2014

Auteur: K.M. Heitink

 

Erytrocyten

Indicaties

Hoeveelheid

Denk aan!

Standaard product (erytrocyten in bewaarvloeistof; leukocyten verwijderd; volume 270-290 ml)

 

 

Beademde neonaat: Hb < 8.0 mmol/l

 

Neonaat met cardiopulmonale afwijkingen en O2 gebruik: Hb < 7.0 mmol/l

 

Overige neonaten: Hb < 6.0 mmol/l

 

Zuigelingen > 28 dagen: Hb < 4.5 mmol/l

 

Chronische anemie bij kinderen ≥ 1 jaar: < 3 mmol/l of symptomatische anemie

 

Sikkelcelziekte

  • bij anemie met cardiorespiratoire klachten of Hb < 3.0 mmol/l
  • overige indicaties: i.o.m. kinderhematoloog

Homozygote betathalassemie: altijd in overleg met kinderhematoloog

  • chronisch transfusiebeleid met streef Hb 5.4-6.2 mmol/l

Auto-immuun hemolytische anemie

  • bij Hb < 3 mmol/l of eerder bij hypoxie ondanks O2 en bedrust. NB max 5 ml/kg transfunderen, streef Hb 3-4 mmol/l

 Acute anemie door bloedverlies

  • gezonde kinderen met 1 bloedend locus: Hb < 4.0 mmol/l
  • gezonde kinderen met meerdere bloedende loci, bij koorts, postoperatief na open hartchirurgie, kinderen met licht of functiebeperkend onderliggend lijden: Hb < 5.0 mmol/l
  • kinderen met levensbedreigende aandoening, sepsis of ernstige longziekte: Hb < 6.0 mmol/l

Neonaten: 15 ml/kg in 3 uur i.v.

 

Kinderen: 10-15 ml/kg in 3-4 uur i.v.

 

Bij > 80 ml/kg/24 uur of bij infusiesnelheid > 5 ml/kg/u erytrocyten gebruiken < 5 dagen oud.

 

Zo nodig gewassen (zie hieronder)

 

Zo nodig bestraald (zie tabel hieronder)

 

Zo nodig parvo B19 veilig (zie hieronder)

 

Zo nodig CMV negatief (zie hieronder)

Erytrocyten, uitgebreidere compatibiliteit

  • Potentieel transfusie-afhankelijke patiënten met sikkelcelanemie of thalassemie: Rh, K en Fya-compatibel bloed, indien mogelijk ook Jkb-, S- en s-negatieve erytrocyten voor patiënten die zelf negatief zijn voor deze antigenen (in volgorde van belang).
  • Autoimmuunhemolytische anemie (AIHA) en myelodysplastisch syndroom (MDS): indien mogelijk rhesusfenotype en K-compatibel bloed.

 

 

Erytrocyten, plasma toegevoegd 

Wisseltransfusie bij pasgeborenen

 

 

 

 

Trombocyten

Indicaties

Hoeveelheid

Denk aan!

 

Standaard product

 

Neonaat < 1500 gram:

  • stabiel: < 20 x 10E9/l
  • ziek/ bloeding/ ingreep: < 50 x 10E9/l
  • voor wisseltransfusie/ tijdens extracorporele membraan oxygenatie (ECMO): < 100 x 10E9/l

 

Neonaat > 1500 gram:

  • stabiel en/of ziek: < 20 x 10E9/l
  • bloeding/ ingreep: < 50 x 10E9/l
  • voor wisseltransfusie/ tijdens ECMO: < 100 x 10E9/l

Neonaat met foetale/ neonatale allo-immuun trombocytopenie (FNAIT): bij bloeding of < 20 x 10E9/l, bij voorkeur Humaan Plaatjes Antigeen (HPA) compatibel

 

Neonaat van moeder met immuun gemedieerde trombocytopenie (ITP): < 20 x 10E9/l in combinatie met intraveneus immuunglobuline (IVIg)

 

Leukemiebehandeling of stamceltransplantatie:

  • stabiel: < 10 x 10E9/l
  • sepsis, hyperleukocytose, snelle daling trombocytengetal, hemostaseprobleem: < 20x10E9/l
  • bij therapeutische antistolling: <50 x 10E9/l
  • lumbaalpunctie bij blasten in perifeer bloed: < 50 x 10E9/l
  • lumbaalpunctie onder narcose zonder blasten in perifeer bloed: < 10 x 10E9/l
  • lumbaalpunctie zonder narcose zonder blasten in perifere bloed: < 20 x 10E9/l

Ernstige aplastische anemie

  • bij infectie/ koorts/ sepsis: < 10 x 10E9/l
  • tijdens antithymocyten globuline (ATG): < 20 x 10E9/l

Ingrepen

  • beenmergpunctie, botbiopt, pleurapunctie, ascitespunctie, verwijderen niet getunnelde centraal veneuze lijn: niet geïndiceerd
  • Elektromyografie (EMG), endoscopie zonder biopten, inbrengen voedingssonde: <20 x 10E9/l
  • oogheelkundige en neurochirurgische ingrepen: < 100 x 10E9/l
  • overige ingrepen: < 50 x 10E9/l

Bloedingen

  • ernstige bloedingen met Hb daling > 1.2 mmol/l per 24 uur: < 50 x 10E9/l
  • bloedingen in oog of centraal zenuwstelsel: < 100 x 10E9/l

Hemolytisch uremisch syndroom (HUS), diffuse intravasale stolling (DIS) en immuungemedieerde trombocytopenie (ITP; bij ITP plus IVIg en prednison i.v.): bij levensbedreigende bloeding; Bij DIS ook overwegen bij trombocyten < 20 x 10E9/l

 

< 3 maanden: 1 donoreenheid (afereseproduct)

 

>3 maanden en <10 kg: afhankelijk van beschikbaarheid 1 aferese eenheid of 2.5 donoreenheid

 

10-30 kg: 2.5 donoreenheid (gesplitste 5 donoreenheden)

 

> 30 kg: 5 donoreenheden

 

toedienen in 30 minuten i.v.

 

 

Zo nodig bestraald (zie tabel hieronder)

 

Zo nodig gewassen (zie hieronder)

 

Zo nodig parvo B19 veilig (zie hieronder)

 

Zo nodig CMV negatief (zie hieronder)

 

 

Trombocyten, uitgebreider compatibel

 

 

foetale /neonatale allo-immuuntrombocytopenie (FNAIT): bij voorkeur trombocyt-specifiek antigeen (HPA) compatibele trombocyten

 

 

 

Trombocyten hyperconcentraat (afgeleverd in spuit)

 

 

neonatale en pediatrische toepassing ter voorkoming van volume overbelasting.

Minor ABO incompatibiliteit, ernstige allergische reactie op plasma en volume overbelasting kunnen ook als indicatie overwogen worden.

 

 

  

Fresh frozen plasma

Indicaties

Hoeveelheid

Denk aan!

Standaard product

Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) en atypisch hemolytisch uremisch syndroom (HUS): bij bloedingen, bij recidiverende TTP of bij recidief HUS in transplantatienier

 

Bij bloedingen (of te verwachten groot bloedverlies) bij gecombineerde stollingsfactordeficiënties door:

  • verlies/verdunning met kristalloïden en/of colloïden tijdens massale transfusies of
  • plasmaferese
  • acute diffuse intravasale stolling
  • ernstige leverinsufficiëntie

Geïsoleerde deficiëntie van factor V (niet recombinant/gezuiverd beschikbaar)

 

Om het effect van fibrinolytica (recombinant weefsel- plasminogeen-activator (r-TPA), streptokinase en urokinase) en L- asparaginasetherapie op de stolling te niet te doen 

Neonaten en kinderen: 10-15 ml/kg, maximaal in 3-4 uur

Zo nodig Parvo B19 veilig (zie tabel hieronder)

 

Zo nodig IgA deficiënt plasma (zie hieronder)

Bron: richtlijn bloedtransfusie CBO 2011

 

Indicaties voor bestraalde producten (erytrocyten, trombocyten)

  1.  Intra-uteriene transfusies, daarna tot en met 6 maanden na à terme datum
  2. Prematuren (< 1500 gram geboortegewicht) en/of zwangerschap <32 weken (t/m 6 maanden na à terme datum)
  3. Kinderen met aangeboren gecombineerde immuundeficiëntie (SCID)
  4. Verworven immuundeficiëntie zoals bij allogene stamceltransplantatie (gedurende ten minste 6 maanden na transplantatie) en autologe stamceltransplantatie (gedurende ten minste 3 maanden na reïnfusie), voor stamceltransplantatie?
  5. Na toepassing van donor lymfocyten infusie (DLI) of infusie van cytotoxische T-lymphocyten (CTL) ( tot 1 jaar na infusie )
  6. Transfusie tussen 1e tot en met 3e graads verwanten van celhoudende bloedproducten
  7. Leukemiebehandelingen, waar dit in het protocol vereist wordt
  8. Perifeer bloed stamcelaferese: vanaf mobiliserende kuur tot na afname
  9. Beenmergafname: vanaf 6 weken vóór afname tot na afname
  10. HLA-compatibele trombocytenconcentraten
  11. Gebruik van purine/pyrimidine antagonisten (b.v. Fludarabine, Pentostatine, Cladribine) tot een jaar na staken van de therapie
  12. Bij anti-T cel behandeling (ATG, anti-CD52 en andere T cel monoclonalen): vanaf de instelling van de toediening tot een half jaar na het voltooien van de behandeling
  13. Granulocytentransfusies
  14. Hodgkin’s lymfoom stadium III of IV (met beenmerginfiltratie)

Indicaties voor Parvo B19 veilige producten (erytrocyten, trombocyten, plasma)

  1.  Ongeborenen bij intra-uteriene transfusies (IUT)
  2. Prematuren (< 32 weken en/of < 1500 gram)
  3. Neonaten na intra-uteriene transfusie (IUT), gedurende 6 maanden na de à terme datum
  4. Zwangeren (alleen bij transfusie tijdens de zwangerschap)
  5. Patiënten met aangeboren dan wel verworven hemolytische anemie, bij wie geen antistoffen tegen Parvo B19 aantoonbaar zijn.
  6. Patiënten met een cellulaire immuun deficiëntie, bij wie geen antistoffen tegen Parvo B19 aantoonbaar zijn 

Indicatie voor gewassen cellulaire producten en IgA deficiënt plasma (erytrocyten, trombocyten en plasma)

  1. Patiënten met IgA deficiëntie
  2. Patiënten met ernstige reactie tegen plasma-eiwitten in het verleden 

Indicaties voor CMV negatieve producten (erytrocyten)

  1. Intra-uteriene transfusies
  2. Overwegen bij prematuren < 32 weken of < 1500 gram

Bron: CBO consensus 2011 Bloedtransfusie

Acute kaart Transfusiereacties

auteur: C.H. van Ommen

datum: oktober 2012

Soort reactie  

Omschrijving symptomen

Werkdiagnose

Handeling

 

Denk aan!

Acute transfusiereacties

 

 

Algemeen:

Stop bloedtransfusie

 

Melden bloedbank

Acute transfusiereactie met koorts

Temperatuurstijging < 2ºC zonder koude rilling, geen dyspnoe, hypotensie of andere symptomen

Milde niet-hemolytische koortsreactie

Overweeg paracetamol en hervat bij “goede” conditie van patiënt voorzichtig transfusie.

 

 

 

 

 

 

Temperatuurstijging > 2ºC en/of koude rilling, pijn op de borst of in flanken, hypotensie, tachycardie of dyspnoe

1.       Acute hemolytische transfusiereactie

2.       Bacteriële contaminatie

3.       Niet hemolytische koorts reactie

Hervat transfusie niet.

Check juistheid bloedproduct.

Koppel bloedzak af, kocher op slang, stuur in voor kweek.

 

Bloed afnemen: ABO bloedgroep en screening, Coombs, hemolyseparameters en bloedkweek.

 

Bij hemolytische transfusiereactie: eventueel hypotensie bestrijden en nierperfusie waarborgen.

 

Bij bacteriële contaminatie: behandel als gram-negatieve sepsis. Waarschuw bloedbank!

Allergische transfusiereactie

Urticaria en jeuk, geen dyspnoe, hypotensie of misselijkheid/braken

Milde allergische reactie

Tavegil 0,025 mg/kg iv (max 2 mg).

Hervat voorzichtig transfusie.

 

 

 

Glottisoedeem, bronchospasme, hypotensie en shock, braken/misselijkheid

1.       (Matig) ernstige allergische reactie

2.       Anafylactische shock

Hervat transfusie niet.

Behandel anafylaxie:

Tavegil 0,025 mg/kg iv (max 2 mg);

Prednisolon 1 mg/kg iv of Hydrocortison 10 mg/kg;

Adrenaline 10 ug/kg im.

 

Bij ernstige anafylaxie: denk aan anti IgA-antistoffen bij IgA-deficiënte patiënten

Anders

Acute respiratoire insufficiëntie met hypoxie en bilaterale afwijkingen op X-thorax binnen 6 uur na transfusie

TRALI= transfusion related acute lung injury

Adequate respiratoire ondersteuning.

 

Melden aan bloedbank zodat donoren met anti-HLA of antigranulocyten antistoffen worden herkend.

 

Dyspnoe, tachypnoe, hypoxie, hypertensie

TACO= transfusion associated circulatory overload

Diuretica.

 

Preventief: kinderen met chronische anemie/hartfalen: langzaam transfunderen (in 6-8 uur) en diuretica

Chronische transfusiereacties

 

 

 

 

 

 

Hemolytische anemie 7-15 dagen na transfusie

Uitgestelde hemolytische reactie

Bloedafname: Coombs, antistofscreening, hemolyse parameters.

 

Gevonden antistoffen worden gemeld in TRIX database

 

Bron: Willemze AJ, Transfusiereacties bij kinderen in Acute Pediatrie 2011 en CBO richtlijn bloedtransfusie  

De gele baby

Stroomdiagram gele baby

 

Aandachtspunten bij anamnese en lichamelijk onderzoek

Icterus binnen 24 uur

 

Anamnese:

  • Zwangerschap moeder: gravida, para
  • Bloedgroep moeder
  • Bijzonderheden zwangerschap: alle controles gehad, incl screening bloedgroepantagonisme (week 12 en week 27)
  • Bijzonderheden screening, evt bekende ADCC
  • Eerdere kinderen met rhesusantagonisme of icterus
  • Moeder ziek geweest ( congenitale infectie?)

Oorspronkelijke afkomst ouders ( kaukasisch, mediterraan)

 

Partus: bijzonderheden, Apgarscore, cephaal hematoom,

Familieanamnese: metabole ziekten, leverziekten, bloedziekten

Lichamelijk onderzoek

  • Geboortegewicht, temperatuur, vitale parameters
  • Algemeen lichamelijk onderzoek met extra aandacht voor
  • Extravasaal bloed: bv cephaal hematoom, andere hematomen
  • Kleur, tekenen infectie
  • Decompensatio cordis
  • Hepatosplenomegalie
  • Dysmorfe kenmerken (oa microcefalie)
  • Neurologisch onderzoek

Icterus na 24 uur

 

Anamnese

  • Zwangerschap moeder: gravida, para
  • Bloedgroep moeder
  • Bijzonderheden zwangerschap: alle controles gehad, incl screening bloedgroepanatagonisme (week 12 en week 27)
  • Bijzonderheden screening, evt bekende ADCC
  • Moeder ziek geweest ( congenitale infectie?)
  • Eerdere kinderen met rhesusantagonisme of icterus

Oorspronkelijke afkomst ouders ( kaukasisch, mediterraan)

 

Familieanamnese: metabole ziekten, leverziekten, bloedziekten

Zwangerschapsduur partus:

Tekenen infectie bij m, Apgarscore

 

Co-morbiditeit, zoals prematuriteit, infectie

Borstvoeding, voedingsproblemen

Meconium geloosd

Ontkleurde ontlasting, donkere urine

Lichamelijk onderzoek

  • Geboortegewicht, temperatuur, vitale parameters
  • Algemeen lichamelijk onderzoek met extra aandacht voor
  • Extravasaal bloed: bv caput suucedaneum, andere bloedingen
  • Kleur, tekenen infectie
  • Decompensatio cordis
  • Hepatosplenomegalie
  • Dysmorfe kenmerken (oa microcefalie)
  • Neurologisch onderzoek

 

Link:

NVK website gele baby: www.babyzietgeel.nl/

 

Glucose-6-fosfaatdehyrogenase deficiëntie (G6PD gele baby)

Ga naar G6PD tekst onder "het bleke en gele kind"

Glucose-6-fosfaatdehyrogenase (G6PD) deficiëntie

 

Auteur: F. Herrewegen

Datum: juli 2019

 

Inleiding

Glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)  deficiëntie is een X-chromosoom gebonden aandoening die zich manifesteert als een acute hemolytische anemie.

In een stabiele fase is er geen anemie en zijn er klinisch en in het laboratorium ook geen tekenen van hemolyse. Door de X-gebonden overerving komt een deficiëntie voornamelijk tot uiting bij mannen. Er zijn echter ook vrouwen met hemolyse: zij zijn homozygoot of heterozygoot met een hoog percentage G6PD deficiënte rode bloedcellen (ongunstige lyonisatie).

De ziekte komt vooral voor bij mensen met een Mediterrane, Afrikaanse of Aziatische afkomst of mensen die oorspronkelijk uit het Midden Oosten komen.

Ongeveer 7.5% van de wereldbevolking heeft een mutatie in het gen voor G6PD (Xq28). Er zijn meer dan 190 mutaties bekend. Omdat G6PD deficiëntie deels beschermt tegen lethale cerebrale malaria komt het defect door natuurlijke selectie voornamelijk voor in (voormalig) malariagebieden. Onder de Noord Europese bevolking is G6PD-deficiëntie zeldzaam (incidentie < 0.1%). Gebaseerd op de mate van instabiliteit van G6PD onderscheidt de WHO  vier vormen van G6PD deficiëntie. Dit onderscheid is van geringe praktische betekenis. Er kan beter onderscheid worden gemaakt tussen chronische (zeldzaam) en acute anemie.

 

Tabel 1: Indeling  G6PD deficientie

WHO indeling

Angelsaksische literatuur

Mate van deficiëntie

Kliniek

Klasse 1

 

Ernstige enzymdeficiëntie

Congenitale, chronische niet sferocytische hemolytische anemie, soms in combinatie met een immuundeficientie. Komt sporadisch voor.

Klasse 2

Mediterrane variant

Ernstige enzymdeficiëntie

Klinisch meest opvallend.

Meest voorkomend. Ernstige acute hemolyse bij infectie of medicatie

Klasse 3

b.v. G6PD A-

G6PD act 10-50% van normaal

Milde kliniek, soms perioden van acute hemolyse

Klasse 4

b.v. G6PD B/ A +

60 tot 150%

Geen klinische relevantie

 

 

Pathofysiologie

G6PD speelt een essentiële rol in het glutathion en peroxiredoxine systeem, dat lichaamscellen beschermt tegen de schadelijke effecten van zuurstofradicalen. Gereduceerd glutathion en peroxiredoxine kunnen zuurstofradicalen in de cel neutraliseren en worden in dit proces zelf geoxideerd. Om terug te komen in de gereduceerde staat is NADPH nodig, dat gevormd wordt in een door G6PD gekatalyseerde reactie.

Zonder voldoende G6PD activiteit ontstaat er een tekort aan reductie equivalenten en wordt de erytrocyt niet beschermd tegen zuurstofradicalen. In rode bloedcellen is G6PD essentieel voor de productie van NADPH en daarmee onmisbaar als bron voor het reducerend vermogen van het glutathionsysteem (link naar figuur 1). In de meeste weefsels wordt versneld verlies aan activiteit van instabiel G6PD gecompenseerd door continue synthese. Rode cellen zijn echter kernloos en hebben geen eiwitsynthese. De erytrocyten met een instabiel G6PD verliezen hun reducerende vermogen veel sneller dan gebruikelijk. De deficiënte cellen zijn dus onvoldoende beschermd tegen oxidatieve stress en hierdoor gevoelig voor hemolyse uitgelokt door verhoogde oxidatieve stress, onder andere door medicatie en na het eten van tuinbonen (link naar tabel 2). Chronische hemolyse is zeldzaam.

De hemolyse eindigt vaak spontaan door compenserende aanmaak van reticulocyten- met relatief nog hoge G6PD activiteit en omdat de uitlokkende factor verdwijnt.

 

Klinische verschijnselen

Kinderen met een G6PD deficiëntie hebben in het dagelijks leven geen klachten. In de neonatale periode kan een G6PD deficiëntie direct postpartum of enige dagen na de geboorte aan het licht komen. Er is dan sprake van een icterus neonatorum. De icterus presenteert zich niet altijd met een anemie.

Tijdens infectie, na het gebruiken van medicijnen die verhoogde oxidatieve stress geven voor de bloedcellen of na het eten van tuinbonen, kunnen de volgende klachten ontstaan: in enkele dagen ontstaan van geelzucht, bleekheid, vermoeidheid en verminderde inspanningstolerantie. Vragen naar een doorgemaakte infectie, dieet (tuinbonen) of gebruik van medicatie is belangrijk. Bij lichamelijk onderzoek wordt een icterisch, bleek kind gezien en is controle van vitale functies belangrijk. Uitgebreid lichamelijk onderzoek geeft geen afwijkingen, zoals bijvoorbeeld een (hepato)splenomegalie.

Ernstige hemolyse als gevolg van G6PD deficiëntie kan zich manifesteren als methemoglobinemie, wat kan leiden tot secundaire weefsel hypoxie. Dit is een zeldzame complicatie die wordt beschreven in een aantal case-reports.

 

Zie voor een lijst van geneesmiddelen die hemolyse kunnen veroorzaken bij G6PD het hand­boek Commentaren Medicatiebewaking, versie 2016-2017, hoofdstuk G6PD (link naar tabel 2).

 

Diagnostiek

Bij een verdenking op G6PD deficiëntie wordt de volgende diagnostiek gedaan: Hb, Ht, MCV (meestal normocytair), reticulocyten (verhoogd), LDH (verhoogd), ongeconjugeerde bilirubine (verhoogd), bij een lft >3 mnd ook haptoglobine (verlaagd).

Bij een verdenking op een acute hemolytische crisis op basis van G6PD deficiëntie is het essentieel om voorafgaande aan een bloedtransfusie bloed af te nemen (5 ml EDTA bloed) voor het bepalen van G6PD-activiteit (Link naar sanquinformulier 10).

Een ander erytrocytair enzym (meestal pyruvaatkinase) wordt eveneens bepaald om te corrigeren voor hoge enzymactiviteit van jonge rode bloedcellen. In een periode zonder crisis wordt dezelfde diagnostiek verricht, maar zullen er geen tekenen van hemolyse zijn.

In de regel moet er na een erytrocytentransfusie 3 maanden worden gewacht voor bepaling van G6PD activiteit. In uitzonderlijke gevallen kan DNA of flowcytometer onderzoek worden ingezet, ook na transfusie.

G6PD-activiteit kan direct na de geboorte ook uit navelstrengbloed bepaald worden, wanneer al bekend is dat de moeder draagster is.

 

Therapie

Er is geen curatieve therapie voor G6PD deficiëntie.

In acute situatie is het beleid gericht op cardio- en respiratoir stabiliseren van de patiënt (volgens APLS richtlijnen) en zo nodig, na afname diagnostiek en afhankelijk van kliniek het geven van een erytrocytentransfusie (zo nodig in een levensbedreigende situatie een transfusie met niet gematched 0 negatief bloed).

Na het stellen van de diagnose is preventie van een hemolytische crisis belangrijk. Uitleg van de lijst van oxiderende medicatie en (voedings)middelen (link naar tabel 2) en doorgeven van de diagnose aan plaatselijke apotheker zijn belangrijke peilers van de behandeling. Daarnaast is het belangrijk om kind en ouders uit te leggen wat tekenen van hemolyse zijn en te adviseren hoe te handelen bij (verdenking op) acute hemolyse.

 

Zie voor een lijst van geneesmiddelen die hemolyse kunnen veroorzaken bij G6PD het hand­boek Commentaren Medicatiebewaking, versie 2016-2017, hoofdstuk G6PD (tabel 2)

 

Valkuilen:

-G6PD deficiëntie is zeldzaam bij mensen oorspronkelijk afkomstig uit Noord Europa.

Bij kinderen/volwassenen oorspronkelijk afkomstig uit het Midden Oosten, Mediterrane gebieden en Afrika komt het regelmatig voor.

-In een stabiele fase zijn er geen tekenen van anemie of hemolyse bij het grootste gedeelte van de patiënten met een G6PD deficiëntie (alleen bij het zeldzame type, WHO indeling klasse 1, zie tabel 1).
- Ernstige hemolyse als gevolg van G6PD deficientie kan zich manifesteren als methemoglobinemie, wat kan leiden tot secundaire weefsel hypoxie. Dit is een zeldzame complicatie die wordt beschreven in een aantal case-reports.

-De diagnostiek wordt vertroebeld door fysiologisch hoge waarden van G6PD in de reticulocyt. Bij een compensatoir hoog aantal reticulocyten na hemolyse kan de diagnose gemist worden als slechts de G6PD activiteit wordt bepaald zonder ook een referentie-enzym mee te bepalen.
-Aanstaande moeders heterozygoot voor G6PD deficientie, draagsters, kunnen zwanger zijn van een G6PD deficiënte zoon. Hen wordt aanbevolen zich te houden aan de lijst met gecontraïndiceerde geneesmiddelen en geen tuinbonen te eten. Na de geboorte kan G6PD-activiteit bepaald worden uit navelstrenbloed.

 

Literatuur

 

Luzzatto, L. Seneca, E. G6PD deficiency: a classical example of pharmacogenetics with on-going clinical implications. Br J Haematol, 2014; 164:469-480

 

van, Zwieten R., Verhoeven, A. J., and Roos, D.  Inborn defects in the anti-oxidant systems of human red blood cells. Free Radic Biol Med. 2014, 67:377-386

Koralkova, P. van Solinge, WW. Van Wijk, R. Rare hereditary red blood cell enzymopathies associated with hemolytic anemia – pathophysiology, clinical aspects, and laboratory diagnosis. Int J Lab Hematol 2014, 36(3): 388-397

Beutler, E. Glucose -6-Phosfate Dehydrogenase deficiency: a historical perspective

Blood,2008, 111, 16-24

 

Dors, N, Rodriques Pereira R, van Zwieten R, Fijnvandraat, K en Peters, M

Glucose-6-fosfaatdehydrogenase deficiëntie: klinische presentatie en uitlokkende factoren Ned Tijdschr Genees 2008, 12, 1029-1033

 

Youngster I, Arcavi L, Schechmaster R, Akayzen Y, Popliski H, Shimonov J, Beig S, Berkovitch M.. Medications and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: an evidence-based review. Drug Saf 2010 Sep 1;33(9):713-726

 

Schuurman M, van Waardenburg D, Da Costa J, Niemarkt H, Leroy P. Severe hemolysis and methemoglobinemia following fava beans ingestion in glucose-6-phosphatase dehydogenase deficiencym – case report and literature review. Eur J Pediatr 2009 168: 779-782

 

Website: www.g6pd.org

 

Keywords:

G6PD deficiëntie, acute hemolytische anemie, favisme, tuinboon, oxidatieve stress, medicatie

 

 

Figuur 1: Pathofysiologie G6PD deficiëntie

 

 

 

Door aanwezigheid van pyrimidines afkomstig van tuinbonen onstaat een cyclus van oxidatie en reductie in de erytrocyten waarbij GSH wordt gebruikt en waterstofperoxide wordt gevormd. Bij G6PD deficientie kan er bij de omzetting van glucose-6 fosfaat (G6P) naar 6 fosfo-gluconaat (6PG) onvoldoende NADPH worden gemaakt om voldoende GSH te regenereren in de door glutathion reductase (GR) gekataliseerde reactie. Er is dan te weinig GSH om in de glutathion peroxidase (GP) gemedieerde reactie de gevormde peroxiden onschadelijk te maken. De overmaat aan peroxiden veroorzaakt schade aan de cellen en leidt tot hemolyse.

 

 Tabel 2: G6PD handboek Commentaren Medicatiebewaking, versie 2016-2017 hoofdstuk G6PD

 

(Genees)middelen te vermijden bij (bepaalde vormen van) G6PD-deficiëntie

Soort (genees)middel

Te vermijden bij alle vormen van G6PD-deficiëntie

Te vermijden bij G6PD-deficiëntie met chronische niet-sferocytaire hemolytische anemie

In therapeutische dosering toepasbaar bij G6PD-deficiëntie,zonder chronische hemolyse

anti-malaria

primaquine I

chloroquine

hydroxychloroquine

kinine

analgetica/antipyretica

fenazopyridine I

acetylsalicylzuur

paracetamol

antibacteriële 
geneesmiddelen

chinolonen
 ciprofloxacine
 levofloxacine
 moxifloxacine
 norfloxacine
 ofloxacine
 pipemidinezuur

co-trimoxazol 
  (= sulfamethoxazol + tri­methoprim)

dapson

nitrofurantoïne

zilversulfadiazine II

sulfasalazine

overige

methylthionine (= methyleenblauw)

rasburicase

tolonium I

tuinbonen III

ascorbinezuur

chlooramfenicol II

fytomenadion 
(vitamine K)

glibenclamide

hydrokinine

isoniazide

isosorbidedinitraat II

I   Niet in Nederland geregistreerd.

II   Zie Toelichting hierna.

III   Consumptie van tuinbonen kan bij sommige vormen van G6PD-deficiëntie ernstige hemo­lyse veroorzaken.

 

Toelichting

Voor de meeste in de tabel genoemde (genees)middelen geldt de contra-indicatie alleen voor systemische toepassing van het betreffende middel. Uitzonderingen zijn:

•   Chlooramfenicol oogdruppels en oogzalf zijn gecontra-indiceerd bij alle vormen van G6PD-deficiëntie vanwege potentiële visusproblemen door mogelijk vroegtij¬dige ontwikkeling van cataract. Systemisch gebruik van chlooramfenicol is alleen bij klasse I G6PD-deficiëntie gecontra-indiceerd.

•   Isosorbidedinitraat rectale zalf, vanwege aanzienlijke systemische resorptie.

•   Zilversulfadiazine crème. Een G6PD-deficiënte patiënt (G6PD-activiteit van 10%) met brandwonden over 35% van zijn lichaamsoppervlak ontwikkelde acute hemolytische anemie na behandeling met 1% zilversulfadiazine crème gedurende 4 dagen.

Hemolytische ziekte pasgeborene

[datum 2012]

Auteur: M. de Haas


Inleiding

Men spreekt van Hemolytische Ziekte van de Foetus en Pasgeborene (HZFP) als de kinderlijke erytrocyten afgebroken worden door de IgG antistoffen afkomstig van de moeder. Er moet aan HZFP gedacht worden bij de geboorte van een neonaat met anemie en/ of een zich in de eerste levensdagen ontwikkelende icterus. Incidentie: 1) anti-D: ongeveer 1-3 neonaten per 1000 D-negatieve zwangere vrouwen, 2) HZFP als gevolg van een ander antagonisme dan anti-D (bijvoorbeeld anti-c of anti-K) ongeveer 2 per 1000 zwangere vrouwen en 3) ABO antagonisme: ongeveer 3 neonaten met therapie-behoeftige icterus per 1000 pasgeborenen (link literatuur). Bij alle zwangere vrouwen wordt bij hun eerste antenatale visite een typering verricht voor de ABO bloedgroep, het Rhesus D en c antigeen en er wordt een screening gedaan op erytrocyten antistoffen. Als klinisch relevante erytrocyten antistoffen aanwezig zijn worden met behulp van laboratoriumvervolgonderzoek (antistoftiter en ADCC) en klinisch vervolgonderzoek (Doppler echo onderzoek) kinderen met een hoog risico op een ernstige vorm van HZFP opgespoord. Bij alle zwangere vrouwen die of RhD-negatief zijn of Rhc-negatief zijn wordt in week 27 van de zwangerschap de antistofscreening herhaald om tijdens de zwangerschap gevormd anti-D of anti-c tijdig op te sporen.

Pathofysiologie

HZFP wordt veroorzaakt door erytrocyten antistoffen afkomstig van de moeder die een bloedgroepantigeen herkennen van de foetus. Deze antistoffen zijn van IgG klasse en zijn via de placenta van moeder naar het kind getransporteerd. De moeder heeft deze antistoffen gevormd als gevolg van een bloedtransfusie of (een eerdere) zwangerschap. Ook kan er sprake zijn van hoge titers anti-A en/of anti-B van IgG klasse bij de moeder wanneer er bij haar sprake is van respectievelijk bloedgroep O (anti-A en anti-B), soms bij bloedgroep A (anti-B) of B (anti-A). De erytrocytenafbraak bij het kind is bij sommige typen antistoffen veel sterker dan bij andere, met name omdat de verschillende bloedgroepantigenen niet in dezelfde mate tot expressie komen op de erytrocyten van de foetus en van de pasgeborene.
Om praktische redenen is het in verband met de serologische diagnostiek en selectie van eventueel transfusiebloed van belang de verantwoordelijke antistoffen naar hun specificiteit in drie groepen te verdelen.

  • Irregulaire erytrocytenantistoffen gericht tegen het Rhesus D antigeen (anti-D)
  • Irregulaire erytrocyten antistoffen gericht tegen andere bloedgroepantigenen dan D (meestal anti Rhesus c (anti-c), anti Rhesus E (anti-E), anti Kell (anti-K) of anti-Duffy a (anti-Fya)
  • Antistoffen tegen de A- en/of B-bloedgroep (anti-A of anti-B)

naar boven naar boven

Kliniek

De voornaamste kenmerken van deze ziekte zijn:

  • Anemie als gevolg van versnelde erytrocytenafbraak.
  • Erytroblastosis foetalis: door de zeer sterk verhoogde en extramedullaire aanmaak van erytrocyten zijn cellen van de erytropoietische reeks al vanaf een vroeg ontwikkelingsstadium aantoonbaar in het bloed.
  • Icterus en hyperbilirubinemie: de grote hoeveelheid hemoglobine die uit de erytrocyten vrijkomt wordt omgezet in bilirubine en hoopt zich op in het bloed. Ongeconjugeerd bilirubine kan de grote hersenkernen beschadigen hetgeen kan leiden tot ernstige neurologische stoornissen (kernicterus).
  • Hepatosplenomegalie als gevolg van de afbraak van de erytrocyten en de extramedullaire bloedcelaanmaak.
  • Hydrops foetalis (alleen in ernstige gevallen): de weefsels van de pasgeborene zijn oedemateus, onder andere ten gevolge van de door de anemie veroorzaakte hartinsufficiëntie.
  • Trombocytopenie kan aanwezig zijn, deels veroorzaakt door hypersplenisme, deels door verminderde aanmaak bij verdringing door rode reeks.

naar boven naar boven

Diagnostiek

HZFP wordt vastgesteld door het aantonen van aan de kinderlijke erytrocyten gebonden antistoffen (positieve directe antiglobuline test (directe Coombs) (tabel 1 - diagnostiek, onderdeel Directe antiglobuline test (directe coombs)) en het aantonen van erytrocyten antistoffen bij de moeder en bij het kind. Door de specificiteit van de antistoffen vast te stellen en het kind te typeren voor het bloedgroepantigeen waartegen de antistoffen gericht zijn, kan vastgesteld worden of het een RhD, een niet-RhD of een ABO bloedgroepantagonisme betreft. Dit is nodig voor de selectie van een eventueel toe te dienen bloedproduct. Bij verdenking op deze diagnose bij een kind na de geboorte is het zinvol een hemoglobine, mcv, hematocriet, reticulocyten, ongeconjugeerd bilirubine, bloedgroep en een directe coombs te bepalen (tabel 1 diagnostiek). 

Iedere zwangere vrouw wordt vroeg in de zwangerschap op aanwezigheid van erytrocyten antistoffen gescreend. Erytrocyten antistoffen die HZFP kunnen veroorzaken worden dan opgespoord, maar kunnen ook nog later in de zwangerschap gevormd worden. Als de zwangere vrouw D-negatief of c-negatief getypeerd is, wordt de antistofscreening herhaald bij een zwangerschapsduur van 27 weken. Bij D-negatieve vrouwen wordt op dat moment ook een foetale RHDtypering uitgevoerd. Op geleide van de uitslag (foetus RhD positief of RhD negatief) wordt wel of niet anti-D immunoglobuline profylaxe toegediend in week 30 van de zwangerschap en na de geboorte van het kind. Anti-D immunoglobuline profylaxe wordt gegeven om de vorming van anti-D door de zwangere vrouw te voorkomen, het toegediende anti-D zal de foetale D-positieve erytrocyten versneld doen afbreken. 

Als HZFP vermoed wordt moet opnieuw antistofonderzoek gedaan worden met bloed van de moeder en nagegaan worden wat de uitkomsten van de screening in de zwangerschap waren.

Diagnostiek tijdens de zwangerschap

Als er tijdens de zwangerschap antistoffen tegen erytrocyten worden aangetoond, die van IgG klasse zijn en gericht zijn tegen een antigeen waarvoor de vader positief is, worden de antistoffen als relevant voor de zwangerschap beschouwd en wordt vervolg laboratoriumonderzoek uitgevoerd (NVOG richtlijn: www.nvog-documenten.nl

Laboratoriumdiagnostiek

a. Met cel-vrij DNA (afkomstig van de placenta) dat in het bloedplasma van de zwangere vrouw aanwezig is kan al vroeg in de zwangerschap bepaald worden of de foetus RhD, Rhc, RhC, RhE of K positief is. (www.sanquin.nl 0

b. Bepaling van de titer (is een maat voor de hoeveelheid antistoffen bij de moeder)

c. Bepaling van de ADCC (antistof-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit), een maat voor de biologische activiteit van de antistoffen.

Als een testuitslag boven een vooraf gedefinieerde grenswaarde komt is er een verhoogd risico op zeer ernstige HZFP, waarbij een bloedtransfusie (intra-uterien, wisseltransfusie, top-up transfusie) nodig kan zijn en is er een indicatie voor klinisch vervolgonderzoek. Discrepanties tussen de uitslag van de ADCC test en de ernst van de hemolyse kunnen bij een RhD positief kind voorkomen ten gevolge van monocyten-blokkerende antistoffen van de moeder of door blokkering van placentapassage van de IgG antistoffen. In het eerste geval is tot 3 maanden na de geboorte een uitgestelde hemolyse mogelijk. Dit is ook het geval bij kinderen die een intra-uteriene transfusie hebben gehad. 

Klinische diagnostiek (http://www.nvog-documenten.nl/)

Echoscopische Dopplerdiagnostiek (Vmax): Bepalen van de stroomsnelheid in de arteria cerebri media (Vmax arteria cerebri media). Tot week 36 in de zwangerschap is er goede correlatie van verhoogde Vmax waardenmet optreden van foetale anemie. (www.nvog.nl )

naar boven naar boven

Behandeling

Afhankelijk van de hoogte van het bilirubinegehalte, de aanwezigheid van prematuriteit of dysmaturiteit wordt behandeling ingezet in de vorm van fototherapie of wisseltransfusie (www.babyzietgeel.nl/index.php?id=254  http://www.cbo.nl/Downloads/1420/richtlijn%20bloedtransfusie%2011-10-2011.pdf en acute kaart transfusie hoeveelheden). Bij een wisseltransfusie wordt niet alleen het bilirubine gehalte, maar ook de IgG antistofconcentratie verlaagd. 

Beloop

Bij een hoge concentratie aan circulerende erytrocytenantistoffen zijn top-up transfusies in de eerste 6 maanden noodzakelijk. Daarnaast onderdrukken bloedtransfusies de aanmaak van erytrocyten door het beenmerg van de pasgeborene. Door de langdurige aanwezigheid van antistoffen (3 to 6 maanden postnataal) en de onderdrukte eigen aanmaak van erytrocyten kan na ernstige HZFP, waarbij bijvoorbeeld intra-uteriene of wisseltransfusies danwel intensieve fototherapie noodzakelijk was het Hb nog lang laag blijven. (link)

Kans op HZFP in volgende zwangerschap

Bij volgende zwangerschappen is er een kans op herhaling. Dit is afhankelijk van de typering van de vader voor het betreffend bloedgroepantigeen. Als de vader homozygoot positief is, is op beide chromosomen het allel coderend voor het bloedgroepantigeen aanwezig en zal het volgend kind altijd positief zijn voor het bloedgroepantigeen. Is de vader heterozygoot positief voor het bloedgroepantigeen dan is er 50% kans dat een kind negatief zal zijn voor het bloedgroepantigeen en dus geen HZFP door deze antistoffen zal ontwikkelen. Voor de klinisch meest belangrijke bloedgroepantigenen kan in de zwangerschap met DNA uit het bloedplasma van de moeder een foetale bloedgroepantigeentypering gedaan worden.

naar boven naar boven

Valkuilen

  • Een negatieve antistofscreening bij de moeder en een positieve directe antiglobuline test bij het kind kan wijzen op een antistof gericht tegen een laag frequent antigeen. Het laboratorium moet dan extra testen inzetten met de erytrocyten van de vader.
  • Het Hb gehalte van het kind kan de eerste maanden door de afbraak van de circulerende moederlijke antistoffen nog dalen. Minimaal twee keer per maand dienen Hb controles plaats te vinden tot het Hb gehalte stabiel is.
  • Na intrauteriene transfusie in verband met anemie bij Rhesusantagonisme kan direct postpartum het Hb goed zijn en de directe Coombs negatief. Bij intra-uterien aangetoonde HFZP is het belangrijk om dit kind postpartum wel te blijven vervolgen, zoals hierboven beschreven.

naar boven naar boven


Literatuur

  1. Koelewijn JM, Vrijkotte TGM, van der Schoot CE, Bonsel GJ, de Haas M. Effect of screening for red cell antibodies, other than anti-D, to detect haemolytic disease of the fetus and newborn : a population study in the Netherlands. Transfusion 2008; 48 : 941-52.
  2. Scheffer PG, van der Schoot CE, Page-Christiaens GCML, de Haas M. Noninvasive fetal blood group genotyping of rhesus D,c,E and of K in alloimmunised pregnant women : evaluation of a seven-year clinical experience. Brit J Obstet Gynaecol 2011; 118 : 1340-8
  3. [LINK???]http://nvog/-documenten.nl/index.php?pagina=/richtlijn/pagina.php&fSelectTG_62=75&fSelectedSub=62&fSelectedPar...
  4. Smits-Wintjens VEHJ, Walther FJ, Lopriore E. Rhesus haemolytic disease of the newborn: Postnatal mangement, associated morbidity and long-term outcome. Semin Fetal Neonatal Med 2008; 13: 265-271.
  5. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004;114:297-316.

Links

http://www.cbo.nl/Downloads/1420/richtlijn%20bloedtransfusie%2011-10-2011.pdf

www.sanquin.nl

www.babyzietgeel.nl 

naar boven naar boven

 

Tabel 1 - Diagnostiek bij HZF

  Inventariserend laboratoriumonderzoek

 

Verwachting bij HZFP

Valkuil

Hb

Verlaagd.of normaal!

Leeftijdsafhankelijke referentiewaarden: link naar VHL-site (vanaf november 2012 in de lucht)

 

Hb kan laag normaal zijn als de afbraak door versterkte aanmaak gecompenseerd is.

Reticulocyten

Verhoogd

Leeftijdsafhankelijke referentiewaarden: link naar VHL-site (vanaf november 2012 in de lucht)

Bij pasgeborenen is er in de eerste paar dagen na geboorte sprake van een fysiologisch verhoogd aantal reticulocyten (zie normaalwaarden)

Indirect bilirubine

verhoogd

 

Directe antiglobuline test

(directe coombs)

 

 

positief

Kan negatief zijn bij ABO antagonisme, er dient dan zeker een eluaat gemaakt te worden

Kan positief zijn als gevolg van toegediende anti-D profylaxe die geen hemolyse tot gevolg heeft.

Testen van eluaat

[Doorlink naar tekst onderaan]

positief

Let op bij ABO antagonisme dat bloedgroep A of B positieve testerytrocyten worden gebruikt.

Kan negatief zijn bij antistoffen gericht tegen een laag-frequent antigen. Het eluaat (en serum van de moeder) dan testen met erytrocyten van de vader

Antistof onderzoek (screen)

 

positief of negatief

Kan negatief zijn bij:

  • ABO antagonisme
  • antistoffen tegen een laag-frequent antigeen
  • te lage concentratie circulerende antistoffen bij het kind
  • bij ernstige vorm van HZFP: bepaal titer van antistoffen in plasma van het kind, om inzicht te krijgen hoe lang hemolyse

Antistof onderzoek (screen) en bloedgroep/ antigeentypering van de moeder

positief

Kan negatief zijn bij:

  • ABO antagonisme
  • antistoffen tegen een laag-frequent antigeen

Antistofonderzoek uitgebreid

Gerichte analyse op:

  • vaststellen antistofspecificiteit
  • anti-A of anti-B
  • antistof tegen laag-frequent antigeen

 

Bij ABO antagonisme

Vastellen van antistoftiter

 

Overig laboratoriumonderzoek

Leukocyten differentiatie

Er wordt geen afwijking in de leukocytendifferentatie verwacht

 

Trombocyten

Bij ernstige HZFP kan een trombocytopenie aanwezig zijn (aantallen >50x109/L), als gevolg van verminderde aanmaak van trombocyten door het beenmerg.

Is voorbijgaand

 

 

Het kind met lage leucocyten

 

Neutropenie

1 september 2012

Auteur: M. Bruin


Inleiding

Neutropenie wordt gedefinieerd als een absoluut verlaagd aantal neutrofiele granulocyten, de “absolute neutrophil count” (ANC), in het perifere bloed. ANC normaalwaarden zijn afhankelijk van ras en leeftijd. Voor Kaukasische kinderen beneden het jaar geldt een ANC ondergrens van 1000 granulocyten (staven en segmenten) per μl nog als normaal. Vanaf de leeftijd van één jaar is deze waarde 1500 neutrofielen/μl. Bij mensen van oorspronkelijk Afrikaanse afkomst ligt de ANC normaalwaarde gemiddeld 200-600 cellen/μl lager. Bij milde neutropenie bedraagt de ANC 1000-1500/μl, bij matige neutropenie ligt de ANC tussen 500 en 1000/μL en bij ernstige neutropenie beneden 500 /μl. Er is sprake van een chronische neutropenie als deze gedurende minimaal 3 maanden aaneengesloten bestaat. De kliniek van patiënten met een chronische neutropenie kenmerkt zich door recidiverende bacteriële infecties, gingivitis en afteuze mondlaesies. Ook gist en schimmelinfecties kunnen voorkomen. De ernst van de klinische verschijnselen is gerelateerd aan de ernst maar ook aan de oorzaak van de neutropenie.

Pathofysiologie

Er zijn meerdere oorzaken van neutropenie. Een belangrijk onderscheid wordt gemaakt tussen oorzaken gelegen in een afwijkende aanmaak in het beenmerg (intrinsieke stoornissen), en neutropenie waarbij geen structurele afwijkingen in de granulopoiese bestaan, maar waarbij er sprake is van gestoorde aanmaak tengevolge van deficiënties of toxische stoffen, onvoldoende migratie vanuit het beenmerg naar het bloed, versterkte apoptose, verhoogde afbraak of pooling in de milt (extrinsieke stoornissen). Tabel 1 geeft een overzicht van de belangrijkste ziektebeelden.

Tabel 1. Classificatie van Neutropenie

 

Neutropenie veroorzaakt door intrinsieke afwijkingen in de proliferatie en uitrijping van stamcellen en myeloide voorlopercellen

  1. Ernstige congenitale neutropenie (“severe congenital neutropenia, SCN”)
  2. Cyclische neutropenie 
  3. Neutropenie in het kader van een congenitaal syndroom: Shwachman-Diamond syndroom, Dyskeratosis Congenita, Cartilage Hair hypoplasie, Chediak-Higashi syndroom, Griscelli syndroom. (zie Beenmergfalen)
  4. Neutropenie bij metabole ziekten (Glycogeen stapelingsziekte type 1b, methylmalon acidurie, Barth syndroom )
  5. Reticulaire dysgenesie6. Myelokathexis/WHIMsyndroom

 

Neutropenie tengevolge van factoren buiten de myeloide cellen

  1. Auto antistoffen tegen neutrofiele granulocyten: Primaire en secundaire Autoimmuun neutropenie 
  2. Neonatale allo-immuuniteit
  3. Immuundeficiënties
  4. Voedingdeficiënties
  5. Reticuloendotheliale sequestratie
  6. Virale infecties
  7. Geneesmiddelen (inclusief cytostatica)

De incidentie van chronische neutropenie op de kinderleeftijd is niet precies bekend maar alle hierboven beschreven aandoeningen zijn zeldzaam. De meest voorkomende vorm bij kinderen is de primaire autoimmuun neutropenie (AIN). De incidentie daarvan wordt geschat op 1 op 100.000.

naar boven naar boven

Kliniek

De ernst van het klinisch beeld wordt bepaald door de ernst en de oorzaak van de neutropenie. Gingivitis en afteuze mondlaesies en bacteriële infecties zijn de meest voorkomende klinische verschijnselen en worden gezien bij alle vormen van chronische neutropenie. Neutropenie ten gevolge van een vroege uitrijpings stoornissen in het beenmerg (SCN of severe congenital neutropenia) veroorzaakt ernstige levensbedreigende infecties in de eerste levensmaanden. Vóór de komst van G-CSF overleed het grootste deel van deze patiënten voor het eerste levensjaar. De infecties bij primaire autoimmuun neutropenie ontstaan meestal pas na de leeftijd van 6 maanden en verlopen meestal minder ernstig. Toch kunnen ook patiënten met een AIN wel levensbedreigende infecties ontwikkelen. De belangrijkste verwekkers (Staphylococcus Aureus en gram-negatieve bacteriën) zijn afkomstig uit de eigen flora van mond, het maagdarmkanaal en de huid. De voorkeurslokalisatie van de infecties is de huid, (steenpuisten en cellulitis) en de peri-anale regio. Pneumonie en sepsis komen minder vaak voor en meningitis is uitermate zeldzaam. De vatbaarheid voor infecties varieert sterk binnen patiëntengroepen met eenzelfde oorzakelijke diagnose. Een zeer laat afvallende navelstreng kan het eerste symptoom zijn bij een pasgeborene met een ernstige congenitale neutropenie.

naar boven naar boven

Diagnostiek

De volgorde en uitgebreidheid van de diagnostische procedure wordt bepaald door de aard en de ernst van de klinische verschijnselen (zie stroomdiagram) Bij een baby met neutropenie en ernstige bacteriële infecties in de eerste levensmaanden moet snel beenmergonderzoek worden verricht, in de overige gevallen wordt gestart met het vaststellen dat er een chronische neutropenie bestaat. Daartoe wordt gedurende 6-8 weken tweemaal per week het leucocyten aantal en de differentiatie bepaald. Door het bepalen van de ANC kan zo de ernst van de neutropenie worden vastgesteld en een eventuele cyclus worden aangetoond. In deze periode wordt tevens bloed getest op de aanwezigheid van anti-neutrofiele antistoffen. Een positieve anti-neutrofiele antistof test duidt op een immuun-gemedieerde neutropenie. De specificiteit van de antistoffen en leeftijd op het moment van presentatie zullen verder bepalen of het om een primaire of secundaire AIN gaat. Bij deze patiënten hoeft geen beenmerg onderzoek worden verricht. Wel is het zinvol om te overleggen met een kinderhematoloog of kinderimmunoloog. Bij herhaalde afwezigheid van antistoffen tegen neutrofiele granulocyten, wordt beenmergonderzoek verricht. Bestaat er een rijpingsstop op promyelocyten niveau en is het ANC lager dan 0.1-0.5 x 109 per liter dan is er sprake van SCN. Wanneer er daarentegen een verminderde uitrijping wordt gezien vanaf het niveau van metamyelocyten/staafvormige granulocyten, dan past dit beeld bij immuungemedieerde neutropenie. Een sterk verhoogde, normaal uitrijpende myeloide reeks kan duiden op myelokathexis.. In geval er geen duidelijk afwijkingen van de myelopoiese in het beenmerg worden aangetroffen dient aanvullend onderzoek te worden verricht, gestuurd door de overige klinische verschijnselen van de patient, die bijvoorbeeld meer in de richting van een syndroom of stofwisselingsziekte duiden.

naar boven naar boven

Behandeling

Voor de behandeling van neutropenie bestaan verschillende benaderingen: (1) het stimuleren van de productie van granulocyten in het beenmerg met G-CSF; (2) het terugdringen en voorkómen van bacteriële infecties door beschermende antibiotica en (3) het opheffen van het onderliggend defect door het vervangen van defecte stamcellen door gezonde beenmergcellen met behulp van een stamceltransplantatie. Het onderliggend lijden, het beloop in de tijd en de infectiedruk bepalen de therapiekeuze.

naar boven naar boven

Valkuilen

Neutropenie kan worden veroorzaakt door een onschuldig, passagere probleem, maar kan ook de eerste uiting zijn van een ernstige aandoening. Goede follow up van een patiënt is belangrijk tot een definitieve diagnose is gesteld of de neutropenie hersteld is.

Kinderen van Afro-Amerikaanse afkomst hebben vaak een lager neutrofielen aantal (neutrofielen tussen 1000-1500 x 10 9/l kan fysiologisch zijn). Ceck altijd wel of er geen aanwijzingen zijn voor andere ziektebeelden.

naar boven naar boven


Literatuur

  1. Bruin M, Dassen A, Pajkrt D, Buddelmeyer L, Kuijpers T, de Haas M. Primary autoimmune neutropenia in children: a study of neutrophil antibodies and clinical course. Vox Sang. 2005 Jan;88(1):52-9. 
  2. Rosenberg, P.S., Alter, B.P., Bolyard, A.A., Bonilla, M.A., Boxer, L.A., Cham, B., Fier, C., Freedman, M., Kannourakis, G., Kinsey, S., Schwinzer, B., Zeidler, C., Welte, K. and Dale, D.C.The incidence of leukemia and mortality from sepsis in patients with severe congenital neutropenia receiving long-term G-CSF therapy. Blood 2006, 107, 4628-4635. 
  3. Zeidler C, Germeshausen M, Klein C, Welte K. Clinical implications of ELA2-, HAX1-, and G-CSF-receptor (CSF3R) mutations in severe congenital neutropenia. Br J Haematol. 2009 Feb;144(4):459-67. 
  4. Alter BP. Diagnosis, genetics, and management of inherited bone marrow failure syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:29-39. Review.

Links

www.skion.nl

naar boven naar boven


 Ziektebeelden

Primaire autoimmuun neutropenie (AIN)

Primaire AIN is de meest voorkomende vorm van neutropenie op de kinderleeftijd met een berekende incidentie van 1 per 100.000. Bij een primaire AIN worden autoantistoffen geproduceerd, gericht tegen neutrofiel-specifieke antigenen, in het bijzonder de Human-Neutrophil Antigens (HNA) 1a, b en c die gelokaliseerd zijn op de granulocyt specifieke Fc receptor FcgammaRIIIb. De neutropenie ontstaat in het eerste levensjaar, de oorzaak van de auto-antistof productie is onbekend. Zeker in de beginperiode van de ziekte is er sprake van een ernstige neutropenie (ANC<0,5.109/L). Na gemiddeld 30 maanden treedt spontaan herstel op. Daarom wordt deze vorm van neutropenie ook beschreven als benigne neutropenie van de kinderleeftijd. 

Pathofysiologie

Om nog onbekende redenen produceert het kind antistoffen gericht tegen, op zijn neutrofielen aanwezige antigenen van het Human Neutrophil Antigen (HNA) 1a, 1b, 1c systeem. Deze auto-antistoffen binden aan de neutrofiele granuocyten. De met antistoffen beladen neutrofiele granulocyten worden versneld afgebroken door monocyten en macrofagen. De afbraak van granulocyten treedt al op in het beenmerg. In het beenmerg ontbreken dan ook de rijpe neutrofiele granulocyten. Men spreekt daarom in de beoordeling van het beenmerg wel van een rijpingsstop op het niveau van staafkernige granulocyten. 

Diagnose

De diagnose kan worden vermoed wanneer een kind vanaf de leeftijd van ongeveer 6 maanden een neutropenie ontwikkelt. De neutropenie is aanvankelijk ernstig met ANC< 0,5.109 /L. De diagnose kan worden bevestigd door aantonen van Anti-Neutrofiele antistoffen.

Kliniek

De klinische verschijnselen kunnen varieren van vrijwel geen infecties tot recidiverende serieuze bacteriele infecties. Daarnaast vertoont een deel van de kinderen gingiva hyertrofie en aften.

Therapie

Afhankelijk van de ernst van de verschijnselen kan gekozen worden voor een antibiotische profylaxe met Cotrimoxazol, dan wel voor een beleid van laagdrempelige controle en starten met antibiotica bij koorts en of ziek zijn. In beide gevallen is het van belang dat zowel ouders als behandelend artsen zich er bewust van zijn dat bij een patient met AIN een infectie snel en fulminant kan verlopen en de patient dus snel gezien moet worden bij koorts. Bij ernstige infecties kan kortdurend G-CSF worden gegeven. Er is geen indicatie voor chronisch G-CSF gebruik bij deze patiënten. 

Secundaire autoimmuun neutropenie

Secundaire autoimmuum neutropeniekenmerkt zich door een immuungemedieerde neutropenie, in combinatie met andere autoimmuun fenomenen. Dit beeld kan op elke leeftijd ontstaan, De specificiteit van de antistoffen is vaak onbekend, soms worden antistoffen met pan FcγRIIIb specificiteit gevonden. Bij patiënten met Felty syndroom zijn antistoffen aangetoond gericht tegen het zgn eukariotic elangationfactor 1A-1 (eEF1A-1). Secundaire AIN treedt op in het kader van een breder autoimmuun proces en wordt beschreven bij autoimmuun bloedziektes als het Evans syndroom, bij gegeneraliseerde autoimmuunziekten als Systemische Lupus Erythomatoses (SLE) en het Felty syndroom, bij orgaanspecifieke autoimmuunbeelden als Diabetes Melitus type 1 en primaire billiaire cirrhose. Tevens wordt deze vorm van neutropenie gezien bij benigne en maligne lymphoproliferatieve syndromen.

Diagnostiek

Ook bij secundaire AIN wordt de diagnose gesteld door het aantonen van autoantistoffen gericht tegen neutrofiele antigenen.

Therapie

De behandeling van patiënten met secundaire AIN wordt mede bepaald door de overige ziekteverschijnselen. Ter voorkoming van serieuze infecties wordt geadviseerd deze patiënten te beschermen met profylactische antibiotica waarbij Cotrimoxazol een effectief en weinig toxisch medicijn is gebleken.

Severe Congenital Neutropenia (SCN) (syndroom van Kostmann)

SCN, wordt gekenmerkt door een ernstige congenitale neutropenie op basis van een vroege rijpingsstop in de myelopoiese. Het is een zeldzame aandoening met een incidentie van < 1: op miljoen. Op basis van overervingspatroon worden een aantal subtypes onderscheiden: een autosomaal dominante vorm van SCN waarbij een ELA2 mutatie wordt aangetoond, en een autosomaal recessieve vorm op basis van een aantal verschillende mutaties(HAXax-1 mutatie, G6PC3 mutatie). Bij een klein deel van de patiënten is tot heden geen genetische afwijking aangetoond. De verschillende subtypes presenteren zich klinisch identiek en het beenmerg vertoont in alle gevallen een rijpingsstop op niveau van de promyelocyten. SCN wordt beschouwd als een preleukemische aandoening. Sinds 1987 worden patiënten met SCN behandeld met G-CSF. Doel van deze behandeling is het aantal neutrofiele granulocyten > 1000/μl te handhaven. De overall mortaliteit tengevolge van infecties is 0,9% per jaar voor de gehele groep patiënten met SCN. Er lijkt een genotype- fenotype relatie te bestaan tussen G-CSF behoefte en infectiegevoeligheid waarbij patiënten met een SCN op basis van een ELA-2 mutaties gemiddeld een hogere G-CSF behoefte hebben. Vervolgens is er een relatie aangetoond tussen de G-CSF dosering die nodig is om voldoende neutrofiele granulocyten te verkrijgen en het risico op sterfte door infectie. De mortaliteit tengevolge van infecties bedraagt bij patiënten met een hoge G-CSF(> 8μg/kg/dag) behoefte 14% na 10 jaar. SCN is een premaligne aandoening met een cumulatief risico op het ontwikkelen van leukemie (AML, ALL, CMML) van 8% na 12 jaar. Leukemie komt voor bij alle genotypes. 

Risicofactoren

Gedurende het leven kunnen patiënten met SCN een G-CSF receptor mutatie ontwikkelen. Aanwezigheid van een G-CSF receptor mutatie is sterk gecorreleerd met het ontwikkelen van een leukemie maar er is tot heden geen duidelijke tijdsrelatie tussen de ontwikkeling van de G-CSF receptormutatie en de leukemie. Een hoge (>8μg/kg/dag) G-CSF behoefte is eveneens geassocieerd met een verhoogd risico op het krijgen van leukemie (cumulatief risico MDS/AML 40% na 10 jaar). 

Kliniek

SCN kenmerkt zich klinisch door ernstige bacteriële infecties vanaf de geboorte. Een vertraagd afvallende navelstreng (>2 weken) kan een eerste symptoom zijn. De infecties zijn initieel vaak in de huid of longen gelokaliseerd maar kunnen overal optreden. Een tweede klinisch kenmerk is tandvlees zwelling met gingivitis en afteuze mondlaesies. In het perifere bloed ontbreken neutrofiele granulocyten, en wordt een relatieve monocytose gezien en een toename van eosinofiele granulocyten. 

Pathophysiologie

Naar de huidige inzichten is SCN een gevolg van een genetisch defect. Er zijn inmiddels meerdere mutaties bekend waarvan de belangrijkste zijn: ELANE/ ELA2en HAX1mutatie. ELANE mutaties kunnen leiden tot structurele afwijkingen in het neutrofiele elastase (NE eiwit). Tot heden is niet bekend hoe en waarom deze afwijkingen in het NE eiwit de uitrijping van myeloide voorlopers blokkeert. HAX1 codeert voor een mitochondriaal eiwit dat een rol speelt bij het in stand houden van de inner-membraan potentiaaal van mitochondrien en myeloide voorlopers beschermt tegen apoptose. Het is nog onbekend waarom een afwijkende HAX1 eiwit in mensen specifiek in de myeloide voorlopers leidt tot versnelde apoptose

(Differentiaal ) Diagnose

Kenmerkend voor SCN is het optreden van serieuze bacteriële infecties vanaf de geboorte. In het perifere bloed ontbreken neutrofiele granulocyten. Differentiaal diagnostisch moet een neutropenie door allo- of autoantistoffen worden uitgesloten. Bij afwezigheid van antistoffen gericht tegen neutrofiele granulocyten moet beenmerg onderzoek worden ingezet: het beenmerg bij SCN vertoont het typische beeld van een rijpingsstop op niveau van promyelocyten. Rijpe vormen van de myeloide reeks ontbreken volledig. Er is vaak een toename van eosinofiele myeloide vormen. De cellulariteit van het beenmerg is normaal.Op grond van het typische beenmerg beeld kan de diagnose SCN worden gesteld. Vervolgens kan d.m.v. mutatie analyse het genetische defect worden aangetoond.

Therapie

Patiënten met SCN kunnen worden behandeld met G-CSF. Maar liefst 95% van de patiënten reageren op G-CSF waarbij het streven is om het aantal neutrofiel granulocyten >1000/µL te houden. Tijdens een infectie is de G-CSF behoefte vaak groter en moet de dosis worden aangepast. Elke patiënt heeft zijn eigen optimale dosis. Zodra de diagnose is gesteld kan worden begonnen met een dosering van 5 microgram G-CSF/kg/dag subcutaan. Als er na 10 dagen geen effect is moet de dosis worden verdubbeld. Sommige patiënten hebben relatief hoge doseringen G-CSF nodig. Ook als de ANC> 1500/µL is blijft er een verhoogd risico op infecties met een mortaliteit tussen de 0,9-1,4 % per jaar. Patiënten die niet of onvoldoende reageren op G-CSF dienen adequate antibiotische profylaxe te krijgen waarbij ook rekening moet worden gehouden met schimmel en gist infecties. Er is een primaire indicatie voor allogene stamceltransplantatie bij patiënten die niet reageren op G-CSF. Bij patiënten die wel reageren op G-CSF moet jaarlijks beenmerg onderzoek worden verricht ter controle van de ontwikkeling van MDS en/of de ontwikkeling van een G-CSF receptormutatie. Zowel bij een MDS als bij een G-CSF receptormutatie wordt stamceltransplantatie geadviseerd. Chronisch gebruik van G-CSF kan leiden tot osteopenie. Naast beenmergcontroles dient ook botdichtheid jaarlijks te worden gecontroleerd.

Cyclische neutropenie

Cyclische neutropenie (CyN) is een uiterst zeldzame ziekte die zich kenmerkt zich door een cyclische variatie in het aantal circulerende granulocyten, maar ook in het aantal monocyten, eosinofiele granulocyten, lymfocyten , trombocyten en reticulocyten. Voor de kliniek is vooral de periodieke ernstige neutropenie met een neutrofielen aantal <200/μl belangrijk. De cyclusduur is 20-22 dagen. De neutrofiele granulocyten variëren in deze periode van 0 tot ongeveer 1400/µL. Tijdens de nadir van de cyclus treden, soms ernstige, bacteriële infecties op en worden vaak afteuze mondlaesie gezien. Vrijwel alle patiënten vertonen gingiva hyperplasie en gingivitis.

Pathophysiologie

Het onderliggende genetische defect in CyN is gelokaliseerd op chromosoom 19p13.3 en betreft ELANE,/ELA2 gen dat codeert voor neutrofiel elastase (NE) NE is een proteolytisch enzym (protease) gelokaliseerd in de granula. De beschreven ELANE mutaties in CyN patiënten zijn voornamelijk puntmutaties in exon 4, maar ook andere afwijkingen komen voor. Ten gevolge hiervan wordt een gemuteerd NE eiwit gevormd, waarvan de structurele conformatie is veranderd. Hoe dit afwijkende NE neutropenie kan veroorzaken is tot nu toe onbekend. Gezien het feit dat NE een enzym met protease activiteit is ligt het voor de hand te veronderstellen dat mutaties aanleiding geven tot veranderingen in substraatspecificiteit, maar daarvoor zijn tot nu toe geen aanwijzingen verkregen. Mogelijk speelt abnormale vouwing van NE tijdens de synthese en daaropvolgende inductie van de “unfolded protein response” een rol bij de pathogenese van CyN, maar ook hiervoor ontbreekt vooralsnog experimenteel bewijs. Er bestaat een autosomaal dominante overerving maar ook sporadische gevallen komen voor.

Diagnose en differentiaal diagnose.

Bij verdenking op een cyclische neutropenie dient gedurende 6 weken twee maal per week een leucocyten aantal en differentiatie te worden gedaan. Het leucocyten aantal varieert van 2.109 /L tot 4-5. 109 /L . Het aantal neutrofiele granulocyten varieert van <200tot 1400/µL. De cyclus duur is altijd tussen de 20-22 dagen. Als er sprake is van een echte cyclische neutropenie kan vervolgens m.b.v. DNA analyse de ELANE mutatie worden aangetoond. Differentiaal diagnostisch kan een neutropenie door autoantistoffen worden overwogen. Er is daarbij soms ook wat variatie in het aantal neutrofiele granulocyten. Hierbij ontbreekt echter het typische beeld van een cyclus van 20-22 dagen.

Therapie en follow-up

Patiënten met cyclische neutropenie reageren goed op bij G-CSF. De cyclus van de neutropenie verdwijnt niet maar de cyclusduur wordt korter en de ANC kan > 500/ µL blijven , waarmee het infectie risico sterk afneemt, evenals de incidentie van afteuze mondlaesies en de gingivaproblemen. Relatief lage doseringen van 2-3µg/kg dagelijks of om de dag zijn meestal voldoende om dit effect te bereiken.

Beenmergfalen

Zie tekst beenmergfalen onder bleke en gele kind

Acute kaart Koorts in neutropenie

auteur: K.M. Heitink

datum: oktober 2012

 

 

 

Omschrijving

Handeling

Denk aan!

Neutropenie:
  • neutrofielen < 0.5 x 10E9/L (of, indien differentiatie nog niet bekend: leukocyten < 0.5 X 10e9/L)
 
Koorts:
  • 1x temperatuur > 38.5ºC of
  • 2x > 38.0 ºC
 
 
  1. Bloedbeeld inclusief absoluut neutrofielen getal, CRP
  2. Focusonderzoek: anamnese, lichamelijk onderzoek, bloedkweek (bij centraal veneuze lijn altijd (ook) centraal afgenomen), urinekweek, op indicatie liquor, faeces, X-Thorax
  3. Indien inderdaad neutropenie: start breedspectrum antibiotica volgens protocol kinderoncologisch/ kinderhematologisch centrum
  4. Na 72 uur herevalueren i.o.m. kinderarts-oncoloog/ kinderarts-hematoloog:
    • imaal 24 uur koortsvrij, bloedkweek negatief: i.v. of oraal met antibiotica doorbehandelen tot uit neutropenie/ tot in totaal 7 dagen
    • Niet koortsvrij, bloedkweek negatief: 1x/ 24 uur bloedkweek afnemen uit centrale lijn of eerder bij zieker worden. Overweeg aanvullende diagnostiek en antimycotica i.o.m. kinderhematoloog of kinderoncoloog. Continueer i.v. antibiotica tot koortsvrij en (bij oncologische patiënten) uit neutropenie.
    • Bloedkweek positief: i.o.m. kinderhematoloog of kinderoncoloog eventueel versmallen na 3 dagen indien koortsvrij
 
 
Hoog risico factoren:
  • Meer dan 10 dagen neutropenie
  • Neutrofielen < 0.1 x 10E9/L
  • Aanwijzingen voor sepsis: hypotensie, tachycardie of tachypnoe
  • Bewezen infectie elders in het lichaam
  • Hematologische maligniteit
  • Recidief van maligniteit
Bij aanwezigheid van hoog-risico factoren in principe altijd minimaal 5 dagen i.v. behandelen.
 
Hydrocortison stressdosering bij kinderen die behandeld zijn met steroïden
 
Bij oncologische patiënten: altijd overleg met kinderoncologisch centrum en in overleg onderbreken chemotherapie
 
Afhankelijk van soort breedspectrum antibiotica: onderbreek onderhoudsantibiotica, maar niet de Pneumocystis profylaxe (co-trimoxazol) en antimycotica. 
 
Bij lijninfectie van dubbel lumen lijn: antibiotica afwisselend over beide lumina
 
Bij aanhoudende koorts: cave perianale en perirenale abcessen, pseudomembraneuze enterocolitis, virusinfecties en recidief van de maligniteit. Laat bloedkweek langer doorkweken voor schimmels/ gisten
 
Overweeg toediening van G-CSF i.o.m. kinderoncologisch centrum/ kinderarts-hematoloog

 

 

Bron: NVK Werkboek Ondersteunende behandeling in de kinderoncologie (aangepast)

Het kind met een stollingsstoornis

Stroomdiagram kind met verhoogde bloedingsneiging

 

 

Aandachtspunten anamnese en lichamelijk onderzoek bij het kind met verhoogde bloedingsneiging

 

Anamnese

Voorgeschiedenis

Speciële anamnese:

Type bloedingen:  Slijmvliezen (tandvlees, neus, menstruatie), spier- of gewrichtsbloedingen, hematomen, nabloedingen na (tandheelkundige) ingrepen of vaccinaties, na minimaal trauma. Navelstrengbloeding.

Ooit bloedtransfusies of ijzersuppletie noodzakelijk ten gevolge van bloedingen.

Operatieve of tandheelkundige ingrepen gehad zonder bloedingsneiging?

Recente (virale) infecties (ook congenitale maternale infecties)

Medicatiegebruik met effect op hemostase : Heparine/ LMWH, vitamine K antagonisten, acetylsalicylzuur, NSAIDs

 

Familieanamnese:

Met betrekking tot bovenstaande bloedingen, als ook bloedingen rondom de partus.

Wees bedacht op X-linked overerving met mogelijk symptomatische draagsters van de aandoening (door lyonisatie).

 

Lichamelijk onderzoek

Vitale parameters: cardiorespiratoir stabiel? Hartactie, ademhaling, bloeddruk, saturatie zo nodig
Algemeen intern onderzoek, met extra aandacht voor

 syndromale kenmerken, dysmorfieen, bijkomende afwijkingen of kenmerken (o.a. extremiteiten, gehoor, orgaanaanleg, verhoogd voorkomen infecties, eczeem),

 aanwijzingen onderliggende eventueel maligne aandoening (o.a. lymfomen, hepatosplenomegalie, huidkenmerken).

Petechieën en hematomen: oppervlakkig of juist diep/hard aanvoelend. Zwelling of contracturen gewrichten (van bijvoorbeeld doorgemaakte bloedingen).

 

Kenmerken primaire hemostase stoornis:

Doorbloeden, petechieën, hematomen, vaak slijmvliesbloedingen,.

Kenmerken secundaire hemostase stoornis:

Nabloeden, hematomen, spier- en gewrichtsbloedingen.

 

ITP

Date: 
23 Sep 2012
Auteur(s): 
K.M. Heitink, R.Y.J.Tamminga

IMMUUN GEMEDIEERDE TROMBOCYTOPENIE (ITP)

Auteur: K.M.J. Heitink-Pollé, , R.Y.J. Tamminga

Datum: juli 2019

 

Inleiding

Immuun gemedieerde trombocytopenie (ITP, voorheen idiopathische trombocytopenische purpura) op de kinderleeftijd wordt gekenmerkt door immuun gemedieerde afbraak van trombocyten leidend tot een geïsoleerde trombocytopenie (trombocyten < 100 x 109/l) en een verhoogde bloedingsneiging bij een verder volkomen gezond kind.

Ieder jaar wordt in Nederland bij ongeveer 120-150 kinderen de diagnose acute ITP gesteld, vaak in aansluiting op een (virale) infectie of vaccinatie. De meeste kinderen herstellen spontaan binnen 6-12 maanden. Bij ongeveer 20-25% van de kinderen blijkt er sprake van chronische ITP, volgens de meest recente richtlijnen gedefinieerd als trombocyten < 100 x 109/l gedurende minimaal 12 maanden. De vroegere definitie van trombocyten < 150 x 109/l gedurende minimaal 6 maanden is onder andere aangepast, omdat een deel van deze kinderen alsnog spontaan herstelt, vooral in de periode tussen 6 en 12 maanden na diagnose.

 

Pathofysiologie / achtergrond

Bij ITP worden door B-lymfocyten auto-antistoffen tegen trombocyten gemaakt. Deze auto-antistoffen zijn meestal gericht tegen het glycoproteïne IIb/IIIa en soms tegen het glycoproteïne Ib/IX van de trombocyt. De met antistoffen beladen trombocyten worden via de Fc-staart van de antistof gebonden door de Fc receptoren in o.a. de milt. Vervolgens vindt fagocytose plaats van de trombocyten.

Het is niet bekend waardoor de B-lymfocyten aangezet worden tot het maken van auto-antistoffen. Ook is het niet bekend waarom het ene kind wel spontaan herstelt en het andere kind een chronische ziekte ontwikkelt. T-lymfocyten en dendritische cellen spelen hierbij mogelijk een belangrijke rol.     

 

Klinische verschijnselen

De trombocytopenie uit zich in huid- en slijmvliesbloedingen, vooral petechiën, hematomen, epistaxis en tandvleesbloedingen, en in mindere mate in hematurie

en maag-darmbloedingen. Ernstige bloedingen (bloedingen waarvoor medisch ingrijpen noodzakelijk is) zijn zeldzaam en komen bij 3-6% van de kinderen met ITP voor. Intracraniële bloedingen worden beschreven bij 0,1-0,3% van de kinderen met ITP, meestal na een hoofdtrauma of bij gebruik van NSAID’s.

 

 

Diagnostiek

De anamnese richt zich op de ernst van de bloedingsneiging, de familieanamnese (zie hieronder), voorafgaande infecties, vaccinaties en geneesmiddelengebruik. Bij het lichamelijk onderzoek let men op tekenen van verhoogde bloedingsneiging, aangeboren afwijkingen (vooral afwijkingen aan de eerste straal, zie hieronder), hepatosplenomegalie, lymfadenopathie en infectieverschijnselen. Het ontbreken van algemene ziekteverschijnselen is belangrijk voor de diagnose ITP.

Bij het laboratoriumonderzoek bepaalt men allereerst Hb, Ht, erytrocytengetal,

reticulocytengetal, leukocytengetal en differentiatie, trombocytengetal, bloeduitstrijk,

trombocytenmorfologie en indien mogelijk MPV (mean platelet volume). Wanneer er sprake is van een anemie of reticulocytose wordt tevens een directe Coombs test verricht. Bij twijfel over de diagnose kan eventueel trombopoietine (TPO) aangevraagd worden. Een normaal of licht verhoogd TPO is een aanwijzing voor verhoogde afbraak van trombocyten.

Bepalen van anti-trombocyten antistoffen lijkt in de acute fase niet zinvol, vanwege onvoldoende specificiteit en sensitiviteit.

Een beenmergpunctie wordt niet routinematig verricht, ook niet wanneer gestart gaat worden met corticosteroïden. Bij afwijkingen in meerdere cellijnen of bij twijfel over de diagnose is in overleg met een kinderhematoloog beenmergonderzoek meestal wel geïndiceerd.

Wanneer ITP chronisch blijkt te zijn, is het raadzaam te overleggen met een kinderarts-hematoloog. De diagnostiek dient uitgebreid te worden met ANA, anticardiolipine antistoffen, lupus anticoagulans, anti-trombocyten antistoffen, TPO, IgG, A en M, en op indicatie onderzoek naar specifieke infecties (HIV, hepatitis C, ). Testen op Helicobacter pylori (antigeen test in faeces) kan overwogen worden bij symptomatische kinderen. Screening van asymptomatische kinderen wordt niet geadviseerd.

Ook dient in overleg met een kinderarts-hematoloog een beenmergpunctie overwogen te worden.

 

Therapie

Acute ITP

Het beleid bij acute ITP is afhankelijk van de bloedingsscore (zie tabel).

 

Tabel bloedingsscore

Score

Ernst van de bloedingsneiging

Verschijnselen

Behandeling

0

geen

Geen nieuwe bloedingen

In principe expectatief (zie tekst)

1

minimaal

< 100 petechiën en/ of < 5 kleine hematomen (< 3cm). Geen slijmvliesbloedingen

In principe expectatief (zie tekst)

2

mild

> 100 petechiën en/of > 5 grote hematomen (> 3 cm). Geen slijmvliesbloedingen

In principe expectatief (zie tekst)

3

matig

Milde slijmvliesbloedingen (epistaxis, tandvleesbloeding, oropharyngeale bloedblaren, menorrhagie, gastro-intestinaal bloedverlies, hematurie) waarvoor geen direct medisch ingrijpen noodzakelijk is

In principe expectatief,  tranexaminezuur (zie tekst).

Hematurie is contra-indicatie!

4

ernstig

Ernstige slijmvliesbloedingen of verdenking inwendige bloeding (hersenen, longen, spieren, gewrichten) waarvoor direct medisch ingrijpen noodzakelijk is (bijvoorbeeld bij Hb daling > 1 mmol/l)

i.o.m. kinderarts-hematoloog

IVIg en

Prednison

z.n. erytrocytentransfusie (zie tekst)

5

Levensbedreigend/ fataal

Intracraniële bloeding of levensbedreigende/ fatale bloeding elders

i.o.m. kinderarts-hematoloog

IVIg en

Methylprednisolon en

Trombocytentransfusies

z.n. erytrocytentransfusie overweeg splenectomie, recombinant factor VII-a

z.n. consult neurochirurg/ chirurg (zie tekst)

Bloedingsscore volgens Buchanan, aangepaste versie.

 

Bij bloedingsscore 0 t/m 3 kan een afwachtend beleid gevoerd worden. Deze kinderen hoeven in principe niet opgenomen te worden. Uit verschillende onderzoeken blijkt dat bij deze groep patiënten vroegtijdige behandeling ernstige bloedingen niet kan voorkomen. Ook is in de TIKI studie aangetoond dat behandeling met intraveneus immuunglobuline het risico op chronische ITP niet kan verminderen (TIKI;Therapie met of zonder IVIG voor Kinderen met acute ITP).

Bij slijmvliesbloedingen kan tranexaminezuur voorgeschreven worden.

Leefregels zijn beperkt: vermijden van competitieve contactsporten en activiteiten met een hoog risico op hoofdtrauma, geen NSAID’s en geen intramusculaire injecties.

Sporten waarbij het risico op ernstige bloedingen beperkt is, dienen gestimuleerd te worden, aangezien een goed getraind bewegingsapparaat het risico op blessures en valpartijen verkleint. Kinderen met ITP mogen gewoon naar school.

Bij ernstige bloedingen dienen ouders direct contact op te nemen met het ziekenhuis en wordt alsnog gestart met behandeling. Andere overwegingen om ondanks milde bloedingsneiging toch een medicamenteuze behandeling te starten zijn: kwaliteit van leven, onvermogen om gevaarlijke activiteiten te beperken en onvoldoende toegang tot medische zorg. 

Bij bloedingsscore 4 en 5 dient de patiënt altijd opgenomen te worden in het ziekenhuis en dient overleg plaats te vinden met een kinderhematoloog. Bij bloedingsscore 4 is combinatietherapie aangewezen met intraveneus immuunglobuline (IVIg) en prednison.

Bij een Hb daling van > 1 mmol/l of een Hb < 5.0 mmol/l wordt tevens een erytrocytentransfusie gegeven. Bij bloedingsscore 5 wordt ook IVIG gegeven (indien dit nog niet of langer dan 24 uur geleden gegeven is), in combinatie met methylprednisolon en trombocytentransfusies (in grotere hoeveelheid dan normaal). Bepaal een trombocyten opbrengst 1 uur na het inlopen van de transfusie en herhaal de transfusie zolang het trombocytengetal < 50 x 109/l  is. Indien deze maatregelen onvoldoende effectief zijn en de situatie nog steeds levensbedreigend is, dient splenectomie overwogen te worden en/of recombinant factor VII-a (Novoseven®). Bij een intracraniële bloeding dient tevens een spoedconsult neurochirurgie plaats te vinden met de vraag of craniotomie geïndiceerd is. Indien craniotomie geïndiceerd is, lijkt de overleving beter indien vooraf een splenectomie verricht wordt.

Trauma Capitis. Bij kinderen met ITP en een trauma capitis is het risico op intracraniele bloedingen hoger dan bij gezonde kinderen. Klinische observatie is dan ook altijd geindiceerd en beeldvorming dient laagdrempelig overwogen te worden. Indien op basis van het landelijk protocol  ‘licht traumatisch schedel en hersenletsel’ beeldvorming van het brein zeker geindiceerd is, dient behandeling als bij bloedingsscore 4 overwogen te worden, zeker bij afwijkende kliniek. Bij een aangetoonde intracraniele bloeding dient de patient behandeld te worden zoals beschreven bij bloedingsscore 5.

 

Chronische ITP.

Ook bij de chronische vorm van ITP is de behandeling afhankelijk van de bloedingsneiging. Bij een acceptabele bloedingsneiging kan een expectatief beleid gevoerd worden. Bij slijmvliesbloedingen wordt tranexaminezuur voorgeschreven; bij menorrhagie kan hormonale cyclusregulatie overwogen worden.

Wanneer de bloedingsneiging medisch ingrijpen noodzakelijk maakt of de kwaliteit van leven ernstig beperkt, bestaan er verschillende behandelingsopties. Het verdient aanbeveling om deze behandelingen in overleg met een kinderhematoloog op te starten. Mogelijkheden zijn: steroïden (prednison, methylprednisolon, dexamethason), IVIg, Rituximab en immuunsuppressiva (o.a. mycofenolaatmofetil, sirolimus).

Trombopoïetine agonisten (TPO-mimetica: Eltrombopag, Romiplostim) worden bij volwassenen met chronische ITP succesvol toegepast. Bij kinderen is Eltrombopag inmiddels ook geregistreerd voor chronische refractaire ITP met een ernstige verhoogde bloedingsneiging.

Bij persisterende trombocytopenie met een verhoogde bloedingsneiging en een leeftijd ouder dan 7 jaar kan splenectomie overwogen worden. Op jongere leeftijd

wordt splenectomie alleen verricht als de genoemde therapeutische opties zonder effect blijven. Voorafgaand aan splenectomie dient gevaccineerd te worden tegen o.a. pneumococcen. Na splenectomie is sepsisprofylaxe noodzakelijk; zie richtlijn RIVM uit 2018. LINK https://lci.rivm.nl/richtlijnen/asplenie

 

Overzicht doseringen bij ITP

Therapie

Dosering

Tranexaminezuur (Cyklokapron®)

< 40 kg: 25-50 mg/kg/dag in 3-4 giften p.o.

> 40 kg: 3-4 gram/dag in 3-4 giften p.o.

Hematurie is contra-indicatie!

Intraveneus Immuunglobuline

0.8-1 g/kg i.v. per gift, in principe eenmalig

Prednison

1-2 mg/kg in 2-3 giften p.o/ i.v.

 

Methylprednisolon

Acute ITP: 30 mg/kg i.v. gedurende 3 dagen bij levensbedreigende bloedingen

 

 

Trombocytentransfusie bij ITP

< 20kg: 10 DE (2 standaard zakken); > 20kg: 20 DE(4 standaard zakken)

Recombinant factor VII-a (Novoseven®) alleen bij levensbedreigende bloedingen

90 µgram (4,5 KIE)/kg in 2 tot 5 minuten i.v., eventueel na 2-3 uur herhalen

 

Valkuilen

Trombocytopenie kan een eerste uiting zijn van een hematologische maligniteit, zoals acute lymfatische leukemie of acute myeloïde leukemie. Hieraan dient vooral gedacht te worden wanneer tevens sprake is van anemie, leukopenie/ leukocytose, bot-/ gewrichtsklachten, lymfadenopathie en/ of hepatosplenomegalie. Ook een aplastische anemie (geïsoleerd of in het kader van bijvoorbeeld Fanconi Anemie) en een myelodysplastisch syndroom (MDS) kunnen zich presenteren met een geïsoleerde trombocytopenie.

 

ITP kan een eerste uiting zijn van een uitgebreider auto-immuunbeeld, zoals bij CVID, SLE, Evans syndroom of (evt. familiair) auto-immuun lymfoproliferatief syndroom (ALPS). Bij aanwezigheid van gewrichtsklachten, nierproblemen, huidafwijkingen, fotosensitiviteit (SLE) of uitval van meerdere cellijnen (Evans/ALPS) dienen deze aandoeningen overwogen te worden.

 

Trombocytopenie of ITP kan veroorzaakt worden door medicatie. In een cohortstudie uit 2003 bleek 8% van alle ITP patiënten eigenlijk een medicatie geïnduceerde ITP te hebben. Een overzicht van de medicijnen waarbij dit beschreven is, staat op de website van de University of Oklahoma (zie hieronder). Ook plantaardige medicatie, sommige soorten thee (Chinese Jiu thee) of frisdranken (tonic, cranberrysap) kunnen medicatie geïnduceerde ITP veroorzaken. Zeker bij persisterende ITP verdient het daarom aanbeveling uitgebreid navraag te doen naar medicatiegebruik.

 

Soms wordt een congenitale trombocytopenie pas op latere leeftijd ontdekt. Hier dient aan gedacht te worden bij een positieve familie-anamnese voor een verhoogde bloedingsneiging, maar ook wanneer gehoorsproblemen, cataract, nierproblemen of leukemie in de familie voorkomen. Bij het kind dient tevens gelet te worden op afwijkingen aan de eerste straal (duim en radius).

  

 

Literatuur

Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A, et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood 2011;117:4190-4207.

 

Provan D,Stasi R, Newland AC, Blanchette VS, et al. Internationale consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010;115:168-186.

 

Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009; 113-2386-2393

 

George JN and Aster RH. Drug-induced thrombocytopenia: pathogenesis,

evaluation, and management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:153-8.

 

Arnold DM. bleeding complications in immune thrombocytopenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015: 237-242.

 

Neunert CE, Noroozi N, Norman G, Buchanan GR et al. Severe bleeding events in adults and children with primary immune thrombocytopenia : a systematic review. J Thromb Haemost 2015; 13: 457-64.

 

Kühne T, Imbach P. Management of children and adloscents with primary immune thrombocytopenia: controversies and solutions. Vox Sang 2013; 104: 55-66.

 

Links naar goede en nuttige websites

 

www.itp-pv.nl: de website van de ITP patiënten vereniging in Nederland

 

www.itpbasel.ch: de website van de Intercontinental Childhood ITP Study Group

 

www.ouhsc.edu/platelets : website van de University of Oklahoma met uitgebreide informatie over o.a. ITP en een overzicht van medicatie die medicatie-geïnduceerde ITP kan veroorzaken.

 

 

 

 

 

Trefwoorden

Immuungemedieerd

Trombocytopenie

ITP

Petechiën

Hematomen

Epistaxis

Menorrhagie

Antistoffen

Beenmergpunctie

Bloedingsscore

Prednison

Methylprednisolon

Immuunglobuline

IVIg

Novoseven

Rituximab

Splenectomie

SLE

Evans

ALPS

 

 

 

Morbus von Willebrand

Morbus von Willebrand

 

30 januari 2019

 

Auteur: C.H. van Ommen, S. Gouw, M.H. Cnossen, B. Peters

 

 

  • Inleiding
  • Pathofysiologie
  • Kliniek
  • Diagnose
  • Behandeling
  • Wanneer contact/verwijzen HBC
  • Valkuilen

 

Inleiding

De ziekte van von Willebrand (VWD) is de meest voorkomende erfelijke bloedingsziekte (1% van de bevolking) en wordt gekenmerkt door een tekort aan werkzaam von Willebrandfactor (VWF). Er worden 3 erfelijke typen VWD onderscheiden. Bij type 1 is er een verlaagde plasmaconcentratie van VWF, bij type 3 is er bijna geen VWF in het plasma aanwezig en bij type 2 is het VWF niet goed werkzaam. Type 2 kan onderverdeeld worden in 4 subgroepen: type 2A, 2B, 2M en 2N. Type 1, 2A, 2B, en 2M erven autosomaal dominant over, type 2N en type 3 autosomaal recessief.

                    

Pathofysiologie

VWD wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor VWF, welke ligt op de korte arm van chromosoom 12. VWF bevordert de adhesie van bloedplaatjes en dient als dragereiwit voor stollingsfactor VIII.

 

Kliniek

De klinische symptomen van VWD zijn zeer heterogeen. Veel mensen hebben weinig of geen symptomen en soms wordt VWD dan ook bij toeval ontdekt na een ernstig trauma of tandheelkundige of chirurgische ingreep. Typische symptomen die kunnen optreden zijn snel optredende hematomen, neus-, mond- en tandvleesbloedingen, bloedingen na operaties, heftige menstruaties en fluxus postpartum. Deze bloedingen zijn vooral het gevolg van stoornissen in de bloedplaatjesadhesie. Bij ernstige vormen van VWD is de factor VIII in het plasma zo sterk verlaagd dat ook spier en gewrichtsbloedingen kunnen optreden.

Diagnostiek

De diagnose wordt gesteld op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek. Een goede bloedingsamnese is essentieel. Daar VWD een erfelijke ziekte is, is ook de familieanamnese van groot belang. De overerving in families is echter niet altijd duidelijk, omdat het fenotype van de ziekte wisselt.

 

Voor een eerste screening zijn de volgende bepalingen van belang voor de diagnose van VWD:

  • PFA 100® (Platelet Function Analyzer)
  • VWF-antigeen (VWF:Ag)
  • Ristocetinecofactor-activiteit (VWF:RCo)
  • Factor VIII-activiteit en de bloedgroep

 

Bij mensen met een bloedgroep O zijn de normaalwaarden voor VWF:Ag, factor VIII en VWF:RCo lager dan bij de andere bloedgroepen. Tijdens inspanning, stress en infecties worden hogere concentraties dan normaal gevonden, behalve bij VWD type 2B. Bij hypothyreoïdie worden soms ook lage VWF-waarden gevonden. Ook in de tijd kunnen de VWF concentraties variëren. Het is meestal dan ook nodig om het laboratoriumonderzoek te herhalen.

 

Verder is het belangrijk om te beseffen dat het in de praktijk lastig kan zijn de diagnose VWD type 1 te stellen. Een verlaagd VWF:RCo waarde tussen de 30 en 50 IU per deciliter kan opgevat worden als een risicofactor voor bloedingen zonder dat daarbij meteen de diagnose VWD type 1 wordt gesteld. Voor meer informatie over diagnostiek rondom VWD zie Richtlijn Diagnostiek en behandeling van hemofilie en aanverwante hemostase stoornissen en Artikel Leebeek&Eikenboon NEJM 2016

naar boven

 

Behandeling

De keuze van behandeling is afhankelijk van het type VWD en de ernst van de bloedingen. Kinderen met een milde vorm van VWD hebben vaak geen behandeling nodig, behalve in het geval van chirurgische of tandheelkundige ingrepen. In principe worden hematomen niet behandeld.

  • DDAVP (1-deamino-8-D-arginine-vasopressine, Minrin® intraveneus; Octostim® neusspray): DDAVP wordt overwogen bij VWD type 1 en bij sommige VWD type 2 patiënten. DDAVP is gecontra-indiceerd bij VWD type 2B wegens ontstaan of toename van een trombopenie door een hoge affiniteit van het gemuteerde VWF voor de GPIB-receptor op de trombocyten.
    • DDAVP is met name bruikbaar bij milde bloedingen en kleine ingrepen en gecontra-indiceerd bij trauma capitis en hematurie. Bijwerkingen kunnen zijn: hoofdpijn, flushing en electrolytstoornissen o.b.v. de vochtretentie die ontstaat bij het middel. Om deze reden wordt een vochtbeperking rondom giften geadviseerd (reductie van vochtintake met de ½ tot 8 uur na infusie) en wordt het niet toegepast bij hele jonge kinderen.

 

  • Bij iedere patiënt die in aanmerking komt voor DDAVP toediening dient eerst een DDAVP test plaats te vinden omdat er grote interindividuele verschillen zijn t.a.v. effect.

 

  • Het gebruik van DDAVP heeft de voorkeur.
  • Het effect van DDAVP neemt af na herhaalde giften kort achter elkaar (tachyfylaxie).

 

- VWF/Factor VIII concentraat: dit wordt gegeven in geval van een ernstige bloeding en bij patiënten met een type VWD die niet adequaat op DDAVP reageert (VWD type 3 en sommige patiënten met VWD type 2).

 

- Antifibrinolytica (Tranexaminezuur, Cyklokapron®): deze zijn geïndiceerd bij slijmvliesbloedingen en kunnen gecombineerd worden met DDAVP of VWF/Factor VIII concentraat. Tranexaminezuur is gecontra-indiceerd bij hematurie in verband met risico op ureterkolieken en obstructie.

Voor meer informatie over de behandeling van VWD: zie Richtlijn Diagnostiek en behandeling van hemofilie en aanverwante hemostase stoornissen.

 

- Overige Adviezen

  • Vaccinaties volgens het rijksvaccinatieprogramma: er wordt geadviseerd om vaccinaties subcutaan toe te dienen.

 

  • Het gebruik van NSAID’s en Acetylsalicylzuur wordt afgeraden bij patiënten met een ernstige vorm van VWD

 

 

Consultatie/ verwijzing naar een Hemofiliebehandelcentrum

 

  • Bij vermoeden op VWD, onduidelijkheid omtrent de diagnostiek of ter bevestiging van VWD bij een nieuwe patiënt wordt consultatie van een Hemofiliebehandelcentrum geadviseerd.
  • In geval van een nieuwe diagnose VWD bij een kind wordt verwijzing naar een Hemofiliebehandelcentrum geadviseerd. Patiënt en ouders zullen via het Hemofiliebehandelcentrum voorgelicht worden over VWD en zo nodig zal een DDAVP test gepland worden.
  • Behandeling van ernstige vormen van VWD type 1, type 2 en type 3 vindt plaats in een Hemofiliebehandelcentrum.
  • In het geval van een ernstige bloeding dan wel trauma wordt geadviseerd contact op te nemen met het Hemofiliebehandelcentrum. 
  • Voorafgaande aan operatieve of tandheelkundige ingrepen wordt geadviseerd om contact op te nemen met het Hemofiliebehandelcentrum voor een juiste behandeling van de VWD rondom de ingreep

 

 

Valkuilen

  • Stress (moeizame bloedafnames), infecties en inspanning verhogen de concentraties van VWF in het bloed. Herhaald onderzoek is vaak nodig om de diagnose VWD te stellen.
  • DDAVP is gecontra-indiceerd bij type 2B VWD
  • Bloedgroep O geeft fysiologisch verlaging van het VWF-gehalte. Bij twijfel diagnose, contact opnemen met Hemofiliebehandelcentrum.

 

Literatuur

 

Links

Richtlijn Diagnostiek en behandeling van hemofilie en aanverwante hemostase stoornissen

www.hematologienederland.nl: patiënten informatie

www.nvhp.nl (Nederlandse vereniging voor hemofiliepatiënten). De patiëntenorganisatie heeft uitgebreide brochures beschikbaar over de ziekte, erfelijkheid en de behandeling.

www.wfh.org: wereldfederatie van hemofilie

naar boven

 

Glucose-6-fosfaatdehyrogenase (G6PD) deficiëntie

 

Auteur: F. Herrewegen

Datum: juli 2019

 

Inleiding

Glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)  deficiëntie is een X-chromosoom gebonden aandoening die zich manifesteert als een acute hemolytische anemie.

In een stabiele fase is er geen anemie en zijn er klinisch en in het laboratorium ook geen tekenen van hemolyse. Door de X-gebonden overerving komt een deficiëntie voornamelijk tot uiting bij mannen. Er zijn echter ook vrouwen met hemolyse: zij zijn homozygoot of heterozygoot met een hoog percentage G6PD deficiënte rode bloedcellen (ongunstige lyonisatie).

De ziekte komt vooral voor bij mensen met een Mediterrane, Afrikaanse of Aziatische afkomst of mensen die oorspronkelijk uit het Midden Oosten komen.

Ongeveer 7.5% van de wereldbevolking heeft een mutatie in het gen voor G6PD (Xq28). Er zijn meer dan 190 mutaties bekend. Omdat G6PD deficiëntie deels beschermt tegen lethale cerebrale malaria komt het defect door natuurlijke selectie voornamelijk voor in (voormalig) malariagebieden. Onder de Noord Europese bevolking is G6PD-deficiëntie zeldzaam (incidentie < 0.1%). Gebaseerd op de mate van instabiliteit van G6PD onderscheidt de WHO  vier vormen van G6PD deficiëntie. Dit onderscheid is van geringe praktische betekenis. Er kan beter onderscheid worden gemaakt tussen chronische (zeldzaam) en acute anemie.

 

Tabel 1: Indeling  G6PD deficientie

WHO indeling

Angelsaksische literatuur

Mate van deficiëntie

Kliniek

Klasse 1

 

Ernstige enzymdeficiëntie

Congenitale, chronische niet sferocytische hemolytische anemie, soms in combinatie met een immuundeficientie. Komt sporadisch voor.

Klasse 2

Mediterrane variant

Ernstige enzymdeficiëntie

Klinisch meest opvallend.

Meest voorkomend. Ernstige acute hemolyse bij infectie of medicatie

Klasse 3

b.v. G6PD A-

G6PD act 10-50% van normaal

Milde kliniek, soms perioden van acute hemolyse

Klasse 4

b.v. G6PD B/ A +

60 tot 150%

Geen klinische relevantie

 

 

Pathofysiologie

G6PD speelt een essentiële rol in het glutathion en peroxiredoxine systeem, dat lichaamscellen beschermt tegen de schadelijke effecten van zuurstofradicalen. Gereduceerd glutathion en peroxiredoxine kunnen zuurstofradicalen in de cel neutraliseren en worden in dit proces zelf geoxideerd. Om terug te komen in de gereduceerde staat is NADPH nodig, dat gevormd wordt in een door G6PD gekatalyseerde reactie.

Zonder voldoende G6PD activiteit ontstaat er een tekort aan reductie equivalenten en wordt de erytrocyt niet beschermd tegen zuurstofradicalen. In rode bloedcellen is G6PD essentieel voor de productie van NADPH en daarmee onmisbaar als bron voor het reducerend vermogen van het glutathionsysteem (link naar figuur 1). In de meeste weefsels wordt versneld verlies aan activiteit van instabiel G6PD gecompenseerd door continue synthese. Rode cellen zijn echter kernloos en hebben geen eiwitsynthese. De erytrocyten met een instabiel G6PD verliezen hun reducerende vermogen veel sneller dan gebruikelijk. De deficiënte cellen zijn dus onvoldoende beschermd tegen oxidatieve stress en hierdoor gevoelig voor hemolyse uitgelokt door verhoogde oxidatieve stress, onder andere door medicatie en na het eten van tuinbonen (link naar tabel 2). Chronische hemolyse is zeldzaam.

De hemolyse eindigt vaak spontaan door compenserende aanmaak van reticulocyten- met relatief nog hoge G6PD activiteit en omdat de uitlokkende factor verdwijnt.

 

Klinische verschijnselen

Kinderen met een G6PD deficiëntie hebben in het dagelijks leven geen klachten. In de neonatale periode kan een G6PD deficiëntie direct postpartum of enige dagen na de geboorte aan het licht komen. Er is dan sprake van een icterus neonatorum. De icterus presenteert zich niet altijd met een anemie.

Tijdens infectie, na het gebruiken van medicijnen die verhoogde oxidatieve stress geven voor de bloedcellen of na het eten van tuinbonen, kunnen de volgende klachten ontstaan: in enkele dagen ontstaan van geelzucht, bleekheid, vermoeidheid en verminderde inspanningstolerantie. Vragen naar een doorgemaakte infectie, dieet (tuinbonen) of gebruik van medicatie is belangrijk. Bij lichamelijk onderzoek wordt een icterisch, bleek kind gezien en is controle van vitale functies belangrijk. Uitgebreid lichamelijk onderzoek geeft geen afwijkingen, zoals bijvoorbeeld een (hepato)splenomegalie.

Ernstige hemolyse als gevolg van G6PD deficiëntie kan zich manifesteren als methemoglobinemie, wat kan leiden tot secundaire weefsel hypoxie. Dit is een zeldzame complicatie die wordt beschreven in een aantal case-reports.

 

Zie voor een lijst van geneesmiddelen die hemolyse kunnen veroorzaken bij G6PD het hand­boek Commentaren Medicatiebewaking, versie 2016-2017, hoofdstuk G6PD (link naar tabel 2).

 

Diagnostiek

Bij een verdenking op G6PD deficiëntie wordt de volgende diagnostiek gedaan: Hb, Ht, MCV (meestal normocytair), reticulocyten (verhoogd), LDH (verhoogd), ongeconjugeerde bilirubine (verhoogd), bij een lft >3 mnd ook haptoglobine (verlaagd).

Bij een verdenking op een acute hemolytische crisis op basis van G6PD deficiëntie is het essentieel om voorafgaande aan een bloedtransfusie bloed af te nemen (5 ml EDTA bloed) voor het bepalen van G6PD-activiteit (Link naar sanquinformulier 10).

Een ander erytrocytair enzym (meestal pyruvaatkinase) wordt eveneens bepaald om te corrigeren voor hoge enzymactiviteit van jonge rode bloedcellen. In een periode zonder crisis wordt dezelfde diagnostiek verricht, maar zullen er geen tekenen van hemolyse zijn.

In de regel moet er na een erytrocytentransfusie 3 maanden worden gewacht voor bepaling van G6PD activiteit. In uitzonderlijke gevallen kan DNA of flowcytometer onderzoek worden ingezet, ook na transfusie.

G6PD-activiteit kan direct na de geboorte ook uit navelstrengbloed bepaald worden, wanneer al bekend is dat de moeder draagster is.

 

Therapie

Er is geen curatieve therapie voor G6PD deficiëntie.

In acute situatie is het beleid gericht op cardio- en respiratoir stabiliseren van de patiënt (volgens APLS richtlijnen) en zo nodig, na afname diagnostiek en afhankelijk van kliniek het geven van een erytrocytentransfusie (zo nodig in een levensbedreigende situatie een transfusie met niet gematched 0 negatief bloed).

Na het stellen van de diagnose is preventie van een hemolytische crisis belangrijk. Uitleg van de lijst van oxiderende medicatie en (voedings)middelen (link naar tabel 2) en doorgeven van de diagnose aan plaatselijke apotheker zijn belangrijke peilers van de behandeling. Daarnaast is het belangrijk om kind en ouders uit te leggen wat tekenen van hemolyse zijn en te adviseren hoe te handelen bij (verdenking op) acute hemolyse.

 

Zie voor een lijst van geneesmiddelen die hemolyse kunnen veroorzaken bij G6PD het hand­boek Commentaren Medicatiebewaking, versie 2016-2017, hoofdstuk G6PD (tabel 2)

 

Valkuilen:

-G6PD deficiëntie is zeldzaam bij mensen oorspronkelijk afkomstig uit Noord Europa.

Bij kinderen/volwassenen oorspronkelijk afkomstig uit het Midden Oosten, Mediterrane gebieden en Afrika komt het regelmatig voor.

-In een stabiele fase zijn er geen tekenen van anemie of hemolyse bij het grootste gedeelte van de patiënten met een G6PD deficiëntie (alleen bij het zeldzame type, WHO indeling klasse 1, zie tabel 1).
- Ernstige hemolyse als gevolg van G6PD deficientie kan zich manifesteren als methemoglobinemie, wat kan leiden tot secundaire weefsel hypoxie. Dit is een zeldzame complicatie die wordt beschreven in een aantal case-reports.

-De diagnostiek wordt vertroebeld door fysiologisch hoge waarden van G6PD in de reticulocyt. Bij een compensatoir hoog aantal reticulocyten na hemolyse kan de diagnose gemist worden als slechts de G6PD activiteit wordt bepaald zonder ook een referentie-enzym mee te bepalen.
-Aanstaande moeders heterozygoot voor G6PD deficientie, draagsters, kunnen zwanger zijn van een G6PD deficiënte zoon. Hen wordt aanbevolen zich te houden aan de lijst met gecontraïndiceerde geneesmiddelen en geen tuinbonen te eten. Na de geboorte kan G6PD-activiteit bepaald worden uit navelstrenbloed.

 

Literatuur

 

Luzzatto, L. Seneca, E. G6PD deficiency: a classical example of pharmacogenetics with on-going clinical implications. Br J Haematol, 2014; 164:469-480

 

van, Zwieten R., Verhoeven, A. J., and Roos, D.  Inborn defects in the anti-oxidant systems of human red blood cells. Free Radic Biol Med. 2014, 67:377-386

Koralkova, P. van Solinge, WW. Van Wijk, R. Rare hereditary red blood cell enzymopathies associated with hemolytic anemia – pathophysiology, clinical aspects, and laboratory diagnosis. Int J Lab Hematol 2014, 36(3): 388-397

 

Beutler, E. Glucose -6-Phosfate Dehydrogenase deficiency: a historical perspective

Blood,2008, 111, 16-24

 

Dors, N, Rodriques Pereira R, van Zwieten R, Fijnvandraat, K en Peters, M

Glucose-6-fosfaatdehydrogenase deficiëntie: klinische presentatie en uitlokkende factoren Ned Tijdschr Genees 2008, 12, 1029-1033

 

Youngster I, Arcavi L, Schechmaster R, Akayzen Y, Popliski H, Shimonov J, Beig S, Berkovitch M.. Medications and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: an evidence-based review. Drug Saf 2010 Sep 1;33(9):713-726

 

Schuurman M, van Waardenburg D, Da Costa J, Niemarkt H, Leroy P. Severe hemolysis and methemoglobinemia following fava beans ingestion in glucose-6-phosphatase dehydogenase deficiencym – case report and literature review. Eur J Pediatr 2009 168: 779-782

 

Website: www.g6pd.org

 

Keywords:

G6PD deficiëntie, acute hemolytische anemie, favisme, tuinboon, oxidatieve stress, medicatie

 

 

Figuur 1: Pathofysiologie G6PD deficiëntie

 

 

 

Door aanwezigheid van pyrimidines afkomstig van tuinbonen onstaat een cyclus van oxidatie en reductie in de erytrocyten waarbij GSH wordt gebruikt en waterstofperoxide wordt gevormd. Bij G6PD deficientie kan er bij de omzetting van glucose-6 fosfaat (G6P) naar 6 fosfo-gluconaat (6PG) onvoldoende NADPH worden gemaakt om voldoende GSH te regenereren in de door glutathion reductase (GR) gekataliseerde reactie. Er is dan te weinig GSH om in de glutathion peroxidase (GP) gemedieerde reactie de gevormde peroxiden onschadelijk te maken. De overmaat aan peroxiden veroorzaakt schade aan de cellen en leidt tot hemolyse.

 

 Tabel 2: G6PD handboek Commentaren Medicatiebewaking, versie 2016-2017 hoofdstuk G6PD

 

(Genees)middelen te vermijden bij (bepaalde vormen van) G6PD-deficiëntie

Soort (genees)middel

Te vermijden bij alle vormen van G6PD-deficiëntie

Te vermijden bij G6PD-deficiëntie met chronische niet-sferocytaire hemolytische anemie

In therapeutische dosering toepasbaar bij G6PD-deficiëntie,zonder chronische hemolyse

anti-malaria

primaquine I

chloroquine

hydroxychloroquine

kinine

analgetica/antipyretica

fenazopyridine I

acetylsalicylzuur

paracetamol

antibacteriële 
geneesmiddelen

chinolonen
 ciprofloxacine
 levofloxacine
 moxifloxacine
 norfloxacine
 ofloxacine
 pipemidinezuur

co-trimoxazol 
  (= sulfamethoxazol + tri­methoprim)

dapson

nitrofurantoïne

zilversulfadiazine II

sulfasalazine

overige

methylthionine (= methyleenblauw)

rasburicase

tolonium I

tuinbonen III

ascorbinezuur

chlooramfenicol II

fytomenadion 
(vitamine K)

glibenclamide

hydrokinine

isoniazide

isosorbidedinitraat II

I   Niet in Nederland geregistreerd.

II   Zie Toelichting hierna.

III   Consumptie van tuinbonen kan bij sommige vormen van G6PD-deficiëntie ernstige hemo­lyse veroorzaken.

 

Toelichting

Voor de meeste in de tabel genoemde (genees)middelen geldt de contra-indicatie alleen voor systemische toepassing van het betreffende middel. Uitzonderingen zijn:

•   Chlooramfenicol oogdruppels en oogzalf zijn gecontra-indiceerd bij alle vormen van G6PD-deficiëntie vanwege potentiële visusproblemen door mogelijk vroegtij¬dige ontwikkeling van cataract. Systemisch gebruik van chlooramfenicol is alleen bij klasse I G6PD-deficiëntie gecontra-indiceerd.

•   Isosorbidedinitraat rectale zalf, vanwege aanzienlijke systemische resorptie.

•   Zilversulfadiazine crème. Een G6PD-deficiënte patiënt (G6PD-activiteit van 10%) met brandwonden over 35% van zijn lichaamsoppervlak ontwikkelde acute hemolytische anemie na behandeling met 1% zilversulfadiazine crème gedurende 4 dagen.

 

 

Trombocytopathie

23 september 2012

Auteurs: R. Tamminga, P. Brons


Inleiding

We spreken van een trombocytopathie of in het Engels van een “platelet function disorder”, wanneer de functie van de aanwezige bloedplaatjes verminderd is. Er kan sprake zijn van een gestoorde adhesie, activatie, secretie of aggregatie van de bloedplaatjes. Soms is ook het aantal bloedplaatjes verlaagd en wordt ten onrechte de diagnose immuun gemedieerde trombocytopenie (ITP) gesteld. Een trombocytopathie kan aangeboren zijn, maar ook verworven bijvoorbeeld door o.a. medicatie (acetylsalicylzuur, NSAID e.a.), leveraandoeningen, gebruik van een hart-longmachine en uremie. Aangeboren trombocytopathieën zijn zeldzaam; de overerving kan zowel autosomaal recessief als dominant zijn. De trombocytopathie kan op zich zelf een ziektebeeld zijn (zoals de ziekte van Glanzmann) of onderdeel zijn van een syndroom. Bij een indeling naar waarschijnlijkheidsdiagnose kan ook gebruik gemaakt worden van het MPV (mean platelet volume) wanneer dit lokaal mogelijk is.

Figuur 1 - Trombocytenadhesie en aggregatie

 

Pathofysiologie

Bloedplaatjes spelen een belangrijke rol in de primaire hemostase; achtereenvolgens is er sprake van adhesie, activatie, secretie en aggregatie van de trombocyt. De verschillende mogelijke afwijkingen die leiden tot een gestoorde functie zijn beter te begrijpen aan de hand van figuur 1, die de verschillende receptoren en onderdelen van de trombocyt verbeeldt: respectievelijk de membraanreceptoren en de organellen die verschillende vaso-actieve stoffen bevatten en de interactie met de vaatwand.

Gedurende de primaire hemostase gaat de trombocyt interacties aan met behulp van diverse membraanreceptoren; glycoproteïnes (GP) Ia/IIa, IV en VI verbinden zich met collageen, GP Ib/V/IX met de von Willebrand factor (VWF), en GP IIb/IIIa met fibrinogeen.   Bloedplaatjes bevatten verder organellen, o.a. alpha-granulae met daarin diverse eiwitten waaronder VWF, plaatjes factor 4 en fibrinogeen, maar ook de zogenaamde dense bodies die bijvoorbeeld ADP, ATP en serotonine bevatten.   Bij endotheel schade adhereren bloedplaatjes door binding aan collageen en VWF. Vervolgens treedt activatie op mede door “shear stress”, door contact met trombine, collageen, thromboxaan, ADP en/of adrenaline; er treedt daardoor een vormverandering van de trombocyt op, GPIIb/IIIa wordt tot expressie gebracht en thromboxaan wordt vrijgemaakt. Gelijktijdig treedt degranulatie op van alpha-granulae en dense bodies met aggregatie als gevolg waarbij fibrinogeen en geactiveerd VWF bruggen vormen tussen de trombocyten. 

Figuur 1 - Primaire hemostase en de verschillende onderdelen van de trombocyt (van Ommen et al. EJP 2012;171:1-10)

naar boven naar boven

Kliniek

Kinderen met een trombocytopathie presenteren zich met de kenmerken van een primaire hemostase stoornis: vooral slijmvliesbloedingen, hematomen en doorbloeden na ingrepen. De klinische presentatie is echter zeer variabel. Hoewel er een aantal bekende ziektebeelden kunnen worden gediagnosticeerd (zie tabel 1), komt het regelmatig voor dat er geen specifieke diagnose kan worden gesteld.   Diverse ziektebeelden: Allerlei stoornissen in de bovengeschetste processen kunnen optreden met een grote variatie aan ziektebeelden waarvan de bekendste hieronder vermeld zijn. Een overzicht hiervan wordt gegeven in Tabel 1

Tabel 1. Overzicht trombocytopathieën

Type afwijking aan de trombocyt

Overerving

MPV

Kliniek en laboratorium

Specifieke afwijking

Adhesie defect

 

 

 

 

 

Syndroom van Bernard Soulier

AR

Milde trombopenie

Afwijking in GP Ib/V/IX

Secretie defect

 

 

 

 

(Delta) Storage pool disease

AR, soms AD

=

Meestal milde bloedingsneiging, trombocyten aantal vaak mild verlaagd; Regelmatig in combinatie met ander syndroom

Dense granulae ↓; waardoor ADP ↓ en serotonine ↓

Gray platelet syndrome

AR

Sterk variabele kliniek

Alpha-granulae ↓, waardoor verlaging van verschillende vaso-actieve stoffen

Aggregatie Defect

 

 

 

 

Ziekte van Glanzmann

AR

=

M.n. epistaxis en tandvleesboedingen op de kinderleeftijd, later menorrhagieën

Afwijking in GP IIb/IIIa

AR= autosomaal recessief; AD = autosomaal dominant; GP = glycoproteïne;

Afwijkingen in de adhesie van de trombocyt:

Syndroom van Bernard Soulier is een autosomaal recessief overervende aandoening met een incidentie van minder 1:10E6 en wordt gekenmerkt door grote bloedplaatjes, milde trombocytopenie en een afwijking in glycoproteïne (GP) Ib/V/IX. In het laboratorium is de aggregatie onder invloed van ristocetine gestoord en die onder invloed van ADP en collageen normaal. Bevestiging van de diagnose vindt plaats door flow cytometrisch onderzoek waarbij een afwijkend glycoproteïne wordt gevonden.

Afwijkingen in de secretie van de trombocyt:

“(Delta) storage pool disease” is een autosomaal recessief erfelijke deficiëntie van de dense granulae; de gehaltes van ADP en serotonine zijn daarbij verlaagd. Meestal is er een milde bloedingsneiging. Het ziektebeeld kan voorkomen in combinatie met het Gray platelet syndroom en erft dan autosomaal dominant over. Storage pool defecten kunnen onderdeel zijn van andere congenitale aandoeningen zoals het syndroom van Wiskott-Aldrich (microtrombocyten), syndroom van Chediak-Higashi, syndroom van Hermanski-Pudlak en trombocytopenia with absent radii (TAR) syndroom. Soms is het trombocytenaantal licht verlaagd; de aggregatie onder invloed van ADP en collageen kan gestoord zijn. De diagnose wordt bevestigd door een afwijkende serotonine release en/of electronenmicroscopie.

“Gray platelet syndrome” is een autosomaal recessief overervend tekort van de alpha-granulae waardoor het gehalte aan VWF, fibronectine, plaatjes factor 4, PDGF, thrombospondin en betaTG sterk is verlaagd. Het klinisch beeld is sterk variabel. De plaatjes zijn vergroot en hebben onder de microscoop een grijs aspect. Bevestiging van de diagnose vindt plaats door bepaling van de alpha-granulae specifieke eiwitten en/of door electronenmicrosopie.

Afwijkingen in aggregatie van de trombocyt:

Ziekte van Glanzmann wordt veroorzaakt door een autosomaal recessief defect aan GPIIb/IIIa. Het ziektebeeld wordt gekenmerkt door epistaxis en tandvlees bloedingen op de kinderleeftijd en menorragieën bij meisjes op oudere leeftijd. De plaatjesaggregaties onder invloed van ADP en collageen zijn afwezig, die onder invloed van ristocetine is normaal. Flow cytometrie van het GPIIb/IIIa complex bevestigt de diagnose. 

naar boven naar boven

Diagnostiek

Consensus hemofilie: Richtlijn Diagnostiek en behandeling van hemofilie en aanverwante hemostasestoornissen (NVHB)

Een trombocytopathie is een zeldzaam ziektebeeld. Bij het vermoeden van een trombocytopathie dient patient naar de kinderarts-hematoloog te worden verwezen, die de gecompliceerde diagnostiek kan inzetten.

Screenend kan door de verwijzende kinderarts diagnostiek ingezet worden naar: trombocytenaantal, zo mogelijk een MPV, zo mogelijk beoordeling bloeduitstrijk onder de microscoop (macrotrombocyten, bleke trombocyten i.e. “gray platelets”), bloedingstijd (onvoldoende betrouwbaar), en zo mogelijk automatische “platelet function analyzer” (PFA-100; zie intermezzo).

Door de kinderarts-hematoloog zal de volgende diagnostiek worden ingezet aan de hand van gevonden klinische en laboratorium afwijkingen: trombocytenaggregatie onderzoek in vitro onder invloed van diverse agentia in verschillende concentraties, onderzoek trombocytensecretie (vrijkomen serotonine, plaatjesfactor 4, ADP, betaTG); electronen microscopie; flowcytometrie trombocyten voor trombocyten receptoren, activatiemarkers en glycoproteïnes. Daarnaast kan aanvullend onderzoek worden ingezet wanneer gedacht wordt aan trombocytopathie als onderdeel van een syndroom of bij een verworven aandoening. Uiteindelijk kan in bepaalde gevallen moleculair onderzoek of aantonen van gendefecten de diagnose bevestigen

naar boven naar boven

Behandeling

Wanneer er sprake is van een verworven trombocytopathie kan uiteraard de mogelijke oorzaak van de trombocytopathie behandeld of gestaakt worden, in geval van medicatiegebruik. Patiënten met een aangeboren trombocytopathie dienen bekend te zijn in een hemofiliebehandelcentrum met 24-uurs faciliteiten voor diagnostiek en behandeling. Goede voorlichting over aard van de aandoening en bijbehorende leefwijze (sport, geen hemostase beïnvloedende medicatie, beleid bij ingrepen en tandartsbezoek) is van belang. Bij bloedingen is lokale behandeling de eerste stap. Overige therapeutische opties zijn (onbewezen):

  • DDAVP; hiervan is aangetoond dat het in sommige gevallen de bloedingstijd dan wel de PFA kan normaliseren; bij gebruik hiervan moet vooral bij jonge kinderen gewaakt worden voor het antidiuretisch effect. Het verdient aanbeveling het effect van DDAVP op normalisatie van de laboratorium parameters vooraf te testen alvorens het in een behandelplan op te nemen. 
  • Tranexaminezuur; dit remt de fibrinolyse en is voornamelijk geïndiceerd bij slijmvliesbloedingen (kiesextracties, epistaxis, menorragie); het mag niet worden gegeven bij hematurie (in verband met het risico op stolsels in de blaas en urinewegen). 
  • Regulatie van de menstruatie; I.o.m. de gynaecoloog kan gekozen worden voor hormonale cyclus regulatie of orale anticonceptiva waarbij regulaire menses worden bereikt met mogelijk minder bloedverlies; door de regulariteit kan ook tijdig met tranexaminezuur begonnen worden; ook kan een oraal anticonceptivum enige tijd worden doorgeslikt waardoor de frequentie van de menses afneemt. 
  • Recombinant FVIIa (Novoseven®); dit geactiveerd, recombinant FVII is behalve voor patiënten met hemofilie en een remmer ook geregistreerd voor patiënten met de ziekte van Glanzmann; de werking berust waarschijnlijk op versterking van het procoagulante effect op de plaats van vaatschade, c.q. vergroting van de trombine generatie aan het oppervlak van de trombocyt. 
  • Trombocytentransfusies link acute kaart bloedtranfusie; donortrombocyten kunnen gegeven worden zowel bij een tekort als bij een defect van de trombocyten; er is een risico op sensibilisatie (alloimmunisatie) voor het ontbrekende glycoproteïne in het geval van de ziekte van Glanzmann of het syndroom van Bernard Soulier; preventie van HLA antistoffen door het geven van HLA compatibele trombocyten is aan te raden. HLA compatibele trombocyten zijn vaak niet voor acute situaties beschikbaar omdat hiervoor donoren speciaal moeten worden opgeroepen.
  • Stamceltransplantatie; er zijn enkele patiënten met een ernstige trombocytopathie die een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan.

naar boven naar boven

Valkuilen

De ziekte van von Willebrand moet niet verward worden met het syndroom van Bernard Soulier, bij beiden bestaat er een adhesiedefect. Afibrinogenemie moet niet verward worden met de ziekte van Glanzmann; bij beiden bestaat er een aggregatiedefect.

De waarde van de laboratoriumtesten moet niet overschat worden. Een trombocytopathie kan nooit met zekerheid worden uitgesloten met het huidige beschikbare laboratorium onderzoek. Evenmin bestaat er een duidelijke relatie tussen de ernst van de laboratorium afwijkingen en de ernst van de bloedingsneiging.

naar boven naar boven


Literatuur

Bolton-Maggs, PH, Chalmers, EA, Collins, PW, et al. A review of inherited platelet disorders with guidelines for their management on behalf of the UKHCDO. Br J Haematol 2006; 135:603.

Nurden, P, Nurden, AT. Congenital disorders associated with platelet dysfunctions. Thromb Haemost 2008; 99:253.

Alamelu, J, Liesner, R. Modern management of severe platelet function disorders. Br J Haematol 2010; 149: 813-823.

Links

Up-to-date; S. Coutre. Congenital and acquired disorders of platelet function.

Nederlandse Vereniging voor Hemofilie Patiënten; www.nvhp.nl.

World Federation of Hemophilia; www.wfh.org.

Stichting zeldzame bloedziekten; http://www.hematoslife.org/nederland/index.html

Stollingsstoornis op basis van Vitamine K deficiëntie

23 september 2012

Auteur: N. Dors


Inleiding

Bij niet septisch zieke zuigelingen, ouder dan 2 weken met een verhoogde

bloedingsneiging, is vitamine K-deficiëntie de meest voorkomende oorzaak van een verworven coagulopathie. Dit kan ontstaan ondanks adequate vitamine K-profylaxe.

Ernstige bloedingen bij een late vitamine K deficiëntie kunnen worden voorkomen door een adequate reactie op waarschuwingsbloedingen, zoals slijmvliesbloedingen, bloedingen van de navelstomp, hematomen of andere prodromale verschijnselen, zoals niet goed groeien, persisterende icterus of voedingsproblemen als uiting van onderliggende pathologie. Bij elke zuigeling met een verhoogde bloedingsneiging, is na het uitsluiten van non-accidenteel letsel, direct stollingsonderzoek geïndiceerd.  

Differentiaal diagnostisch kan bij de zuigeling gedacht worden aan een eerste uiting van een congenitale stollingsafwijking (bijvoorbeeld hemofilie of Ziekte van von Willebrand. Bij een zieke zuigeling met een (verdenking op) sepsis kan de hemorrhagische diathese veroorzaakt worden door diffuse intravasale stolling.

Bij oudere, klinisch niet zieke kinderen kan differentiaal diagnostisch met name gedacht worden aan leverfalen, een congenitale stollingsstoornis, medicatiegebruik (o.a. acenocoumarol, anti-epileptica) , chronische diarree of malabsorptie bij bijvoorbeeld cystic fibrosis of Shwachman Diamond Syndroom of vetstofwisselingsstoornissen (zoals syndroom van Zellweger; vaak combinatie van leverfalen en malabsorptie). 

Sinds de landelijke invoering in 1990 van vitamine K-profylaxe vanaf de geboorte tot de leeftijd van drie maandenbij kinderen met borstvoeding,, is de incidentie van vitamine K-deficiënte bloedingen bij zuigelingen sterk afgenomen (van 10-20 per 100.000 levend geborenen naar 1:100.000 levengeborenen). In 2010 is op advies van de Gezondheidsraad de dagelijkse profylactische dosering van vitamine K verhoogd met als doel deze incidentie nog verder te verlagen. Momenteel is het beleid als volgt: bij de geboorte 1 mg oraal en vanaf dag 8: 1 dd 150 mcg tot de leeftijd van 3 maanden. Bloedingen door malabsorptie of gestoorde utilisatie van vitamine K bij leverproblemen kunnen echter nog steeds ontstaan. Adequate en snelle diagnostiek met alertheid t.a.v. waarschuwingsbloedingen kan dit voorkomen.

Pathofysiologie

Bloedingen op basis van een vitamine K deficiëntie worden veroorzaakt door inadequate activiteit van de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren (factor

II, VII, IX en X). Vitamine K is noodzakelijk voor de carboxylering van de glutaminezuurgroep van deze factoren, waardoor zij biologisch actief worden en binden aan de fosfolipidenoppervlakte van endotheelcellen en trombocyten. In afwezigheid van vitamine K circuleren inactieve, niet-gecarboxyleerde stollingsfactoren II, VII, IX en X (proteins induced in vitamin K abscence of PIVKA’s). De essentiële rol van vitamine K bij de synthese van deze stollingsfactoren (en de antitrombotische factoren proteïne C en proteïne S) werd in 1935 ontdekt door de Deense wetenschapper Dam. In dierexperimenten ontdekte hij dat het ontbreken van een vetoplosbare substantie een verhoogde bloedingsneiging veroorzaakt. Vanwege de betrokkenheid bij de ‘Koagulation’ werd deze stof vitamine K genoemd.

Stollingsfactoren passeren de placenta niet; de zuigeling is afhankelijk van zijn

eigen synthese. Vitamine K passeert de placenta in zeer kleine hoeveelheden waardoor de voorraad van een neonaat beperkt is. Voor de synthese van de vitamine K-afhankelijke factoren is direct postpartum vitamine K-inname via de voeding noodzakelijk. Onderzoek heeft aangetoond dat borstvoeding een lage concentratie vitamine K bevat. De plasmaconcentratie van de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren zijn post partum fysiologisch verlaagd (40-70% van de waarde van volwassenen). Hierdoor is zowel de PT als APTT bij neonaten licht verlengd. Binnen 3 maanden bereiken de vitamine K afhankelijke factoren  volwassenen waarden.

naar boven naar boven

Kliniek

Bij zuigelingen worden bloedingen door vitamine K deficiëntie ingedeeld  

naar tijdstip van optreden:  het vroege type (binnen 24 uur), het klassieke type (tussen de 1e en 7e dag post partum) en het late type (vanaf de 2e levensweek tot 6 maanden) (zie tabel 1). Bij oudere kinderen zijn slijmvliesbloedingen of perioperatieve bloedingen soms  een aanwijzing voor een stollingsstoornis op basis van een vitamine K deficiëntie.

naar boven naar boven

Diagnostiek

Aanvullend onderzoek met een verlengde PT bij een normaal trombocytenaantal en normaal fibrinogeen is een sterke aanwijzing voor vitamine K deficiëntie. Bij een ernstig vitamine K tekort zal ook de APTT sterk verlengd zijn. Het geven van vitamine K en het daarna normaliseren van de PT en APTT is bewijzend. Een verlaagd factor VII ( met 4-6 uur de kortste halfwaardetijd van de vitamine K afhankelijke factoren) in combinatie met een normaal factor V (dit sluit een leversynthesestoornis uit) en eventueel Proteins Induced in Vitamin K Absence (PIVKA’s) kunnen worden bepaald ter ondersteuning van de diagnose. Indien een vitamine K deficiëntie wordt gevonden, is verder onderzoek naar de oorzaak hiervan belangrijk. Op neonatale leeftijd is aanvullend onderzoek naar neonatale cholestase, hepatitiden, stofwisselingsstoornissen en malabsorptie (CF, pancreasfalen bij Shwachman Diamond Syndroom) noodzakelijk (link naar werkboek kindergastroenterologie. Op oudere leeftijd is onderzoek naar leverfalen en malabsorptie of medicijngebruik (o.a. anti-epileptica) aan te raden.

naar boven naar boven

Behandeling

Vanwege het trage effect van vitamine K toediening (effect te verwachten na 4-6 uur bij orale inname, intraveneus waarschijnlijk sneller), is het in geval van een ernstige bloeding geïndiceerd om snel de deficiëntie op te heffen door toediening van protrombineconcentraat (CofactR) (100 eenheden factor IX/kg) of fresh frozen plasma (FFP;10-15 ml/kg). Neem vooraf altijd een buis spijtcitraat af voor verdere stollingsdiagnostiek. Vervolgens moet aanvullend onderzoek uitgevoerd worden naar de onderliggende oorzaak van de vitamine K deficiëntie. 

Bij onduidelijke oorzaak of sterke verdenking op malabsorptie is intraveneuze toediening van vitamine K als eerste behandeling gewenst (www.kinderformularium.nl/search/stof.php?id=578).

Na bekend zijn van de oorzaak, kan de hoeveelheid vitamine K berekend worden op gewicht www.kinderformularium.nl/search/stof.php?id=578 of getitreerd op uitslagen van stollingstijden (PT en APTT).

naar boven naar boven

Valkuilen

Bij een neonaat zijn de plasmaconcentraties van de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren post partum fysiologisch verlaagd (40-70% van de waarde van volwassenen). Deze bereiken binnen 3 maanden de volwassen waarden.

  • Bij leverfalen zal er sprake zijn van verminderde synthese van stollingsfactoren (oa ook factor V) en verminderde utilisatie van vitamine K. Check dus altijd ook leverfunctie door bepaling van factor V en VII, albumine en ammoniak  bij twijfel over leversynthesefunctie. Therapeutisch zal vitamine K suppletie bij leverinsufficiëntie nooit voldoende zijn om de stollingstijden te normaliseren (zie leverfalen).

naar boven naar boven


Literatuur

Brenner, B. Kuperman,, A., Watzka en Oldenburg, J. Vitamin K dependent Coagulation factor deficiency. Sem Thromb Hemostastis 2009 35, 439-446

Khair,K.Leisner, R. Bruising and bleeding in infants and children: a practical approach. Br Journ Haematol. 2006, 133, 221-31

Gezondheidsraad. Briefadvies over vitamine K suppletie bij zuigelingen. www.gezondheidsraad.nl 29 juni 2010 http//www.gezondheidsraad.nl/sites/default/21011%20vitamneK%20.pdf

 

Tabel 1 - Vitamine K deficientie bij neonaat

 

(Bron: Dors, Peters, Smiers van Ommen, NTvH 2008, )

Hemostatische veranderingen bij ernstige leverziekte

april 2012

Auteur: C.H. van Ommen


Inleiding

De lever speelt een grote rol bij de synthese van eiwitten, waaronder de stollingsfactoren. Daarnaast vindt ook de carboxylering van glutamine-residuen in de stollingsfactoren II, VII, IX en X plaats in de lever. Dit is een vitamine K afhankelijk proces. 

Pathofysiologie

Acute en chronische leverziekten leiden tot grote veranderingen in het hemostatische systeem. (Tabel 1) Deze veranderingen worden veroorzaakt door (1) een verminderde capaciteit van de lever om stollingseiwitten en trombopoietine te maken, (2) systemische diffuse intravasale stolling, (3) systemische activatie van endotheel cellen en (4) pooling van bloedplaatjes in een vergrote milt. Een aantal van deze veranderingen zorgt voor een verhoogde bloedingsneiging zoals trombocytopenie en lage plasmawaarden van de stollingsfactoren. Deze veranderingen worden echter gecompenseerd door een stijging van de Von Willebrand Factor (VWF) en daling van de stollingsremmers in het plasma. Hierdoor blijft de hemostase in balans. Deze “rebalanced hemostasis” werd bevestigd in recente klinische en laboratorium studies. Zo kunnen veel patiënten tegenwoordig een levertransplantatie ondergaan zonder transfusies, terwijl zij toch afwijkende stollingstesten hebben. Trombo-embolische processen zijn momenteel de belangrijkste post-operatieve complicaties bij deze patiënten. De “rebalanced hemostase” kan echter wel snel verstoord raken en aanleiding geven tot bloedingen of trombo-embolische complicaties.1 

Tabel 1

Veranderingen die hemostase verstoren

Veranderingen die hemostase stimuleren

Primaire hemostase

Trombocytopenie

Verminderde plaatjesfunctie

Toegenomen productie van NO en prostacycline

 

Verhoogde waarden van VWF

Verminderde waarden van ADAMTS-13

 

Secondaire hemostase

Lage waarden van factor II, V, VII, IX, X, en XI

Vitamine K deficiëntie

Dysfibrinogenemie

 

Verhoogde waarden van FVIII

Verminderde waarden van proteïne C, proteïne S, antitrombine, α2-macroglobuline en heparine co-factor II

Fibrinolyse

Lage waarden van antiplasmine, factor XIII en TAFI

Verhoogde waarden van tPA

 

Lage waarden van plasminogeen

naar boven naar boven

Kliniek

Veranderingen van het hemostatische systeem bij leverziekten kunnen zich uiten in zowel verhoogde bloedingsneiging als ook verhoogd risico op trombo-embolische complicaties.

Diagnostiek

De stollingstesten PT en APTT worden frequent gebruikt om de ernst van de leverziekte te monitoren. Beide testen zijn meestal verlengd door verminderde aanmaak van de procoagulante stollingsfactoren. De PT of INR maakt onderdeel uit van de P(ediatric) E(nd-stage) L(iver) D(isease) score, welke gebruikt wordt om de prognose van kinderen met leverfalen te voorspellen. Bij een ernstige leveraandoening betekent een verlengde PT echter niet dat de patiënt ook een verhoogde bloedingsneiging heeft. De PT en APTT meten alleen de afname van procoagulante stollingsfactoren en niet de vermindering van de anticoagulante stollingsfactoren. Tripodi et al. lieten zien dat bij patiënten met leverziekte de trombine generatie gelijk is aan die van gezonde controles, terwijl de PT verlengd is. Ook Lisman et al. vonden normale tot verhoogde trombinegeneratie bij patiënten met verlengde PT en APTT, die een levertransplantatie ondergaan.2 Beide onderzoeksgroepen gebruikten de endogene trombine potentiaal (ETP) als parameter voor de trombinegeneratie. 

naar boven naar boven

Behandeling

De laatste jaren wordt bij levertransplantaties in veel centra een restrictief plasma en trombocyten-transfusiebeleid gevoerd. Het blijkt dat meer dan 50% van de patiënten geen transfusie nodig heeft bij levertransplantatie, ondanks het feit dat de stollingstesten afwijkend zijn. Het restrictieve transfusiebeleid voorkomt volume overbelasting. In een patiënt met portale hypertensie leidt de toediening van extra vocht (plasma, trombocytenconcentraten) tot een verdere verhoging van de portale en centraal veneuze druk met een verhoogd risico op een chirurgische bloeding. Verder worden door het restrictieve beleid potentiële transfusie reacties voorkomen.

Er zijn geen studies beschikbaar over de profylactische correctie van de gestoorde stolling voor invasieve procedures zoals kiesextractie en leverbiopt. Gezien het positieve effect van het restrictief transfusie beleid bij levertransplantaties lijkt het zinvol om ook bij invasieve ingrepen zo restrictief mogelijk te zijn en een “wait and see” beleid te voeren. Uitzonderingen zijn de ingrepen waarbij men een eventuele bloeding niet goed kan monitoren.

De behandeling van bloedingen en ook het profylactisch beleid bestaat voornamelijk uit plasma en trombocytenconcentraat (indien trombocyten < 50 x 109/L). DDAVP lijkt geen effect te hebben op bloedingen uit varices en op bloedverlies bij leveroperaties. Cyklokapron kan gebruikt worden bij tand- en kiesextracties. Recombinant factor VIIa (Novoseven) bleek niet effectief in de vermindering van bloedverlies bij leverchirurgie. Wel wordt het geadviseerd bij het aanbrengen van een intracraniële drukmeter bij patiënten met acuut leverfalen. De ervaring met protrombine complex concentraten is beperkt. Het voordeel van deze concentraten is het kleine volume in vergelijking met plasma. Een nadeel is het verhoogd risico op trombose.3

Valkuilen

Om te differentiëren tussen een leveraandoening en vitamine-K-deficiëntie wordt vaak de vitamine-K-afhankelijke factor VII en de niet-vitamine-K-afhankelijke factor V bepaald. Factor V kan in patiënten met acuut leverfalen echter reactief verhoogd zijn. Antitrombine is dan een betere maat voor de verlaagde werking van de lever. Een (laag) normale antitrombineactiviteit sluit echter een leverstoornis niet uit. Een proefbehandeling met intraveneus vitamine K is soms geïndiceerd om een vitamine K deficiëntie definitief aan te tonen of uit te sluiten. 

naar boven naar boven

Reference List

  1. Lisman T, Porte RJ. Rebalanced hemostasis in patients with liver disease: evidence and clinical consequences. Blood 2010 Aug 12;116(6):878-85.
  2. Lisman T, Bakhtiari K, Pereboom IT, Hendriks HG, Meijers JC, Porte RJ. Normal to increased thrombin generation in patients undergoing liver transplantation despite prolonged conventional coagulation tests. J Hepatol 2010 Mar;52(3):355-61.
  3. Lisman T, Caldwell SH, Burroughs AK, Northup PG, Senzolo M, Stravitz RT, et al. Hemostasis and thrombosis in patients with liver disease: the ups and downs. J Hepatol 2010 Aug;53(2):362-71.

Link

Levertransplantatie Groningen:

http://www.umcg.nl/NL/UMCG/Afdelingen/Levertransplantatiecentrum%20UMCG/Pages/default.aspx

naar boven naar boven

Diffuse intravasale stolling (DIS)

juni 2012

Auteur: H. van Ommen


Inleiding

De definitie van diffuus intravasale stolling (DIS) is “systemische stollingsactivatie met als gevolg trombose van middelgrote en kleine vaten, leidend tot orgaan falen en verhoogde bloedingsneiging ten gevolge van een verbruikscoagulopathie met trombocytopenie en lage concentraties stollingsfactoren”.

Pathofysiologie

DIS kan veroorzaakt worden door de onderstaande ziektebeelden:

  1. Sepsis
  2. Viraemie
  3. Shock, hypoxie, asfyxie, hypothermie, polycythemie
  4. Groot trauma, brandwonden
  5. Ernstig leverfalen
  6. IRDS
  7. Tufted angiomen en kaposiform hemangio-endotheliomen
  8. Vet / luchtembolie
  9. Neoplasmata
  10. Reacties op toxinen: slangenbeet, recreatieve drugs, ernstige intravaculaire hemolyse, rejectie transplantaat

naar boven naar boven

Kliniek

Kinderen met DIS presenteren zich met een ernstig ziektebeeld en een wisselende kliniek, afhankelijk van het onderliggend lijden: multi-orgaan falen door trombotische obstructie van bloedvaten of een verhoogde bloedingsneiging (zie ook DIS score verderop).

naar boven naar boven

Diagnostiek

De diagnose DIS kan alleen gesteld worden bij een onderliggende aandoening die geassocieerd is met DIS in combinatie met stollingsafwijkingen, zoals verlengde APTT en PT, trombocytopenie of dalende trombocyten, verhoogde fibrineafbraakproducten of D-dimeren en een laag fibrinogeen.

Dit wordt uitgedrukt in de DIS score van de International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Deze score heeft bij volwassenen een sensitiviteit van 91% en een specificiteit van 97%.[1]. Er bestaat een duidelijke correlatie tussen een oplopende DIS score en mortaliteit, zowel bij volwassenen als ook bij kinderen. Eén punt toename in DIS score verhoogt het risico op mortaliteit 1.3x bij kinderen.[2] Deze score kan gebruikt worden om het beloop van het ziektebeeld te vervolgen. 

DIS-score ISTH

I. Risicobepaling: Heeft de patiënt een onderliggende aandoening die geassocieerd wordt met DIS?

Indien ja: ga door

Indien nee: gebruik deze score niet 

II. Doe het volgende stollingsonderzoek:

APTT, PT, trombocyten, fibrinogeen, fibrineafbraakprodukten (D-dimeer of FDP)

Tabel 1 - Score van de testresultaten

 

 

Aantal punten

Trombocyten

 

>100x109/L = 0 pnt,

<100x109/L = 1 pnt,

< 50x109/L = 2 pnt

 

D-dimeer

Geen verhoging = 0 pnt

Matig verhoogd = 2 pnt

Ernstig verhoogd = 3 pnt

 

PT

< 3 sec verlengd = 0 pnt

> 3 maar < 6 sec verlengd= 1 pnt

> 6 sec verlengd = 2 pnt

 

Fibrinogeen

> 1 g/L = 0 pnt

< 1 g/L = 1 pnt

 

Totaal aantal punten

 

Bereken score:

≥ 5 komt overeen met DIS: herhaal score dagelijks

< 5 is waarschijnlijk geen duidelijke DIS: herhaal afhankelijk van kliniek na 24 uur.

 

naar boven naar boven

 

Behandeling

 De hoeksteen van de behandeling van DIS is de behandeling van de onderliggende aandoening.

Bij sommige patiënten is additionele therapie noodzakelijk, die tot doel heeft de stolling te verbeteren. Men vaart daarbij vooral op de kliniek en niet op de laboratoriumuitslagen. Overleg met de kinderhematoloog is geindiceerd bij ernstige of progressief afwijkende stollingsuitslagen.

Hieronder volgen aanbevelingen voor therapeutische interventie:

I. Trombocyten

Aanbevelingen

Een trombocyten transfusie is alleen geïndiceerd bij patiënten met een DIS score ≥5, trombocyten < 50x109/L en manifeste bloeding, postoperatief of voor een invasieve ingreep.  

II. Plasma

Er is een kleine gecontroleerde studie uit 1982 naar het effect van plasma bij 33 neonaten met DIS bij een necrotiserende enterocolitis (NEC), bacteriële sepsis of asfyxie. Er was geen effect op de mortaliteit.

Aanbevelingen

Plasma is alleen geïndiceerd bij patiënten met DIS in het geval van een bloeding en bij een verhoogd risico op een bloeding zoals in het postoperatief beloop of voor een invasieve ingreep. 

De benodigde hoeveelheid plasma is afhankelijk van de ernst van de DIS en kan oplopen tot 10 ml/kg drie tot viermaal daags. Indien nodig kan om volume overbelasting te vermijden bij een ernstige bloedingsneiging, worden overwogen om factorconcentraat te geven, zoals protrombine complex concentraat (dosis 25-50E/kg). Echter hierbij worden alleen de vitamine K afhankelijke factoren toegediend (Factor II, VI, IX en X). Dit kan mogelijk de balans met de antitrombotische stollingsfactoren verstoren. Bij een laag fibrinogeen (< 1g/L) en een manifeste verhoogde bloedingsneiging dat persisteert ondanks plasma giften, kan men overwegen fibrinogeen concentraat te geven (Fibrinogeenconcentraat: Haemoclomplettan P®: 20-30 mg/kg of 0.5 g/10 kg geeft 1g/l fibrinogeen verhoging)

III. (Laag-moleculair-gewicht) heparine

Bij kinderen is een gecontroleerde studie gedaan bij 36 neonaten met DIS bij shock. Er was geen verschil in mortaliteit tussen de interventiegroep die heparine kreeg (in een dosis van 20E/kg/uur) en de groep die een placebo kreeg toegediend. Wel werden de neonaten in de heparine groep korter beademd.

Kleine, ongecontroleerde studies bij volwassenen suggereren dat heparine effect heeft op de systemische activatie van de stolling. Deze studies zijn echter niet gerandomiseerd en meten geen relevante klinische uitkomsten, zoals mortaliteit. Volwassenen met DIS krijgen volgens richtlijnen wel profylactische antistolling ter preventie van veneuze trombose. 

Aanbevelingen

Overweeg ernstige zieke kinderen > 12 jaar met een DIS en zonder verhoogde bloedingsneiging, profylactische antistolling (LMWH) toe te dienen ter preventie van veneuze tromboembolie (zie tabel profylactische antistolling bij kinderen - LINK ACUTE KAART???). 

IV. Antitrombine concentraat, proteïne C concentraat en Tissue Factor Pathway Inhibitor

Bij volwassenen is een grote gerandomiseerde trial verricht, die aantoont dat antitrombine concentraat geen effect heeft op de mortaliteit bij patiënten met DIS. Bij kinderen zijn geen studies gedaan.

Bij volwassenen reduceert geactiveerd proteïne C in patiënten met DIS, de mortaliteit van 30.8% naar 24.7%. Proteïne C blijkt vooral effectief in de ziekste groep patiënten. Na toediening neemt wel het bloedingsrisico toe, zodat het alleen gegeven kan worden aan patiënten met trombocyten > 30x109/L. Bij kinderen met een ernstige sepsis en DIS is een RCT gedaan naar de effectiviteit en veiligheid van recombinant geactiveerd proteïne C. Er werd geen verschil in mortaliteit aangetoond. Net als bij volwassenen werd een verhoogd risico op bloedingen gezien, vooral centraal zenuwstelsel bloedingen, met name bij kinderen jonger dan 60 dagen. 

Er is een studie gedaan bij volwassenen die geen lagere mortaliteit liet zien van recombinant Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) ten opzichte van placebo. Bij kinderen zijn geen studies gedaan.

Aanbevelingen

Op basis van de huidige literatuur zijn antitrombine concentraat, geactiveerd proteïne C concentraat en TFPI niet geïndiceerd in de behandeling van DIS bij kinderen.

naar boven naar boven

Valkuilen

De kliniek is belangrijker dan de laboratoriumuitslagen bij het overwegen van therapeutische interventies bij DIS.

Starten met orale vitamine K antagonisten is gecontra-indiceerd in verband met verlaagd proteïne C en proteïne S bij patiënten met DIS.

naar boven naar boven


Referenties

  1. Bakhtiari K, Meijers JC, de JE, Levi M (2004) Prospective validation of the International Society of Thrombosis and Haemostasis scoring system for disseminated intravascular coagulation. Crit Care Med 32:2416-2421
  2. Khemani RG, Bart RD, Alonzo TA, Hatzakis G, Hallam D, Newth CJ (2009) Disseminated intravascular coagulation score is associated with mortality for children with shock. Intensive Care Med 35:327-333
  3. Bruijn M, Fijnvandraat K, Peters M, Bos AP (2007) De effectiviteit van de behandeling van diffuse intravasale stolling bij kinderen; een systemische review. Tijdschr Kindergeneeskd 75:204-210
  4. Levi M, Toh CH, Thachil J, Watson HG (2009) Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 145:24-33
 
 

 

Foetale/Neonatale auto-immuun trombocytopenie

Date: 
14 Oct 2019

Foetale/Neonatale auto-immuun trombocytopenie

Auteur: K Heitink

Datum: juli 2019

 

Inleiding

Naast alloantistoffen kunnen autoantistoffen tegen trombocyten (bij maternale immuuntrombocytopenie (ITP)) ook een trombocytopenie van de pasgeborene veroorzaken.

 

Pathofysiologie

Veelal betreffen dit autoantistoffen van de IgG-klasse en kunnen ze de placenta passeren. Deze autoantistoffen zijn tegen algemeen voorkomende structuren (glycoproteïnen) op de trombocytenmembraan gericht en zullen zich dus ook aan foetale trombocyten binden.

 

Kliniek

In ongeveer 15% van de kinderen van moeders met ITP komt neonatale trombocytopenie voor. Bloedingsproblemen in utero en tijdens de bevalling komen zelden voor. Er is geen correlatie tussen materale en neonatale trombocyten aantal. Dus ook bij een normaal trombocyten aantal van de moeder en persisterende antistoffen kan dit voorkomen. De postnatale trombocytopenie is self-limiting en corrigeert binnen enkele weken tot maanden.

 

Behandeling

Ten aanzien van het peri- en postnatale beleid adviseren wij een bevalling in het ziekenhuis. Er moet gestreefd worden naar een zo natuurlijk mogelijke bevalling. Een vacuümextractie dan wel forcipale extractie is relatief gecontra-indiceerd. Laagdrempelig dient bij te verwachten problemen een sectio caesaria verricht te worden. Invasieve ingrepen dienen vermeden te worden, het aanbrengen van een schedelelektrode is gecontra-indiceerd.

Direct na de geboorte en 1, 2 en 7 dagen postpartum dient het aantal trombocyten bepaald te worden. Op indicatie eventueel vaker controleren. Het dal van het trombocytenaantal wordt meestal op dag 2-5 bereikt. De eerste maal zou diagnostiek verricht kunnen worden uit navelstrengbloed. Bij ernstige trombocytopenie of indien de waarden nog onbekend is, zijn intramusculaire injecties, arteriële punctie en lumbaalpunctie gecontra-indiceerd. Vitamine K dient dus oraal gegeven te worden.

Indien er onverhoopt toch een traumatische partus plaats vindt en/of er sprake blijkt te zijn van laag aantal trombocyten (< 50 x 109/L) moet een intracraniële bloeding worden uitgesloten middels echografie.

Behandeling dient overwogen te worden indien de trombocyten onder de 20- 50 x 109/l zijn en/of bij bloedingsproblemen. De behandeling bestaat uit immuunglobulines 1 gr/kg gedurende 2 dagen intraveneus. Indien trombocytopenie toch lang aanhoudt kan IVIg om de paar weken herhaald worden. Indien er onvoldoende respons is, wordt behandeling met prednison 2-4 mg/kg/dg gedurende 7-14 dagen geadviseerd. Bij levensbedreigende bloedingen geeft men een dubbele trombocytentransfusie in combinatie met IVIg. De opbrengst is meestal matig in verband met de aanwezige antistoffen.

 

ABO antagonisme en neonatale trombocytopenie

Ook antistoffen van de IgG klasse tegen de bloedgroepen A en B kunnen, indien in een hoge titer aanwezig, een trombocytopenie bij de pasgeborene veroorzaken. Dit komt maar weinig voor en is over het algemeen mild gezien de geringe expressie van de A en B bloedgroepen op bloedcellen bij de foetus en pasgeborene.  Naast de trombocytopenie zal er bij deze pasgeborenen ook hemolyse optreden ten gevolge van het AB0 antagonisme.

 

Referentie

Gernsheimer T et al. How I treat thrombocytopenia in pregnancy. Blood 2013;121:38-47.

Foetale/neonatale allo-immuun Trombocytopenie

Foetale/neonatale allo-immuun Trombocytopenie

auteur: K Heitink

Datum: juli 2019

 

Inleiding

Foetale/Neonatale alloimmuun trombocytopenie (FNAIT) is een trombocyten-bloedgroep-antagonisme, waarbij door de moeder antistoffen van de IgG klasse tegen foetale (paternale) trombocyt specifieke antigenen worden gevormd. Deze antistoffen passeren de placenta en binden aan foetale/neonatale trombocyten waardoor afbraak van de trombocyten optreedt.

In de Kaukasische bevolking treedt maternale immunisatie tegen Humane Plaatjes Antigenen (HPA) in ongeveer 1:500 random zwangerschappen op. Als gevolg hiervan heeft ongeveer 1:1500 random pasgeborenen een trombocytopenie < 50 x 109/L. FNAIT treedt in ongeveer 25% van de gevallen al op tijdens de eerste zwangerschap. Indien de foetus in een eventuele volgende zwangerschap positief is voor het betreffende HPA (50 of 100% kans bij heterozygote respectievelijk, homozygote vader) is de kans op herhaling van de problematiek ≥80%. Dit geldt ook voor het herhalingsrisico op een foetale intracraniële bloeding bij een volgende zwangerschap.  Door een andere allelfrequentie komt FNAIT in Afrikaanse en Aziatische bevolkingsgroepen waarschijnlijk minder vaak voor, maar door het ontbreken van grootschalige screeningstudies is hier weinig duidelijkheid over.

 

Pathofysiologie

Ongeveer 80-85% van de FNAIT casuïstiek wordt veroorzaakt door antistoffen tegen HPA-1a, maar in principe kunnen antistoffen tegen de, op dit moment, 35 bekende trombocyt-specifieke antigenen deze aandoening veroorzaken. HPA-1a is gelegen op het integrine β3, dat op de trombocyten voorkomt in het glycoproteine complex α2bβ3. Daarnaast komt HPA-1a ook tot expressie op endotheelcellen op het glycoproteine complex αvβ3. Het hoge percentage FNAIT door antistoffen tegen HPA-1a wordt mede veroorzaakt doordat vrouwen tijdens de zwangerschap langdurig worden blootgesteld aan het HPA-1a op de endotheelcellen van het kinderlijke placentaweefsel. Daarnaast is immunisatie tegen HPA-1a sterk gecorreleerd met de maternale HLA-DRB3*0101 typering. Dit HLA-klasse-II antigeen is bijzonder goed in staat om een fragment van HPA-1a positief β3 te presenteren aan het immuunsysteem.

 

Kliniek

Afhankelijk van de ernst van de trombocytopenie kunnen de symptomen variëren van geen bloedingen (35-45%) tot petechiën, hematomen, inwendige bloedingen zoals gastrointestinale- of longbloedingen en/of, in het slechtste geval, intracraniële bloedingen. Intracraniële bloedingen treden op in 5-10% (ongeveer 20/jaar in Nederland) van de onbehandelde FNAIT-gevallen, waarvan een groot percentage al in het derde trimester van de zwangerschap.

 

 

Diagnose

Bij een voldragen neonaat met matig/ernstige trombocytopenie zonder aanwijzingen voor andere oorzaken (zoals oa congenitale afwijkingen, infecties,  ITP bij de moeder etc) dient diagnostiek voor FNAIT te worden ingezet. Ook bij neonaten met een trombopenie waarbij een andere oorzaak wordt gevonden of neonaten met een intracraniele bloeding dient FNAIT overwogen te worden.

Voor de diagnostiek wordt (na telefonisch overleg met het laboratorium Trombocyten/Leukocyten Serologie van Sanquin) zowel bij de ouders als bij het kind bloed afgenomen (moeder: 25 ml EDTA bloed + 10 ml stolbloed, vader: 25 ml EDTA bloed, kind: 2 ml EDTA bloed)

 

Om de diagnose neonatale trombocytopenie door moederlijke IgG-antistoffen tegen trombocyten te kunnen stellen wordt het serum van de moeder  onderzocht met een panel van getypeerde donor trombocyten, waarin de klinisch relevante trombocyt-specifieke antigenen homozygoot vertegenwoordigd zijn. Het serum van de moeder wordt ook onderzocht met trombocyten van de vader om antistoffen tegen een laag frequent voorkomend antigeen te kunnen aantonen.

Naast het serologisch onderzoek worden moeder, vader en kind getypeerd voor de klinisch meest relevante HPA-1, -2, -3 ,-5 en -15 systemen.

De sensitiviteit en specificiteit van bovenstaand diagnostisch onderzoek zijn respectievelijk, 97% en >99%.

Indien er al tijdens het tweede trimester van de zwangerschap verdenking is op een foetale bloeding met mogelijk FNAIT als onderliggende oorzaak, kan in plaats van voor het volledige diagnostische programma ook gekozen worden voor minder uitgebreide diagnostiek. Hierbij ligt de focus meer op detectie van antistoffen die al vroeg in de zwangerschap foetale bloedingen kunnen veroorzaken. Daarbij wordt er een antistofscreening gedaan en wordt moeder alleen getypeerd voor HPA-1a. Bij een negatieve uitslag wordt dan wel geadviseerd om bij blijvende verdenking, bijvoorbeeld bij de geboorte van een kind met trombocytopenie, het onderzoek uit te breiden.

 

Behandeling

Neonaat post partum:

- conservatief versus trombocytentransfusie

Er is tot op heden bij neonaten onvoldoende gerandomiseerd klinisch onderzoek verricht om het optimale transfusiebeleid cq de optimale dosering te onderbouwen.

Dit geldt zowel voor trombocytopenie bij een klinisch stabiele neonaat als bij bloedingen of invasieve ingrepen. Daarom dient gekeken te worden naar de lokale richtlijn van het ziekenhuis.

 

De CBO-richtlijn van 2011 adviseert om de volgende triggers te gebruiken voor trombocyten transfusies:

 

Geboortegewicht < 1.500 g en < 32 wk:

Stabiel                                    < 20 x 109/L

Ziek                                        < 50 x 109/L

Manifeste bloeding/ingreep   < 50 x 109/L

 

Geboortegewicht ≥1.500 g of ≥ 32 wk

Ziek of niet ziek                     < 20 x 109/L

Manifeste bloeding/ingreep   < 50 x 109/L

 

Dus in geval van een stabiele aterme neonaat met trombocyten > 20 x 109/l en geen manifeste bloedingen of ingreep kan meestal een conversatief beleid worden gevoerd. Hierbij dient het trombocytengetal minimaal tot 5 dagen postpartum gecontroleerd te worden  en daarna wekelijks tot het trombocyten-aantal genormaliseerd is.

 

Schedelechografisch onderzoek bij voorkeur verrichten binnen 24 uur p.p ivm verhoogd risico op intracraniële bloeding.

 

-trombocytentransfusieproducten

Indien er een indicatie is voor een trombocytentransfusie dienen de volgende overwegingen meegenomen te worden:

-transfusie bij voorkeur van een trombocytenconcentraat (TC) bereid uit het bloed van een donor van wie de trombocyten negatief zijn voor het antigeen waartegen de trombocyt-specifieke alloantistoffen gericht zijn. Hierbij is belangrijk om de klinische situatie goed te beoordelen:

  • In geval van een acute situatie (bij een ernstige bloeding) zal men zo snel mogelijk trombocyten willen transfunderen. Random trombocytenconcentraten (TC) zijn veelal direct voorhanden en het is beter om niet op getypeerde trombocyten te wachten maar direct de random TC te geven.
  • Als er wat meer tijd is om op een transfusie te wachten kan het beste gekozen worden voor een HPA-1bb getypeerd TC. Deze getypeerde TC zijn altijd voorradig en hebben de juiste typering voor minstens 80-85% van de FNAIT neonaten
  • Bij bekend worden van de serologische uitslag (vaak 1 dag na insturen materiaal) kan HPA compatibel getransfundeerd worden.

 

Via de Unit Transfusiegeneeskunde (UTG) van Sanquin zijn trombocytenconcentraten van HPA-getypeerde donors te bestellen.

HPA-1bb getypeerde trombocyten zijn continue beschikbaar. Voor anders getypeerde trombocytenconcentraten zal een donor opgeroepen moeten worden.

 

-toediening van intraveneus immunoglobuline G (IVIG)

Bij persisterende ernstige trombocytopenie (< 50 x 109 /l) ondanks het toedienen van minimaal 2 transfusies (HPA-compatibel) kan  i.v. immunoglobuline (IVIG) 2g/kg (2 x 1g/kg op twee opeenvolgende dagen) of in 5 dagen (5 x 0,4 g/kg) overwogen worden.

 

ante partum:

Op dit moment is er nog geen zwangerschaps-screeningprogramma voor FNAIT. Daardoor zal over het algemeen de diagnose post partum worden gesteld.

Bij eventuele volgende zwangerschappen, of als FNAIT is gediagnosticeerd i.v.m. een foetale bloeding, is het aan te raden om contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelcentrum, zoals de afdeling Perinatale Diagnostiek van het Leiden Universitair Medisch Centrum.

In geval vader heterozygoot is voor het betreffende HPA, kan ervoor worden gekozen om een foetale typering te laten verrichten. Dit kan voor HPA-1a met behulp van non-invasieve foetale genotypering in maternaal bloed. Voor de overige HPA’s kan dit middels een chorionvilli biopt of amniocyten geïsoleerd uit vruchtwater.

Om een ernstige foetale/neonatale trombocytopenie te voorkomen kan gedurende een aantal weken in het derde trimester van de zwangerschap immunoglobuline G intraveneus aan de moeder worden toegediend, eventueel in combinatie met corticosteroïden. In geval van een hersenbloeding door FNAIT bij een eerder geboren kind, kan worden gekozen voor intra-uteriene trombocyten transfusies.

 

Bij een bekende FNAIT dient een atraumatische partus nagestreefd te worden. Echter het doen van een sectio is niet bewezen beschermend tegen perinatale intracraniële bloedingen. Aangezien de ziekte vrijwel altijd aan het licht is gekomen door een eerder aangedaan kind, zijn de zwangeren meestal multiparae. In een Nederlandse studie uit 2006 bij 32 kinderen met een trombocytopenie sibling met FNAIT zonder intracraniele bloeding, bleek een vaginale partus niet geassocieerd te zijn met neonatale intracraniele bloeding (N=4 hadden trombocyten < 50 x 109 /l)

 

Nieuwe ontwikkelingen

Recent is aangetoond dat HPA-1a op GPα2bβ3 op trombocyten niet volledig gelijk is aan HPA-1a op GPαvβ3 op endotheelcellen, waarbij antistoffen tegen de eerste vorm trombocytopenie veroorzaken en tegen de laatste vorm het endotheel kunnen beschadigen. De ‘endotheel variant’ HPA-1a antistof werd in een studie van Santoso et al. (Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016) significant meer aangetoond bij pasgeborenen met hersenbloedingen als gevolg van FNAIT.

Op dit moment is de studie HPA screening in pregnancy (HIP) gaande (zie www.hipstudie.nl), waarbij ongeveer 100.000 vrouwen tijdens de zwangerschap worden getypeerd voor HPA-1a. Zonder interventies zal uiteindelijk worden bestudeerd hoe het klinisch beloop bij de foetus/neonaat was.

Met deze studie hopen we mogelijkheden te vinden om te kunnen differentiëren tussen FNAIT met ernstige foetale/neonatale problematiek en FNAIT met slechts milde of geen gevolgen. Hierbij kan gedacht worden aan de bestudering van glycosylering van de antistoffen, de aanwezigheid en consequenties van GPαvβ3 specifieke antistoffen, de aviditeit van de antistoffen aan FcγRIIIa en de antistoftiter. Uiteindelijk zal dit mogelijk leiden tot een HPA-1a zwangerschaps-screeningsprogramma.

 

Valkuilen

  • Het is belangrijk te beseffen dat een neonaat meerdere aandoeningen naast elkaar kan hebben. Een infectie of maternale ITP sluit niet uit dat ook nog sprake kan zijn van FNAIT.
  • FNAIT verloopt vaak subklinisch, waarbij de trombocytopenie pas aan het licht komt wanneer om andere redenen een bloedbeeld wordt verricht. Er is dus sprake van een onderschatting van de prevalentie van FNAIT. De diagnose is echter wel van belang voor eventuele volgende kinderen.

 

Referenties

Ghevaert C, Campbell K, Walton J, Smith GA, Allen D, Williamson LM, Ouwehand WH, Ranasinghe E. Management and outcome of 200 cases of fetomaternal alloimmune thrombocytopenia. Transfusion. 2007 May;47(5):901-10.

 

Kamphuis MM, Paridaans NP, Porcelijn L, Lopriore E, Oepkes D. Incidence and consequences of neonatal alloimmune thrombocytopenia: a systematic review. Pediatrics. 2014 Apr;133(4):715-21.

 

Kamphuis MM, Paridaans N, Porcelijn L, De Haas M, Van Der Schoot CE, Brand A, Bonsel GJ, Oepkes D. Screening in pregnancy for fetal or neonatal alloimmune thrombocytopenia: systematic review. BJOG. 2010 Oct;117(11):1335-43.

 

Winkelhorst D, Murphy MF, Greinacher A, Shehata N, Bakchoul T, Massey E, Baker J, Lieberman L, Tanael S, Hume H, Arnold DM, Baidya S, Bertrand G, Bussel J, Kjaer M, Kaplan C, Kjeldsen-Kragh J, Oepkes D, Ryan G. Antenatal management in fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: a systematic review. Blood. 2017 Mar 16;129(11):1538-1547.

 

Santoso S, Wihadmadyatami H, Bakchoul T, Werth S, Al-Fakhri N, Bein G, Kiefel V, Zhu J, Newman PJ, Bayat B, Sachs UJ. Antiendothelial αvβ3 Antibodies Are a Major Cause of Intracranial Bleeding in Fetal/Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016 Aug;36(8):1517-24.

 

Congenitale trombocytopenie

september 2012

Auteur: P. Brons


Inleiding

Bij een congenitale trombocytopenie bestaat er een aangeboren tekort aan bloedplaatjes (trombocyten < 150 x 10(9). Het is een relatief zeldzame oorzaak van trombocytopenie, Meer dan 95% van de kinderen met trombocytopenie heeft een niet congenitale vorm zoals (chronische) immuungemedieerde trombocytopenie (ITP) of een medicatie-geïnduceerde trombocytopenie. 

Pathofysiologie

Het ontstaan van een congenitale trombocytopenie wisselt per ziektebeeld en zal niet hier niet uitgebreid beschreven worden en is ook nog niet voor elk ziektebeeld precies bekend. Vaak wordt het veroorzaakt door een uitrijpingsstoornis in het beenmerg, wel of niet geassocieerd met andere afwijkingen

naar boven naar boven

Kliniek

Bij kinderen met een verhoogde bloedingsneiging, zich uitend in slijmvliesbloedingen, petechiën en hematomen of doorbloeden van wondjes of na trauma-operatie, kan gedacht worden aan een trombopenie. Een verworven, immuungemedieerde trombopenie (ITP) of medicatie geinduceerde trombopenie komt veel vaker voor en dit dient dan ook als eerste uitgesloten te worden.(Zie DD neonatale trombopenie en trombopenie ouder kind [LINK]).

Een congenitale trombocytopenie is een zeer zeldzaam ziektebeeld. Bij kinderen die zich op zeer jonge leeftijd presenteren met een trombopenie (jonger dan 6 maanden), kinderen met een familiaire belasting voor een trombopenie of een hematologsiche maligniteit, kinderen met dysmorfe kenmerken, zoals afwijkingen in ledematen, cataract of andere pathologie, zoals doofheid of nierfalen, is het zinvol om te denken aan congenitale trombocytopenie of trombocytopenie, passend binnen een syndroom (zie tabel 2) Ook geen reactie op immuunmodulerende therapie, ingezet bij ITP, of juist een opvallend goede reactie op trombocyten zijn een reden om aan een congenitale trombocytopenie te denken (zie tabel 1).

naar boven naar boven

Diagnostiek

De diagnostiek bij een trombopenie bestaat uit verschillende stappen: 1. uitsluiten pseudotrombocytopenie (EDTA fenomeen, ontstaat alleen in EDTA buis en is onschuldig voor patiënt), door afname van citraat bloed, 2. uitsluiten van uitval andere cellijnen (zie stroomdiagram pancytopenie LINK), 3. uitsluiten secundaire oorzaak trombopenie (mn ITP, medicatie, DIS), 4. bepalen van Mean Platelet Volume (MPV) en trombopoetine (TPO; www.sanquin.nl/producten-diensten/diagnostiek/diagnostische-testen/?detail=692), echter bij myelodysplastisch syndroom soms normaal TPO. Tabel 3 geeft informatie over moleculaire diagnostiek.

naar boven naar boven

Behandeling

Bij kinderen met een bewezen congenitale trombocytopenie, zal het beleid bestaan uit goede follow up, altijd in samenwerking met een kinderhematoloog. Bij bloedingsneiging of geplande operaties kan een trombocytentransfusie (link transfusie kaart) overwogen worden. Tranexaminezuur (cyklokapron) kan gegeven worden als fibrinolyse remmer bij slijmvliesbloedingen.

Indien een kind een trombocytopenie eci heeft, niet passend bij een ITP, wordt geadviseerd te overleggen met een kinderhematoloog voor inzetten van verdere diagnostiek.

naar boven naar boven

Valkuilen

Kinderen met een congenitale trombocytopenie kunnen zich presenteren op dezelfde manier als een kind met ITP. Dit ziektebeeld komt veel vaker voor. Indien de trombopenie persisteert, niet reagerend op immuunmodulerende therapie of bij syndromale kenmerken: denk aan een congenitale trombopenie.

Vraag goed naar de familieanamnese bij kinderen met een trombopenie, om bijvoorbeeld familiaire syndromen, incl syndormen met een verhoogde kans op maligniteit.

naar boven naar boven


Literatuur

Balduini, C.L., et al., Inherited thrombocytopenias: a proposed diagnostic algorithm from the Italian Gruppo di Studio delle Piastrine. Haematologica, 2003. 88(5): p. 582-92.

Bolton-Maggs, P.H., et al., A review of inherited platelet disorders with guidelines for their management on behalf of the UKHCDO. Br J Haematol, 2006. 135(5): p. 603-33.

Links

www.skion.nl

naar boven naar boven


Tabel 1 - Samenvattende tabel beenmergfalen met single cell cytopenie megakaryocytaire reeks (bron www.skion.nl)

 
FA
 
CAMT
 
FDP/AML
 
DYS
 
TAR
 
ATRUS
 
MDS
ANAMNESE
Dysmaturiteit
+/-
-
-
-
-
-
-
Leeftijd eerste klachten
variabel
<1jr
onbekend
<1jr
<1jr
onbekend
variabel
Groeistoornis
+/-
 
-
 
 
-
 
Familiair *
+/-
lijkt autosomaal recessief
autosomaal dominat
X linked
lijkt autosomaal recessief
autosomaal dominant
 
Skeletafwijkingen
duim, radius en andere
-
-
-
radius
synostosis radius en ulna
-
 
LICHAMELIJK ONDERZOEK
 
 
duim, radius aplasie, andere cong afw
 
geen specifieke afwijkingen
 
radius aplasie, hoefijzer nier, cardiale afw
synostosis radius en ulna
milt soms­
LABORATORIUM dx; 1e stap
 
TPO
­
­­­
onbekend
N of ­
­­­
onbekend
 
Glycocalicine
N/¯
¯¯
onbekend
N/¯¯
¯¯
onbekend
N/¯¯
 
LABORATORIUM dx; 2e stap
 
HbF
­
N/­
onbekend
N
N
onbekend
­
MMC-test
­ gevoeligheid
N
 
N
N
N
N
N
Beenmerg
 
 
 
 
 
 
 
Megakaryocyten
¯
afwezig
N, iets ¯
N
afwezig
onbekend
¯ of ­
Dysplasie
-
-
 
+++
-
onbekend
++
Cytogenetica
clonale afw
N
 
N
N
N
onbekend
clonale afw; monosomie 7
Botbiopt
 
 
 
 
 
 
 
Cellulariteit
¯
verlaagd
N
N
geen megakaryocyten
onbekend
¯ of ­

* in literatuur vermeld, niet altijd dit overervingspatroon volgend

 

Alle materiaal betreffende deze patiënten wordt door het SKION verzameld en verzonden voor verdere diagnostiek; Bij vragen kan behandelend arts contact opnemen met SKION/ leden protocolcommissie single cell cytopenie megakaryocytaire reeks. Zie www.skion.nl en stuk beenmergfalen voor referenties voor verdere beschrijving ziektebeelden

FA = Fanconi anemie; CAMT = Congenitale amegakaryocytaire trombocytopenie; FDF/AML = Familiale plaatjesdysfunctie met predispositie voor acute myeloide leukemie; DYS = Dyserytropoëtische anemie en trombocytopenie; TAR = Congenitale amegakaryocytaire trombocytopenie met afwezige radii; ATRUS = Congenitale amegakaryocytaire trombocytopenie met radio-ulnaire synostose; MDS = Myelodysplastisch syndroom; cong = congenitaal; afw = afwijking(en); N = normaal; + = aanwezig, - = afwezig; ¯ = verlaagd; ­ = verhoogd; jr = jaar; TPO = trombopoietine; MMC test = mitomycine test.

 

Tabel 2 - Kenmerken syndromale trombocytopenie

 
Syndromale kenmerken
Diagnostiek
WAS
Immunodeficiëntie
Morfologie
Flowcytometrie
Moleculaire biologie
MYH9
Gehoorsverlies
Nierfalen
Cataract
Morfologie
WBC NMMHC-IIa
Mutatie screening
FDP/AML
AML (in familie)
Mutatie screening
XLT& dyserythropoiese
 
Stoornissen erythrocyt
Morfologie
Beenmergonderzoek
Mutatie screening
CTRUS / TAR
Radio-ulnaire synostose/ afwezige radii
Beenmergonderzoek
Mutatiescreening (CTRUS)
VCFS
Palatoschizis
Cardiale afwijkingen
Dysmorfieën
Karyotype
TCPT/JBS
Mentale retardatie
Cardiale afwijkingen
Dysmorfieën
Morfologie
Elektronenmicroscopie
Karyotype

 

FA = Fanconi anemie; CAMT = Congenitale amegakaryocytaire trombocytopenie; FDF/AML = Familiale plaatjesdysfunctie met predispositie voor acute myeloide leukemie; DYS = Dyserytropoëtische anemie en trombocytopenie; TAR = Congenitale amegakaryocytaire trombocytopenie met afwezige radii; ATRUS = Congenitale amegakaryocytaire trombocytopenie met radio-ulnaire synostose; MDS = Myelodysplastisch syndroom

cong = congenitaal; afw = afwijking(en); N = normaal; + = aanwezig, - = afwezig; ¯ = verlaagd; ­ = verhoogd; jr = jaar; TPO = trombopoietine; MMC test = mitomycine test.

 

 

Tabel 3 - Moleculaire diagnostiek bij single cell cytopenie megakaryocytaire reeks

 
FA
CAMT
FDP/AML
DYS
TAR
ATRUS
MDS
MOLECULAIRE dx
gen
 
C-MPL
Runx-1
GATA-1; Fli-1; FOG-1; NF-E2; Gfi-1b
grote deletion
HOXA11
 
 
lokatie
 
1p35
 
Xp11.23
1q21.1
(homeobox gen; 7p15-14),
 
%
 
100
 
 
klein %
klein %
 
contactpersoon
VUmc
Adam
chromosoomdiagnostiek (020- 4440746)
Sanquin; M.de Haas;
M. Bruin (protocolcommissie)
Dr. Matthias Ballmaier
thrombozytopenie@mhhannover.de of tel +49 (0)511 / 532-9588, -9036
iom P. Brons
(protocolcommissie)
M. den Boer; ErasmusMC Rdam; m.l.denboer@erasmusmc.nl
010-46388224 of 010-46388340
 
 
 

Trombocytopenie

Auteur: K.M.J. Heitink-Pollé
Datum: 4 oktober 2012
 

Inleiding

Men spreekt van trombocytopenie bij een trombocytengetal in het perifere bloed lager dan 150×109/L. Een ernstige trombocytopenie is een trombocytengetal <50 x 109/L. Bij 1-5% van de neonaten is bij de geboorte sprake van trombocytopenie; bij 0,1-0,5% is sprake van een ernstige trombocytopenie. Prevalentiecijfers bij oudere kinderen zijn niet bekend.

Trombocytopenie veroorzaakt een defect in de primaire hemostase en uit zich in huid- en slijmvliesbloedingen, vooral petechiën, hematomen, epistaxis en tandvleesbloedingen, en in mindere mate in hematurie en gastro-intestinaal bloedverlies. Bloedingen treden in het algemeen niet op bij een trombocytengetal > 50 x 109/L, tenzij er tevens sprake is van een trombocyten functiestoornis.

Pathofysiologie

Trombocytopenie kan worden veroorzaakt door een verminderde aanmaak, verlies, versnelde afbraak en een abnormale verdeling. De meest voorkomende oorzaak op de kinderleeftijd is immuungemedieerde trombocytopenie oftewel ITP.

Anamnese: Bij de anamnese is het van belang te vragen naar voorgaande infecties, vaccinaties, geneesmiddelengebruik en de familieanamnese. De ernst en duur van de verhoogde bloedingsneiging dienen te worden uitgevraagd, waarbij ook gevraagd wordt naar bloedingscomplicaties na ingrepen en vaccinaties. Ook verschijnselen van uitval van andere cellijnen dienen uitgevraagd te worden, alsmede verschijnselen die kunnen wijzen op hemolytisch uremisch syndroom (diarree, oligurie, en oedeem).

Lichamelijk onderzoek: Bij het lichamelijk onderzoek is het vooral van belang of het kind een zieke indruk maakt of niet. Daarnaast moeten de temperatuur en bloeddruk gemeten worden en let men op tekenen van hemorragische diathese, aangeboren afwijkingen (met name afwijkingen in de eerste straal en vaatmalformaties), hepatosplenomegalie, lymfadenopathie, oedeem en infectieverschijnselen.

Laboratoriumonderzoek: Bij het laboratoriumonderzoek bepaalt men in eerste instantie Hb, Ht, erytrocytengetal, reticulocytengetal, leukocytengetal en differentiatie, trombocytengetal, trombocytenmorfologie en indien mogelijk het mean platelet volume (MPV). Bij verdenking op een aanmaakstoornis is het bepalen van TPO zinvol. Bij verdenking op een congenitale trombocytopenie is overleg met een kinderarts-hematoloog essentieel. Bij neonaten met een trombocytopenie dient een trombocytengetal bij de moeder bepaald te worden. Bij zieke patiënten wordt tevens gericht onderzoek gedaan naar infectieuze oorzaken en worden kreatinine, bilirubine, LDH, urinezuur, stolling en fibrinogeen bepaald. Omdat geïsoleerde trombocytopenie het eerste symptoom kan zijn van HIV-infectie, moet daarnaar zeker onderzoek wordengedaan bij kinderen uit risicogroepen.  

Differentiaal diagnose

Neonaten

Congenitale trombocytopenie

  • Trombocytopenie met afwezige radius syndroom (TAR)
  • Congenitale amegakaryocytaire trombocytopenie (CAMT)
  • Wiskott-Aldrich syndroom (WAS)
  • Bernard-Soulier syndroom
  • MYH9 gerelateerde trombocytopenie
  • Ziekte van Von Willebrand type 2B of platelet type Von Willebrand

Immunologisch

Niet-immunologisch

  • Maternale factoren (pre-eclampsie, medicatie, erythrocytenimmunisatie)
  • TORCH infectie
  • Neonatale sepsis
  • Asfyxie/meconium aspiratie
  • Acidose, hypoxie
  • Infant respiratory distress syndrome (IRDS)
  • Necrotiserende enterocolitis (NEC)
  • Neonatale trombose
  • Wisseltransfusie
  • Vaatmalformaties (Kaposiform hemangioendothelioom, tufted angioom)
  • Hypersplenisme
  • Ernstige bloeding
  • Down syndroom

Kinderen

Verminderde productie

  • Congenitale trombocytopenie (Wiskott-Aldrich syndroom, trombocytopenie met afwezige radius syndroom, congenitale amegakaryocytaire trombocytopenie, MYH9 gerelateerde aandoeningen, Bernard-Soulier syndroom)
  • Beenmergverdringing (maligniteit, stapelingsziekte)
  • Beenmergfalen (aplastische anemie, Fanconi anemie andere syndromen met beenmergfalen)
  • Vitaminetekort (ijzer, vitamine B12, foliumzuur, anorexia nervosa)
  • Virale infecties
  • Medicatie
  • Bestraling

Versnelde afbraak door immunologische oorzaken

  • Immuungemedieerde trombocytopenie door autoantistoffen (ITP)
  • Alloantistoffen
  • Virale infecties (HIV, varicella)
  • Auto-immuun aandoeningen met chronische ITP als manifestatie( SLE, Auto-immuun lymfopriliferatief syndroom, Evans syndroom, antifosfolipiden syndroom, paraneoplastisch)
  • Geneesmiddelafhankelijke antistoffen (bijvoorbeeld heparine geïnduceerde trombocytopenie (HIT))

Versnelde afbraak door verbruik

  • Trombotische micro-angiopathie (Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS), trombotische trombocytopenische purpura (TTP), na beenmergtransplantatie)
  • Vaatmalformaties (Kaposiform hemangioendothelioom, tufted angioom)
  • Sepsis
  • Diffuse intravasale stolling
  • Centraal veneuze catheter
  • Hartklepprothese, extracorporele circulatie
  • Ziekte van Von Willebrand type 2B of platelet type Von Willebrand

Sequestratie

  • Hypersplenisme
  • Hypothermie
  • Brandwonden

Verlies/ verdunning

  • Massale bloeding of massale bloedtransfusie
  • Wisseltransfusie

 

Acute kaart Diffuse intravasale stolling (DIS)

oktober 2012

Auteur: C.H. van Ommen

 

Omschrijving Handeling   Denk aan!

Onderliggende aandoening

  1. Sepsis

  2. Viraemie

  3. Shock, hypoxie, asfyxie, hypothermie, polycythemie

  4. Groot trauma, brandwonden

  5. Ernstig leverfalen

  6. IRDS

  7. Reuze-hemangioom

  8. Vet / luchtembolie

  9. Neoplasmata

  10. Reacties op toxinen: slangenbeet, recreatieve drugs, ABO transfusie antagonisme, rejectie transplantaat

     

 

Afname:

Meet de score:

De hoeksteen van de behandeling van DIS is de behandeling van de onderliggende aandoening.

Trombocyten

>100x109/L=0 punten,

<100x109/L=1 punt,

<50x109/L=2 punten 

D-dimeer

Geen verhoging=0 punten

Matig verhoogd=2 punten

Ernstig verhoogd=3 punten

PT

< 3 sec=0 punt

>3 maar < 6 sec=1 punt

> 6 sec=2 punten

Fibrogeen

> 1 g/L=0 punten

< 1 g/L=1 punt

 

Bereken score:

≥5 komt overeen met DIS: herhaal score dagelijks

<5 is waarschijnlijk geen duidelijke DIS: herhaal afhankelijk van kliniek na 24 uur.

Acute kaart Acute bloeding

auteur: M.H. Cnossen

datum: oktober 2012

 

 

 

ACUTE BLOEDING

Ernst

Omschrijving

 

Handeling

 

Denk aan!

Mild

 

 

 

 

 

 

Slijmvliesbloeding

Neus/ frenulum, tandvlees

  1. Snuiten
  2. Otrivin lokaal
  3. Start cyklokapron (werkt niet acuut)
  4. Overwegen tampon/ KNO interventie
  5. Bij vermoeden op, of vastgestelde stollingsstoornis overleg kinderhematoloog ivm diagnostiek en therapie.

 

Overweeg Hb controle.

 

Voor diagnostiek stollingsstoornis: zie flow diagram bloedingsneiging

 

 

 

Menstruaties

  1. Start cyklokapron (werkt niet acuut)
  2. Overweeg anticonceptie iom gynecoloog
  3. Bij vermoeden op, of vastgestelde stollingsstoornis overleg kinderhematoloog ivm diagnostiek en therapie.

 

 

 

Nabloeding na operatie

 

  1. Lokaal maximale hemostase (inspectie door chirurg, hechten, fibrin glue)
  2. Bij slijmvliesbloeding: start cyklokapron(werkt niet acuut).
  3. Bij vermoeden op, of vastgestelde stollingsstoornis overleg kinderhematoloog ivm diagnostiek en therapie.

 

Ernstig

 

 

 

 

 

 

Spier- of gewrichtsbloeding

 

  1. Sterke verdenking stollingsstoornis, overleg kinderhematoloog ivm diagnostiek en therapie.

 

Met spoed: APTT, PT, trombinetijd, fibrinogeen, FV, Hb, trombocyten.

 

Informeer naar voorgeschiedenis, medicatiegebruik en familie anamnese patient, zo mogelijk.

 

Vermijd (pijn)medicatie met effect op hemostase (aspirine, NSAIDs, heparine).

 

Afname diagnostiek stollingsstoornis: zie flow diagram bloedingsneiging.

 

 

 

Nabloeding na operatie of ernstige gastrointestinale bloeding

 

  1. Lokaal maximale hemostase (inspectie door chirurg, hechten, fibrin glue)
  2. Bij slijmvliesbloeding: start cyklokapron (werkt niet acuut).
  3. 3. Bij vermoeden op, of vastgestelde stollingsstoornis overleg kinderhematoloog ivm diagnostiek en therapie.
  4. Mede afhankelijk van ingezette diagnostiek iom kinderhematoloog interventie overwegen met: fresh frozen plasma (FFP), trombocyten, DDAVP, vitamine K/ vier factorenconcentraat (cofact), fibrinogeen, erytrocyten.

 

Levensbedreigend

 

 

 

 

 

 

Hersenbloeding

 

  1. Bij vermoeden op, of vastgestelde stollingsstoornis overleg kinderhematoloog ivm diagnostiek en therapie.
  2. Mede afhankelijk van ingezette diagnostiek iom kinderhematoloog interventie overwegen met: fresh frozen plasma (FFP), trombocyten, DDAVP, vitamine K/ vier factorenconcentraat (cofact), fibrinogeen, erytrocyten, novoseven. 

 

Met spoed: APTT, PT, trombinetijd, fibrinogeen, FV, Hb, trombocyten.

 

Informeer naar voorgeschiedenis, medicatie gebruik en familie anamnese patient, zo mogelijk.

 

Bedenk bij met name cerebrale beeldvorming dat er ook primair sprake kan zijn van een arterieel of veneus infarct met een secundaire bloeding. Vraag CT/CTA of MRI/MRA aan.

 

Afname diagnostiek stollingsstoornis: zie flow diagram bloedingsneiging.

 

 

Ernstige peri-operatieve bloeding

 

  1. Bij vermoeden op, of vastgestelde stollingsstoornis overleg kinderhematoloog ivm diagnostiek en therapie.
  2. Mede afhankelijk van ingezette diagnostiek iom kinderhematoloog interventie overwegen met: fresh frozen plasma (FFP), trombocyten, DDAVP, vitamine K/ vier factorenconcentraat (cofact), fibrinogeen, erytrocyten, novoseven.

 

 

 

Acute kaart Stollingsonderzoek bij verdenking kindermishandeling

september 2012

auteurs: F. van Herrewegen en C.H. van Ommen

Uitsluiten stollingsstoornissen bij verdenking fysieke kindermishandeling

 

 

Omschrijving

Handeling

Denk aan!

Stap 1

Uitvragen volledige bloedingsanamnese

  • Neonatale periode: medicatiegebruik moeder, intracraniele en/of extracraniele bloeding, hematoom, bloeding na hielprik, navelstompbloeding

  • Spierbloeding na intramusculaire vaccinaties

  • Door- of nabloeding na operaties of tandheelkundige ingrepen.

  • Slijmvliesbloedingen (mond, neus)

  • Gewrichts- of spierbloedingen

  • Menorrhagie

  • Medicatiegebruik (o.a. profylactische vitamine K toediening, vitamine K antagonisten/LMWH)

  • Aanwezigheid lever en/of nierziekte

  • A priori kans op fysieke kindermishandeling is 1:200. De a priori kans op een congenitale stollingsafwijking ligt veel lager.

  • Prevalentie congenitale stollingsaandoeningen:

Morbus von Willebrand

1 : 1.000 - 10.000

Hemofilie A

1 : 10.000

Hemofilie B

1 : 60.000

Trombocytopathie

1 : 200.000

"Geïsoleerde FVII deficiëntie

1 : 300.000

Geïsoleerde FII, V en VIII, XI en XIII deficiëntie, dys-, hypo- of afibrinogenemie

1 : 1.000.000

Congenitale trombocytopenie, a2-antiplasmine of PAI-I deficiëntie

Zeer zeldzaam

Stap 2

Uitvragen familie-anamnese

  • Consanguiniteit
  • Familieleden met een verhoogde bloedingsneiging
  • Stamboom

 

Stap 3

Lichamelijk onderzoek

  • Petechiën
  • Hematomen
  • Kenmerken passend bij Ehlers Danlos syndroom
  • Syndromale kenmerken

Hematomen: lokalisatie, grootte, verhevenheid

Stap 4

Initieel stollingsonderzoek:

  • Volledig bloedbeeld met bloeduitstrijk
  • MPV
  • PT en APTT
  • vWF antigeen en activiteit, factor VIII en IX
  • spijt citraat

Neonaten: afwijkende normaalwaarden!

Stap 5

Bij trombocytopenie, afwijkende bloedplaatjesmorfologie of verlengde stollingstijden (geïsoleerde PT verlenging, geïsoleerde APTT verlenging of gecombineerde PT en APTT verlenging):

Zie adviezen voor aanvullende diagnostiek op flowchart Verhoogde bloedingneiging*

Stap 6

Indien trombocyten, PT en APTT normaal zijn:

Overweeg het inzetten van onderstaande bepalingen:

  • PFA epi en adp
  • Trombocytenaggregatietesten
  • Flow cytometrie expressie glycoproteinen
  • Factor XIII, alfa2 antiplasmine
  • PAI-I-activiteit, TAFI
  • Vitamine C
  • Het risico op kindermishandeling moet worden afgewogen tegen het risico op de aanwezigheid van een onderliggende stollingsaandoening.
  • De aanwezigheid van een stollingsstoornis sluit kindermishandeling niet uit!

 

Literatuur:

  1. Alink L, van Ijzendoorn, M. H., Bakermans-Kranenburg M, Pannebakker F, Vogels T, and Euser S. Kindermishandeling in Nederland Anno 2010
    De Tweede Nationale Prevalentiestudie Mishandeling van Kinderen en Jeugdigen (NPM-2010). Leiden Attachment Research ProgramAlgemene en Gezinspedagogiek, Centrum voor Gezinsstudies Universiteit Leiden en TNO. 2011. (GENERIC) http://www.tno.nl/downloads/rapport_npm_2010.pdf

  2. Coagulopathy in pediatric abusive head trauma. Hymel KP et al. Pediatrics 1997; 99: 371-3745.

  3. Bruising and bleeding in infants and children – apractical approach. Khair K et al. British J. Haem. 2006; 133: 221-231.

  4. Coagulation testing in the evaluation of suspected child abuse. Olivieri M. et al. Hämostaseologie 2009; 2: 190-192.

Foetale/Neonatale auto-immuun trombocytopenie

Foetale/Neonatale auto-immuun trombocytopenie

Auteur: K Heitink

Datum: juli 2019

 

Inleiding

Naast alloantistoffen kunnen autoantistoffen tegen trombocyten (bij maternale immuuntrombocytopenie (ITP)) ook een trombocytopenie van de pasgeborene veroorzaken.

 

Pathofysiologie

Veelal betreffen dit autoantistoffen van de IgG-klasse en kunnen ze de placenta passeren. Deze autoantistoffen zijn tegen algemeen voorkomende structuren (glycoproteïnen) op de trombocytenmembraan gericht en zullen zich dus ook aan foetale trombocyten binden.

 

Kliniek

In ongeveer 15% van de kinderen van moeders met ITP komt neonatale trombocytopenie voor. Bloedingsproblemen in utero en tijdens de bevalling komen zelden voor. Er is geen correlatie tussen materale en neonatale trombocyten aantal. Dus ook bij een normaal trombocyten aantal van de moeder en persisterende antistoffen kan dit voorkomen. De postnatale trombocytopenie is self-limiting en corrigeert binnen enkele weken tot maanden.

 

Behandeling

Ten aanzien van het peri- en postnatale beleid adviseren wij een bevalling in het ziekenhuis. Er moet gestreefd worden naar een zo natuurlijk mogelijke bevalling. Een vacuümextractie dan wel forcipale extractie is relatief gecontra-indiceerd. Laagdrempelig dient bij te verwachten problemen een sectio caesaria verricht te worden. Invasieve ingrepen dienen vermeden te worden, het aanbrengen van een schedelelektrode is gecontra-indiceerd.

Direct na de geboorte en 1, 2 en 7 dagen postpartum dient het aantal trombocyten bepaald te worden. Op indicatie eventueel vaker controleren. Het dal van het trombocytenaantal wordt meestal op dag 2-5 bereikt. De eerste maal zou diagnostiek verricht kunnen worden uit navelstrengbloed. Bij ernstige trombocytopenie of indien de waarden nog onbekend is, zijn intramusculaire injecties, arteriële punctie en lumbaalpunctie gecontra-indiceerd. Vitamine K dient dus oraal gegeven te worden.

Indien er onverhoopt toch een traumatische partus plaats vindt en/of er sprake blijkt te zijn van laag aantal trombocyten (< 50 x 109/L) moet een intracraniële bloeding worden uitgesloten middels echografie.

Behandeling dient overwogen te worden indien de trombocyten onder de 20- 50 x 109/l zijn en/of bij bloedingsproblemen. De behandeling bestaat uit immuunglobulines 1 gr/kg gedurende 2 dagen intraveneus. Indien trombocytopenie toch lang aanhoudt kan IVIg om de paar weken herhaald worden. Indien er onvoldoende respons is, wordt behandeling met prednison 2-4 mg/kg/dg gedurende 7-14 dagen geadviseerd. Bij levensbedreigende bloedingen geeft men een dubbele trombocytentransfusie in combinatie met IVIg. De opbrengst is meestal matig in verband met de aanwezige antistoffen.

 

ABO antagonisme en neonatale trombocytopenie

Ook antistoffen van de IgG klasse tegen de bloedgroepen A en B kunnen, indien in een hoge titer aanwezig, een trombocytopenie bij de pasgeborene veroorzaken. Dit komt maar weinig voor en is over het algemeen mild gezien de geringe expressie van de A en B bloedgroepen op bloedcellen bij de foetus en pasgeborene.  Naast de trombocytopenie zal er bij deze pasgeborenen ook hemolyse optreden ten gevolge van het AB0 antagonisme.

 

Referentie

Gernsheimer T et al. How I treat thrombocytopenia in pregnancy. Blood 2013;121:38-47.

Het kind met een stolsel

Flowdiagram veneuze trombose

 

Flowdiagram acute stroke bij kinderen

 

Acute Ischemische stroke bij kinderen

30 september 2012

auteur: C.H. van Ommen


Inleiding

Stroke wordt onderverdeeld in ischemische en hemorrhagische stroke.

Bij ischemische stroke wordt onderscheid gemaakt tussen arteriële ischemische stroke (AIS) en sinoveneuze trombose (SVT). Dit stuk gaat over ischemische stroke bij kinderen. Voor informatie over perinatale stroke wordt verwezen naar het NVK protocol op pedianet (zie www.nvk.nl/Kwaliteit/Richtlijnenenindicatoren/Richtlijnen/RichtlijnPerinatalestroke.aspx ).

I. Arteriële ischemische stroke

AIS wordt gekarakteriseerd door ischemie in het stroomgebied van een of meerdere (deels) afgesloten cerebrale arteriën bij radiologisch of neuropathologisch onderzoek. De incidentie bedraagt ongeveer 3 per 100.000 kinderen van 1 maand tot 18 jaar oud. Risicofactoren voor AIS zijn vermeld in tabel 1. De belangrijkste risicofactoren zijn cerebrale vasculopathie, congenitale en verworven hartziekten en sikkelcelanemie. 

Tabel 1 - Risicofactoren

Cardio-embolisch

  • Ritmestoornissen
  • Acuut reuma
  • Endocarditis
  • Cardiomyopathie
  • Klepafwijkingen

Metabool

  • Mitochondriale aandoening (oa MELAS)
  • Homocystinuria/hyperhomocysteinemie
  • Dyslipemie
  • Lysosomale aandoening (oa Fabry)
  • CDG syndroom

Hematologische aandoeningen

  • Sikkelcelziekte
  • Polycythemie
  • Trombocytose

Vasculopathie

  • Moyamoya syndroom
  • Fibromusculaire dysplasie
  • Arteriële dissectie
  • Transient cerebral arteriopathie (waterpokken, Parvo B19, CMV, Mycoplasma, enterovirus, HIV)

Trombofilie

Vasculitis

  • Kawasaki
  • Henoch-Schönlein purpura

Infectie

  • Meningitis

Medicatie

  • Oestrogenen
  • Drugs

Hypertensie

Zwangerschap

Idiopatisch

 

naar boven naar boven

Klinische presentatie

De klinische presentatie varieert per leeftijd, oorzaak en betrokken arterie. De symptomen kunnen plotseling ontstaan of zich over een langere tijd ontwikkelen.

De belangrijkste symptomen bij jonge kinderen zijn convulsies, lethargie en/of apnoe, vaak zonder focale neurologische afwijkingen. Oudere kinderen presenteren zich meestal met focale neurologische afwijkingen zoals hemiparese. Andere symptomen zijn hoofdpijn, spraakproblematiek, convulsies of gedragsproblemen. 

naar boven naar boven

Diagnose

Voor detectie van AIS is de MRI/MRA de meest gebruikte methode. Voor kinderen < 8 jaar is anesthesie meestal noodzakelijk. Een CT scan, die makkelijker toegankelijk en in alle ziekenhuizen aanwezig is, wordt vaak als eerste verricht om een bloeding uit te sluiten of aan te tonen. De sensitiviteit van een CT scan voor detectie van AIS is echter laag. 

Na diagnose door beeldvorming dient de patiënt zo spoedig mogelijk naar een tertiair centrum te worden overgeplaatst voor verdere diagnostiek en behandeling, aangezien AIS bij kinderen een zeldzame aandoening is die specialistische zorg nodig heeft. 

Verdere diagnostiek

Vasculopathie is een belangrijke oorzaak van pediatrische AIS. Het is belangrijk om tegelijk met de MRI ook een MRA te verrichten om de vaten van de hersenen en de nek te beoordelen. Angiografie blijft de gouden standaard voor medium en small-vessel vasculopathie.

Een verworven, dan wel congenitale hartziekte is een andere belangrijke oorzaak van AIS. Bij elke patiënt met AIS moet cardiologische evaluatie plaatsvinden met een ECG en echocardiogram. Verder liet een meta-analyse van Kenet et al. zien dat trombofilie kan bijdragen aan het ontstaan van AIS, met name een combinatie van erfelijke risicofactoren. Er waren weinig data beschikbaar over recidief stroke in deze meta-analyse. De klinische consequenties van het vinden van een congenitale stollingsafwijking zijn daarom ook nog niet duidelijk. Onderzoek naar trombofilie bestaat uit FV Leiden, FII mutatie, proteïne C, proteïne S, antitrombine, lupus anticoagulans, en homocysteine. Bij adolescenten is cocaïne een bekende risicofactor voor AIS en is een urineonderzoek naar drugs te overwegen.

naar boven naar boven

Behandeling

Er zijn 3 richtlijnen beschikbaar over de behandeling van AIS: richtlijnen van de American Heart Association (AHA), American College of Chest Physicians (ACCP) en Royal College of Physicians (RCP).(1-3) 

Tabel 2 - Acute behandeling van AIS

 

AHA

ACCP

RCP

Acute systemische trombolyse

Geen aanbeveling

Geen aanbeveling

Geen bewijs

Acute niet-trombolytische behandeling

UFH of LMWH gedurende 5-7 dagen totdat vasculaire dissectie en cardioembolie zijn geexcludeerd

UFH of LMWH gedurende 5-7 dagen totdat vasculaire dissectie en cardioembolie zijn geexcludeerd

Aspirine (5 mg/kg/dag) voor idiopatische AIS, behalve bij sikkelcelziekte en bij intracraniële bloeding.

 

In verband met de afwezigheid van studies over de effectiviteit en veiligheid van trombolyse bij kinderen worden in alle richtlijnen geen aanbevelingen over trombolyse gedaan. De RCP adviseert om te starten met aspirine en eventueel over te gaan op antistolling als er een indicatie voor antistolling is gevonden bij aanvullend onderzoek. De ACCP en AHA richtlijnen zijn progressiever en adviseren antistolling totdat deze indicaties voor antistolling niet zijn aangetoond bij aanvullende diagnostiek.

Moyamoya syndroom wordt meestal chirurgisch behandeld ivm hoge risico op bloedingen door abnormaal verlopende collaterale vaten.

De behandeling van AIS bij sikkelcelziekte bestaat uit een wisseltransfusie met als doel het HbS% < 30% te krijgen. Primaire preventie bestaat uit een tot tweemaal per jaar screening met transcraniële echo doppler vanaf de leeftijd van 2 jaar en het starten van een chronisch bloedtransfusie regime bij verhoogde snelheden bij transcranieel echo onderzoek. 

naar boven naar boven

Secundaire preventie

Secundaire preventie van AIS bestaat uit LMWH, vitamine K antagonisten of aspirine. Zie verder tabel 3.(1-3) 

Tabel 3 - Secundaire preventie van AIS

 

AHA

ACCP

RCP

Idiopatische AIS

Geen advies

2-5 mg/kg/dag aspirine

1-3 mg/kg/dag aspirine

AIS bij dissectie

  • Antistolling 3 tot 6 mnd
  • Aspirine na 6 mnd bij persisterende dissectie

Antistolling 3 tot 6 mnd

Antistolling tot dissectie verdwenen, max 6 mnd

Cardio-embolische AIS

Antistolling tenminste 1 jaar tot correctie afwijking, anders levenslang

Antistolling 3 tot 6 mnd

Antistolling iom cardioloog

Antifosfolipiden antistoffen

Geen

Geen

Geen

Congenitale trombofilie

Geen

Geen

Geen

naar boven naar boven

II. Sinoveneuze trombose

De incidentie van SVT bij kinderen is 0.4 tot 0.7 per 100.000 kinderen per jaar. Het is een multifactoriële aandoening. De meeste kinderen hebben meerdere risicofactoren. De belangrijkste risicofactoren staan in tabel 4. De trombose bevindt zich meestal in het oppervlakkige veneuze systeem. De belangrijkste locaties van SVT zijn de sinus transversus, sinus sagitallis superior, sinus sigmoidius en sinus rectus. 30 tot 60% van de kinderen met SVT heeft afwijkingen in het parenchym, zoals een veneus infarct of een bloeding. 

naar boven naar boven

Klinische presentatie

De klinische presentatie is non-specifiek en bestaat uit bewustzijnsdaling, focale neurologische verschijnselen, hoofdpijn en braken/misselijkheid. Het is belangrijk dat men de diagnose SVT overweegt bij neurologische symptomen en specifieke diagnostiek naar deze aandoening inzet i.o.m. de radioloog ter plaatse of met specialisten in een tertiair centrum. 

naar boven naar boven

Diagnose

Een CT scan met contrast kan de diagnose missen bij 40% van de patiënten. Voor detectie van een SVT zijn MRI/MRV of CT venografie de belangrijkste diagnostische methoden. Na diagnose door beeldvorming dient de patiënt z.s.m. naar een tertiair centrum te worden overgeplaatst voor verdere diagnostiek en behandeling, aangezien SVT bij kinderen een zeldzame aandoening is die specialistische zorg behoeft. 

naar boven naar boven

Verdere diagnostiek

Bij veel kinderen gaat SVT gepaard met ijzergebreksanemie. Het is niet duidelijk hoe ijzergebreksanemie bijdraagt aan het ontstaan van sinustrombose. Wel wordt geadviseerd om bloed af te nemen voor controle van het bloedbeeld en de ijzerstatus.

Bij 24% tot 64% van de kinderen met SVT werden 1 of meerdere protrombotische risicofactoren gevonden. In de Europese multi-center studie bleek factor II mutatie een onafhankelijke risicofactor voor recidief trombose. Onderzoek naar trombofilie bestaat uit FV Leiden, FII mutatie, proteïne C, proteïne S, antitrombine, lupus anticoagulans, en homocysteine. 

Tabel 4 - Risicofactoren SVT

Hartafwijkingen

  • Cyanotisch cor vitium
  • Post-operatief

Autoimmuunziekte

  • Behcet
  • SLE
  • Cushing
  • IBD
  • Hyperthyreoidie

Anemie

  • IJzergebreksanemie
  • Sikkelcelanemie
  • PNH

 

Hoofd en halsafwijkingen

  • Otitis media en mastoiditis
  • Meningitis
  • Sinusitis
  • Post intracraniële chirurgie
  • Hydrocephalus

Trombofilie

Maligniteit

  • Leukemie
  • Lymfoom
  • CNS tumoren

Nierziekte

  • Nefrotisch syndroom
  • Hemolytisch uremisch syndroom

Medicatie

  • Asparaginase
  • Oestrogenen
  • Corticosteroiden
  • Erythropoietine

Metabool

  • Diabetische ketoacidose
  • Homocystinuria

Algemeen

  • Dehydratie
  • Infectie

naar boven naar boven

Behandeling

Allereerst bestaat de behandeling van een SVT uit ondersteunde behandeling zoals antiepileptica bij convulsies en uit behandeling van de onderliggende aandoening zoals antibiotica bij meningitis en andere infecties en rehydratie bij dehydratie.

De laatste jaren wordt in toenemender mate antistolling gegeven bij kinderen met SVT. Bij volwassenen concludeert een recente Cochrane review dat antistolling bij volwassenen met SVT veilig is, zelfs in aanwezigheid van een intracraniële bloeding en de mortaliteit verlaagt. (4) Kleine case-series laten zien dat ongefractioneerde heparine en LMWH veilig aan kinderen met sinustrombose gegeven kan worden. Een kleine case-serie toont aan dat uitbreiding van de trombus ontstond bij 7 van de 19 kinderen (37%) zonder antistolling en bij 3 van de 44 kinderen (7%) met antistolling (RR 3.1;95% CI 1.6 – 5.8). The ACCP richtlijn adviseert dan ook om alle kinderen met SVT antistolling te geven gedurende 3 tot 6 maanden. Bij een SVT met bloeding kan men antistolling geven of expectatief zijn en na een aantal dagen beeldvorming herhalen om te onderzoeken of er uitbreiding is van de trombus. In het laatste geval wordt antistolling geadviseerd. 

naar boven naar boven

Recidief SVT

Tussen de 10 en 20% van de kinderen met SVT ontwikkelt een recidief. Bij 70% van de patiënten vond recidief SVT binnen 6 maanden na de initiële SVT plaats. In de Europese multicenter studie werd een recidief SVT alleen gediagnosticeerd bij kinderen > 2 jaar oud. Geen antistolling (HR 11,2; 95%CI 3,4-37), persisterende occlusie (HR 4,1; 95%CI 1,1-14,8) en factor II mutatie (HR 4,3; 95%CI 1,1-16,2) waren onafhankelijke risicofactoren voor een recidief SVT. 

naar boven naar boven

Follow-up kinderen met ischemische stroke

De SVT-gerelateerde mortaliteit is kleiner dan 10%, maar bij 17 tot 79% van de kinderen worden bij follow-up onderzoek motorische en cognitieve afwijkingen gevonden. De mortaliteit bij kinderen met AIS is 15% en 55% van de kinderen ontwikkelt sensorische en motorische problemen. Alle kinderen met ischemische stroke moeten daarom goed poliklinisch vervolgd en gecontroleerd worden op neurologische en oftalmologische symptomen. Revalidatie is een zeer belangrijk onderdeel van de behandeling van stroke, welke leidt tot verbetering van morbiditeit op langer termijn en de kwaliteit van leven.

naar boven naar boven

Valkuilen

  • Denk aan SVT bij neurologische symptomatiek!
  • Intracraniële bloedingen kunnen het gevolg zijn van SVT en zijn daarom vaak geen contra-indicatie voor behandeling met antistolling

Reference List

  1. Bernard TJ, Goldenberg NA, Armstrong-Wells J, Amlie-Lefond C, Fullerton HJ. Treatment of childhood arterial ischemic stroke. Ann Neurol 2008 Jun;63(6):679-96.
  2. Monagle P, Chan AK, Goldenberg NA, Ichord RN, Journeycake JM, Nowak-Gottl U, et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012 Feb;141(2 Suppl):e737S-e801S.
  3. Roach ES, Golomb MR, Adams R, Biller J, Daniels S, DeVeber G, et al. Management of stroke in infants and children: a scientific statement from a Special Writing Group of the American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young. Stroke 2008 Sep;39(9):2644-91.
  4. Coutinho J, de Bruijn SF, DeVeber G, Stam J. Anticoagulation for cerebral venous sinus thrombosis. Cochrane Database Syst Rev 2011;(8):CD002005.

naar boven naar boven

 

Veneuze trombose

30 september 2012

auteur: C.H. van Ommen


Inleiding

Diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) treden jaarlijks op bij ruim 1 op de 100.000 kinderen, 100 maal minder vaak dan bij volwassenen. De incidentie neemt echter toe door toename van het aantal kinderen met chronische ziekten en verhoogde stolbaarheid, het gebruik van centraal veneuze lijnen en verbeterde kennis en diagnostiek. Bij kinderen zijn er twee incidentie pieken: tijdens de neonatale leeftijd en tijdens de adolescentie. DVT en PE kunnen aanleiding geven tot mortaliteit en ernstige morbiditeit. De morbiditeit bestaat vooral uit lijnsepsis, ritmestoornissen of hartfalen bij katheter-gerelateerde trombi, recidief trombose en post trombotische klachten. Diagnostiek en behandeling van DVT/PE zijn daarom van belang. In verband met de lage incidentie is het belangrijk om bij verdenking trombose met een kinderhematoloog te overleggen.

naar boven naar boven

Etiologie

Veneuze trombose is een multifactoriële aandoening en ontstaat bij kinderen meestal door klinische risicofactoren. De centraal veneuze katheter is de belangrijkste risicofactor; bij meer dan 90% van de neonaten en meer dan 50% van de oudere kinderen zijn veneuze trombi katheter gerelateerd. Andere klinische risicofactoren zijn onder andere een congenitale hartafwijking, maligniteit, trauma, chirurgie, nierziekte, langdurige immobiliteit en gebruik van medicatie als oestrogenen en asparaginase therapie. Naast klinische factoren dragen ook erfelijke en verworven stollingsafwijkingen (factor V Leiden, factor II mutatie, proteïne S-, proteïne C- en antitrombine- deficiëntie, en lupus anticoagulans) bij aan het ontwikkelen van trombose. De kans op de aanwezigheid van een congenitale stollingsafwijking is het grootst bij adolescenten met een spontane DVT/PE.

naar boven naar boven

Kliniek

De symptomatologie is sterk afhankelijk van de lokalisatie en de uitbreiding van de trombose. Bij neonaten is de trombus meestal katheter gerelateerd en daardoor gelokaliseerd op de overgang vena cava en rechter atrium en/of zit vast aan het uiteinde van de katheter. Spontane regressie van neonatale trombi kan optreden. Zij kunnen echter ook toenemen in grootte, ritmestoornissen veroorzaken en de tricuspidalisklep obstrueren, leidend tot hartfalen. Verder kan embolisatie optreden, resulterend in respiratoire problemen en hartfalen bij een grote longembolus of in stroke bij embolisatie door het soms aanwezige open foramen ovale. Aangezien de klinische diagnose van DVT/PE op de kinderleeftijd niet-sensitief is, zijn objectieve radiografische methoden altijd geïndiceerd om de diagnose DVT/PE zeker te stellen bij kinderen. (tabel 1)

Tabel 1 - Symptomen en radiologische methodologie

 

 

Symptomen

Diagnostische

methode radiologie

Diepe veneuze trombose been

(met of zonder centraal veneuze katheter)

 

Dik, rood, warm en pijnlijk been

Echografie

Trombose bovenste lichaamshelft (meestal centraal veneuze katheter- gerelateerd)

Katheter-occlusie, katheter-sepsis,

locale roodheid en zwelling, trombocytopenie, collateralen in huid thorax, dik en pijnlijke arm, vena cava superior syndroom, ritmestoornissen en dreigend hartfalen, chylothorax

 

Echo(cardio)grafie

Venografie

Longembolie

Tachypnoe, dyspnoe, pijn op de thorax, onbegrepen O2 behoefte, niet kunnen weanen van de beademing

 

Spiraal CT-scan

Ventilatie-perfusie-scan

naar boven naar boven

Diagnose

Bij volwassenen kan de voorafkans op DVT/PE bepaald worden aan de hand van klinische beslisregels in combinatie met een D-dimeer test. Bij kinderen zijn deze klinische beslisregels niet gevalideerd. Een D-dimeer test heeft daarom bij kinderen een beperkte waarde omdat deze test altijd gecombineerd moet worden met een klinische beslisregel. Verder hebben kinderen met trombose meestal onderliggende aandoeningen waarbij de D-dimeren verhoogd zijn, zoals infectie of maligniteit.

Diagnostiek naar erfelijke en verworven stollingsafwijkingen kan verricht worden voor het starten van antistollingstherapie of tijdens LMWH therapie. Proteïne S, proteïne C en lupus anticoagulans zijn niet te bepalen tijdens het gebruik van vitamine K antagonisten. Verder kunnen op het acute moment door de trombose antitrombine, proteïne C en S verlaagd zijn. Indien men bij neonaten onderzoek wil verrichten naar erfelijke proteïne S of proteïne C deficiëntie is het verstandig om dit pas te doen op de leeftijd van minimaal 6 maanden, daar in de eerste maanden na de geboorte de vitamine K afhankelijke stollingsfactoren en remmers fysiologisch verlaagd zijn. Plasma waarden van proteïne C normaliseren veelal pas in de adolescentie. Men moet zich realiseren dat congenitale deficiënties van antitrombine en proteïne C en S zeer zeldzaam zijn. Aan de andere kant is het risico op een eerste trombose en recidief trombose bij mensen met een antitrombine, proteïne C en S deficiëntie veel hoger dan bij mensen met een factor V Leiden of factor II mutatie. Ook de familieanamnese speelt een belangrijke rol in de afweging om trombofilie onderzoek te doen bij zowel kinderen met trombose als hun familieleden. Een goede counseling is van groot belang, welke door de kinderhematoloog dient plaats te vinden. (1)

naar boven naar boven

Behandeling

Antistollingstherapie (2)

Het doel van antistollingsbehandeling is tweeërlei. Allereerst worden antistollingsmiddelen toegediend om verdere lokale aangroei van de trombus en embolisatie naar de longen of hersenen te voorkómen. Ten tweede verhinderen antistollingsmiddelen complicaties op de lange termijn, zoals recidief trombose en het post trombotisch syndroom.

Neonaten

Over de behandeling van neonatale trombi zijn slechts case-reports en case-series gepubliceerd. Gezien de ernst van de mogelijke complicaties wordt geadviseerd om neonatale trombi die wandstandig zijn en grote trombi aan lijnen te behandelen met antistollingstherapie indien geen contra-indicaties aanwezig zijn (o.a. bloedingen).(Protocol Neonatale centraal veneuze catheter trombose of Richtlijn: Neonatale centraal veneuze catheter trombose). Na enkele dagen antistollingstherapie kan de katheter verwijderd worden. Bij neonaten gaat de voorkeur gaat uit naar laag-moleculair-gewicht heparine (LMWH) in verband met een kleiner risico op bloedingen en de makkelijke toediening en monitoring. (tabel 2Indien er sprake is van een levensbedreigende trombus, bijvoorbeeld een trombus die uitpuilt via de tricuspidalis klep in de rechter ventrikel of een longembolus met hartfalen, kan men trombolyse overwegen. (tabel 4) De frequentie van bloedingen bij trombolyse is echter hoger dan bij het gebruik van heparines. In de meeste centra gaat de voorkeur uit naar recombinant tissue plasminogeen activator (r-tPA) gezien de verhoogde affiniteit voor aan fibrine gebonden plasminogeen, waardoor theoretisch de werking lokaler zal zijn dan bij streptokinase en urokinase, en het risico op bloedingen verminderd. In vitro is dit echter niet bewezen. r-tPA is in tegenstelling tot streptokinase niet geassocieerd met allergische reacties. r-tPA is duurder dan urokinase. 

Kinderen > 2 maanden

Bij deze groep kinderen bestaat de behandeling initieel uit heparine (LMWH of ongefractioneerde heparine) (tabel 2), gevolgd door vitamine K antagonisten (tabel 3) of LMWH.

Initiële behandeling

Belangrijke voordelen van LMWH ten opzichte van ongefractioneerde heparine zijn de subcutane toediening en de betere biologische beschikbaarheid, waardoor laboratoriumcontrole niet of beperkt noodzakelijk is. Voor de initiële behandeling van DVT/PE zonder hemodynamische instabiliteit is er geen plaats voor trombolytica. Aangezien de meeste trombi adequaat behandeld kunnen worden met heparine en eventueel vitamine K antagonisten, het risico op bloedingen hoger is en studies ontbreken die de effectiviteit en veiligheid van trombolytica met andere antistollingsmiddelen vergelijken bij volwassenen en kinderen, wordt geadviseerd om trombolytica alleen te geven bij een levensbedreigende trombus zoals een massale longembolie met pompfunctiestoornissen en een trombus dat een arm, been of orgaan bedreigt. 

Lange termijn behandeling

Na de initiële behandeling van minimaal 5 dagen met heparine kan de vervolgbehandeling bestaan uit vitamine K antagonisten of LMWH. In Nederland zijn twee vitamine K antagonisten beschikbaar: acenocoumarol (T1/2 = 8 uur) en phenprocoumon (T1/2 = 140 uur). Bij zuigelingen en kinderen met een maligniteit en kinderen op de PICU heeft LMWH de voorkeur. Zuigelingen zijn vaak moeilijk instelbaar met vitamine K antagonisten door de onderliggende aandoening, de frequente verandering in co-medicatie en voeding met verschillende hoeveelheden vitamine K. Verder zijn vitamine K antagonisten alleen beschikbaar in tabletvorm. Dit alles heeft tot gevolg dat de INR bij zuigelingen frequent gecontroleerd moet worden. Ook bij kinderen met een maligniteit en kinderen op de PICU heeft LMWH de voorkeur. Bij het verrichten van diagnostische ingrepen zoals lumbaal puncties, het inbrengen van lange lijnen en bij het ontstaan van trombocytopenie door cytostatica kan LMWH eenvoudig gestopt en later weer herstart worden. LMWH dient 24 uur voor een ingreep gestaakt te worden.

Bijkomende zaken:

  • Katheter gerelateerde trombose: Bij een katheter gerelateerde trombose is de katheter de belangrijkste oorzaak van de trombose. Vaak is de katheter gerelateerde trombose geassocieerd met een katheter-sepsis en is de kans groot dat de trombus geïnfecteerd is. Daar de katheter de belangrijkste oorzaak is van de katheter trombose / katheter sepsis moet deze verwijderd worden, bij voorkeur na 3 tot 5 dagen antistolling zodat de kans op embolisatie kleiner is. Echter, men kan overwegen de katheter in situ te laten indien (1) de patiënt de katheter nodig heeft voor verdere behandeling van zijn onderliggende aandoening en (2) een grote trombus alleen aan de catheter vast zit en niet aan de vaatwand, welke los kan schieten bij verwijderen van de katheter.
  • Thrombocytopenie: Thrombocytopenie kan het gevolg zijn van een trombus door consumptie, maar kan ook veroorzaakt worden door de onderliggende aandoening of door medicatie, zoals chemotherapie. Het antistollingsbeleid bij kinderen met trombose en thrombocytopenie moet daarom per patiënt afgewogen worden en is afhankelijk van de grootte van de trombus, de fase van de antistollingsbehandeling, de onderliggende aandoening en de aanwezigheid van bloedings- dan wel trombose-complicaties.

Mogelijkheden:

LMWH aanpassen aan de hoeveelheid thrombocyten (Bijv. bij oncologische patiënten, in de vervolg behandeling):

Thrombocyten: < 20 x109/L: geen antistolling en trombus frequent controleren met radiodiagnostiek

Thrombocyten: 20-50 x109/L: 1xdd LMWH (profylactische dosering) en trombus frequent controleren met radiodiagnostiek

Thrombocyten: > 50 x109/L: therapeutische dosis LMWH Cave: trombusaangroei door inadequate antistolling

Compressietherapie

Bij volwassenen hebben twee grote studies aangetoond dat het dragen van therapeutische elastische kousen tot aan de knie gedurende twee jaar een preventief effect heeft op het ontstaan van post trombotisch klachten. Bij kinderen zijn geen studies verricht naar het effect van compressietherapie. Daar milde post trombotische klachten bij kinderen frequent optreden, wordt ook bij kinderen geadviseerd om minimaal twee jaar een therapeutisch elastische kous te dragen na het ontwikkelen van een diepe veneuze trombose van het been.

Duur behandeling

Bij kinderen zijn geen studies verricht naar de duur van de totale antistollingsbehandeling. Aanbevelingen voor pediatrische patiënten zijn daarom gebaseerd op aanbevelingen voor volwassenen. De duur van de antistollingsbehandeling is onafhankelijk van de aanwezigheid van trombofilie :

  1. Bij klinische risicofactoren: 3 maanden, evt. daarna antistolling in profylactische dosering indien risicofactor nog aanwezig blijft
  2. Bij eerste “unprovoked” trombose (trombose zonder duidelijke klinische risicofactor): 6-12 maanden
  3. Bij antiphospholipiden syndroom: overweeg antistolling voor onbepaalde tijd bij “unprovoked” trombose, PE, driedubbel positieve antifosfolipiden testen (lupus, anticardiolipiden en anti beta2-GPI), combinatie met trombofilie, en associatie met auto-immuunziekte.(3)
  4. Bij recidief trombose: in principe voor onbepaalde tijd, echter afhankelijk van de tijd tussen recidief en eerste trombose. Bijv. indien tijd tussen recidief en eerste trombose > 1 jaar: overwegen slechts 1 jaar antistollingstherapie bij recidief.

naar boven naar boven

Valkuilen

  • Bij een patiënt met een centraal veneuze katheter en trombocytopenie: Denk aan lijntrombose.
  • Bij een echografie van de bovenste lichaamshelft kan de trombose gemist worden door de lage sensitiviteit van de onderzoeksmethode. Bij sterke verdenking trombose is dan een invasieve venografie noodzakelijk
  • Een positieve D-dimeer test alleen is onvoldoende voor de diagnose trombose. Deze dient altijd gecombineerd te worden met een klinische beslisregel. Daar deze beslisregels bij kinderen niet gevalideerd zijn, is een objectieve radiografische test altijd geïndiceerd om trombose aan te tonen of uit te sluiten.

naar boven naar boven


Referenties

  1. van Ommen CH, Middeldorp S. Thrombophilia in childhood: To test or not to test. Semin Thromb Hemost 2011;37:794-801.
  2. Monagle P, Chan AK, Goldenberg NA, Ichord RN, Journeycake JM, Nowak-Gottl U, et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012 Feb;141(2 Suppl):e737S-e801S.
  3.  Tripodi A, de Groot PG, Pengo V. Antiphospholipid syndrome: laboratory detection, mechanisms of action and treatment. J Intern Med 2011 Aug;270(2):110-22.

Links

Richtlijnen cardiovasculaire aandoeningen: www.diliguide.nl/richtlijnen/professionals/cardiovasculaire-aandoeningen 

CBO-Richtlijn: Veneuze Trombo-embolie en Secundaire Preventie Arteriële Trombose 

naar boven naar boven


 

Tabel 2 - Dosering en monitoring LMWH

Heparine

Dosering

Monitoring

Laag-moleculair-gewicht heparine

Nadroparine

0 – 2 maanden

2 -12 maanden

> 12 maanden

 

Enoxaparine

0 – 2 maanden

> 2 maanden

 

Dalteparine

0 – 16 jaar

 

Tinzaparine

0 – 2 maanden

2 – 12 maanden

1 – 5 jaar

5 – 10 jaar

10 – 16 jaar

 

  

150 IE/kg sc 2dd

120 IE/kg sc 2dd

85.5 IE/kg sc 2dd

 

 

1.5 mg/kg sc 2dd

1.0 mg/kg sc 2dd

 

 

129 ± 43 IE/kg sc 1dd

 

 

275 IE/kg sc 1dd

250 IE/kg sc 1dd

240 IE/kg sc 1dd

200 IE/kg sc 1dd

175 IE/kg sc 1dd

Anti-Xa spiegel controle 4 uur na LMWH gift.

(bij neonaten 3 uur na de gift)

Therapeutische anti-Xa spiegels liggen tussen 0.5 en 1.0 IE/ml.

Ongefractioneerde heparine

Oplaaddosis

 

Onderhoudsdosis:

0 -1 jaar

> 1 jaar

 

75 IE/kg (max. 5000 IE) in 10 min iv#

 

28 IE/kg/uur iv

20 IE/kg/uur iv

APTT controle.

Therapeutische APTT range moet overeenkomen met heparine spiegels van 0.3 – 0.7 IE/ml anti-Xa activiteit (=1.5 tot 2x normale APTT)

 

# Bij (premature) neonaten wordt deze dosis vaak verlaagd of niet gegeven ivm verhoogd risico op bloedingen

 

Tabel 3 - Vitamine K antagonisten bij kinderen

Leeftijd

Oplaaddosis acenocoumarol/phenprocoumon

< 1 jaar

1 – 5 jaar

> 5 jaar

0.15 mg/kg per os

0.1 mg/kg per os

0.05 mg/kg per os

  1. Verlaag oplaaddosis bij lever- en nieraandoeningen, bij proteïne C en S deficiëntie en bij bepaalde comedicatie
  2. Start vitamine K antagonisten op dag 1. Heparine therapie kan gestaakt worden na minimaal 5 dagen en indien INR bij 2 opeenvolgende controles in de therapeutische range ligt (2.0 – 3.0).

 

Tabel 4 - Trombolyse bij neonaten en kinderen

 

Bolus

Onderhoudsdosis

r-tPA

Urokinase

Streptokinase

geen

4400 IE/kg iv.

2000 IE/kg iv.

0.1 – 0.5 mg/kg/uur *

4400 IE/kg/uur voor 6-12 uur

2000 IE/kg/uur voor 6-12 uur

 

Monitoring:

  • Altijd kinderhematoloog in consult
  • Toediening: bij voorkeur via catheter waarop trombus is gelegen
  • Tijdens trombolyse geen heparine
  • Voor behandeling:
    • Echo cerebrum bij neonaten
    • Labcontrole: APTT, PT, VBB, d-dimer, fibrinogeen
  • Voorwaarden:
    • Trombo’s > 50-100 x109/L in zieke patiënten
    • Trombo’s > 50 x109/L in stabiele patiënten
    • Fibrinogeen > 1.0 mg/L
    • Normale of minimaal verlengde PT en APTT

Bij laag aantal trombocyten: trombocyten transfusie
Bij laag fibrinogeen: plasma transfusie

  • Bij neonaten ivm fysiologisch laag plasminogeen: Plasma 10 cc/kg voor start r-tPA en daarna 1 tot 2dd tijdens r-tPA.

  • * Dosis r-tPA:

    • Start 0,1 mg/kg/uur,
    • Indien geen afname trombus en bij geen bloedingsneiging: elke 12 uur ophogen met 0.1 mg/kg/uur tot max. 0.5 mg/kg/uur
  • Controles tijdens behandeling

    • Echo(cardio)grafie ter controle trombus grootte elke 12 tot 24 uur Echo cerebrum dagelijks bij neonaten
    • Lab 1dd: VBB, d-dimeren, eventueel fibrinogeen, plasminogeen 
  • Einde behandeling:

    • Trombolyse totdat trombus kleiner en minder bedreigend is, maar max. 72 uur, daarna starten met LMWH.
  • Bij bloeding: r-tPA stop, plasma 10-20 cc/kg, evt cyclokapron 50 mg/kg iv in 4dd

  • (Relatieve) contra-indicaties:

    • Grote chirurgische ingreep in afgelopen 10 dagen
    • Intracraniële bloeding in afgelopen 10 dagen
    • Grote chirurgische ingrepen in komende drie dagen
    • Actieve bloeding
    • Zeer ernstige asfyxie
    • Zeer premature neonaten met hoog risico op IVH
    • Trombocytopenie 

naar boven naar boven

Acute Kaart Trombose prophylaxe tabel kinderen

Januari 2017

Auteurs: C.H. van Ommen en M. Cnossen

 

De laatste jaren neemt de incidentie van VTE toe bij kinderen. Dit wordt verklaard door de toegenomen overleving van chronisch zieke kinderen met hypercoagulabiliteit, door verbetering van (beeldvormende) diagnostiek en door toename van chirurgische mogelijkheden en beschikbare hulpmiddelen, zoals centraal veneuze katheters. De mortaliteit van VTE is ongeveer 2%. De morbiditeit als gevolg van VTE is ook bij kinderen aanzienlijk. Om deze reden is preventie van trombose van groot belang. Er zijn echter geen goede internationale richtlijnen voor het voorschrijven van trombose profylaxe bij kinderen met een verhoogd risico op trombose.

In de meest recente ACCP richtlijn (2012) worden adviezen ten aanzien van trombose profylaxe gegeven in een aantal patiëntengroepen met een verhoogd trombose risico. In de nieuwe Nederlandse richtlijn uit 2016 wordt op basis van de ACCP richtlijn en een systemische literatuur analyse per patiëntengroep een advies ten aanzien van de noodzaak van profylaxe geformuleerd. Hierbij werd er een onderverdeling gemaakt naar leeftijd (kinderen ≤12 jaar en kinderen >12 jaar [adolescenten]). Daar over het algemeen VTE vooral op de adolescente leeftijd optreedt en bewijskracht over effectiviteit en veiligheid van tromboseprofylaxe bij kinderen ontbreekt, adviseert men in deze richtlijn vooralsnog om bij adolescenten de volwassen richtlijnen te volgen, tenzij de Nederlandse kinderrichtlijn anders aangeeft. Hierbij dient het beleid veelal geïndividualiseerd te worden, waarbij het belangrijk is om het risico op trombose af te wegen tegen het risico op bijwerkingen van de tromboseprofylaxe (i.e. bloedingen). Aanbevelingen voor trombose profylaxe bij pediatrische patiënten met een cardiologische aandoening zijn te vinden in een aparte richtlijn.

https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/antitrombotisch_beleid/preventie_trombose_neonaten_kinderen_tot_18.html

Het kind met een pancytopenie

Aplastische anemie

Tekst volgt

Beenmergfalen

Zie tekst beenmergfalen onder bleke en gele kind

Diffuus intravasale stolling

Zie tekst DIS bij kind met een stollingsstoornis

Hemofagocytose

Tekst volgt

PNH

Zie tekst PNH bij het bleke en gele kind

Diagnostiek

Diagnostiek bij Enzymstoornissen van de rode bloedcel

datum: oktober 2012

auteurs: R. van Zwieten en R. van Wijk

Inleiding

Genetisch bepaalde enzymafwijkingen in de rode cel kunnen aanleiding geven tot hemolytische anemie, hetzij chronisch hetzij acuut. Veruit de meest voorkomende enzymstoornis is glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD) deficiëntie. Daarnaast komt ook pyruvaatkinase (PK) deficiëntie met enige regelmaat voor. Zeer sporadisch worden ook andere enzymdeficiënties gevonden die tot verkorting van de levensduur van de erytrocyten kunnen leiden.

G6PD-deficiëntie

zie https://www.hematologienederland.nl/glucose-6-fosfaatdehyrogenase-defici%C3%ABntie-g6pd

PK-deficiëntie

PK-deficiëntie is een autosomaal recessief overervende aandoening die geassocieerd is met chronische non-sferocytaire hemolytische anemie. De afwijking komt voor bij ongeveer 5 per 100.000 geboorten, met enige prevalentie voor Noord-Europese bevolkingsgroepen. De klinische manifestatie van PK-deficiëntie is sterk variabel en varieert van ernstige chronische hemolytische anemie vanaf de geboorte (soms zelfs hydrops foetalis), met splenomegalie en transfusiebehoefte, tot milde, goed gecompenseerde hemolyse met sporadisch klinische verschijnselen, met name tijdens infecties.

Diagnostiek van G6PD-deficiëntie en PK-deficiëntie

Bloeduitstrijk: Bij G6PD-deficiëntie worden in een bloeduitstrijkje morfologisch alleen afwijkingen gezien als de cellen met oxiderende reagentia zoals acetylfenylhydrazine zijn behandeld. Er zijn dan zogenaamde 'Heinz bodies' zichtbaar (gedenatureerd en geprecipiteerd hemoglobine). Ook bij PK-deficiëntie is de morfologie van de rode bloedcellen in essentie normaal.

Bepaling van enzymactiviteit: Voor de diagnostiek is de directe biochemische bepaling van de enzymactiviteit betrouwbaarder. Dit gebeurt door spectrofotometrische bepaling van de omzettingsproducten van het enzym. Diagnose van dragerschap op basis van G6PD-activiteit is moeilijk vanwege de grote spreiding in de enzymactiviteit bij vrouwen met slechts één aangedaan X-chromosoom. Een hogere gevoeligheid voor het bepalen van draagsterschap voor G6PD-deficiëntie kan worden verkregen met behulp van de zogenaamde 'chroominhibitie test'. Hiervoor wordt bloed opgevangen in speciale buizen met natriumchromaat. Deze buizen zal Sanquin u toezenden indien het onderzoek bij Sanquin aangevraagd wordt. In voorkomende gevallen kan het gewenst of noodzakelijk zijn dragerschap voor G6PD-deficiëntie, of een verdenking daarop, met absolute zekerheid vast te stellendoor middel van DNA onderzoek. Dergelijk onderzoek kan worden aangevraagd in het UMC Utrecht (zie onder).

Omdat het bij PK-deficiëntie, en enzymdeficiënties in het algemeen, vaak gaat om mutant enzymen die nog een aanzienlijke activiteit hebben in jonge cellen en deze patiënten juist een verhoogde celaanmaak hebben, kan een deficiëntie worden gemaskeerd. Het is daarom noodzakelijk de uitslag te relateren aan de activiteit van een referentie-enzym. Dit referentie-enzym kan verschillen per laboratorium; in het laboratorium van Sanquin wordt bijvoorbeeld Glutathionreductase (GR) gebruikt. Deze activiteit wordt mede bepaald om de gevoeligheid voor detectie van G6PD deficiëntie te verhogen. Het laboratorium van het UMC Utrecht gebruikt Hexokinase(HK) als referentie-enzym; de activiteit van dit enzym is sterk afhankelijk van de gemiddelde cel leeftijd en daarom een goede indicatie voor de mate van reticulocytose.

DNA-onderzoek

Bij ernstige vormen van G6PD-deficiëntie die vergezeld gaan van chronische hemolyse en mogelijk ook immunologische stoornissen, is het mogelijk het G6PD-gen te laten ‘sequencen’ om het exacte genetische defect vast te stellen. Voor PK-deficiëntie geldt, gezien de zeldzaamheid van het defect, de genetische diversiteit, en de nog onduidelijke relatie tussen fenotype en genotype vrijwel altijd de wens om de diagnose op moleculair niveau te bevestigen door middel van DNA onderzoek..

Overige enzymen

Andere enzymdeficiënties die chronische hemolytische anemie veroorzaken zijn zeer zeldzaam, al zijn ze waarschijnlijk ook onder-gediagnosticeerd. Hiertoe behoren deficiënties van glucosefosfaatisomerase, pyrimidine-5'-nucleotidase, triosefosfaatisomerase, hexokinase, aldolase, fosfoglyceraatkinase, fosfofructokinase, adenylaatkinase, de glutathion-synthetiserende enzymen (glutamaatcysteïneligase, glutathionsynthetase), en een hyperactiviteit van adenosinedeaminase. Van deze zeer zeldzame enzymdeficiënties komen deficiënties van glucosefosfaatisomerase, en pyrimidine-5'-nucleotidasenog het meeste voor. In het laboratorium van het UMC Utrecht kan zowel biochemisch als DNA onderzoek naar de meeste van deze zeldzame enzymdeficiënties worden aangevraagd.

Overige bepalingen:

  • aantonen van methemoglobine in erytrocyten
  • methemoglobinereductase (in erytrocyten) voor het opsporen van de oorzaak van methemoglobinemie
  • galactose-1-fosfaat-uridyltransferase en galactokinase (in erytrocyten) voor de diagnose van galactosemie

Bovenstaande bepalingen kunnen door door het laboratorium Rode Celdiagnostiek van Sanquin bloedvoorziening, worden uitgevoerd (alleen na telefonisch overleg)

Valkuilen

  • Bij onderzoek binnen 3 maanden na een bloedtransfusie wordt ook donorbloed in meer of mindere mate meebepaald. Een transfusieverleden moet daarom worden gemeld op het inzendformulier.
  • Vaststellen van dragerschap voor G6PD-deficientie op basis van bepaling van enzymactiviteit is niet waterdicht. Door extreme lyonisatie heeft een deel van de draagsters een (bijna) normale activiteit.
  • Regelmatig komen combinaties van erytrocytaire stoornissen voor. Het aantonen van één defect sluit een bijkomende oorzaak van anemie niet uit. Bijvoorbeeld de combinatie van een Hb-pathie met glucose-6-fosfaatdehydrogenase deficiëntie komt met enige regelmaat voor.

Aanvragen van erytrocytair enzymonderzoek.

Als het onderzoek niet in uw centrum uitgevoerd kan worden kan dit aangevraagd worden bij Sanquin Diagnostiek of het UMC Utrecht:

Sanquin Voor onderzoek naar enzym-afwijkingen is 5ml EDTA bloed nodig. Dit moet bij 4°C worden verstuurd en bij voorkeur binnen 24h na afname op Sanquin worden behandeld. Aanvraagcode B005: http://www.sanquin.nl/producten-diensten/diagnostiek/diagnostische-testen/?detail=919

Voor onderzoek naar dragerschapschap voor G6PD deficiëntie kan telefonisch afnamemateriaal worden aangevraagd (T 020 5123341).

UMC Utrecht Voor onderzoek naar erytrocytaire enzymstoornissen is 6 ml EDTA-bloed nodig. Dit moet bij 4°C worden verstuurd en binnen 24 uur na afname op het laboratorium worden afgeleverd. Formulieren via e-mail via E.Liesting@umcutrecht.nl.

Voor DNA onderzoek is eveneens 6 ml EDTA-bloed nodig. Dit bloed kan met eventueel met reguliere post worden verstuurd. Het formulier DNA onderzoek kan worden aangevraagd via R.vanWijk@umcutrecht.nl

Bij alle aanvragen s.v.p. het transfusieverleden vermelden evenals de etnische achtergrond van de patiënt en of het mogelijk een familiaire anemie betreft. 

Literatuur

  1. Cappellini MD, Fiorelli G. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Lancet 2008;371:64-74.
  2. Dors N, Rodrigues PR, van ZR, Fijnvandraat K, Peters M. [Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: clinical presentation and eliciting factors]. Ned.Tijdschr.Geneeskd. 2008;152:1029-1033.
  3. Youngster I, Arcavi L, Schechmaster R et al. Medications and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: an evidence-based review. Drug Saf 2010;33:713-726.
  4. van Wijk, R. and W. W. van Solinge (2005). "The energy-less red blood cell is lost: erythrocyte enzyme abnormalities of glycolysis." Blood 106(13): 4034-4042.
  5. Kamerbeek NM, van Zwieten R, de Boer M et al. Molecular basis of glutathione reductase deficiency in human blood cells. Blood 2007;109:3560-3566.

Diagnostiek bij FNAITP

datum: oktober 2012

Auteur: L. Porcelijn 

 

 

 

Inventariserend laboratoriumonderzoek

 

Verwachting bij FNAIT

Valkuil

Neonaat:

trombocyten aantal

verlaagd

Uitsluiten andere oorzaken trombocytopenie

Moeder:

Antistofonderzoek

Inclusief kruisproeven tussen serum moeder en trombocyten vader.

En HPA genotypering van neonaat, moeder en vader

positief

Sensitiviteit ± 97%

 

Overige inventariserend laboratoriumonderzoek

Neonaat:

Plasma Trombopoietine (TPO) gehalte

 

normaal (<100 AU/ml)

 

Moeder:

Autoantistof ondersoek

negatief

 

Bij verdenking FNAIT tijdens de zwangerschap

Foetale HPA-1a genotypering met DNA geisoleerd uit maternaal plasma

 

 

Foetale HPA genotypering met DNA geisoleerd uit vruchtwater.

 

 

Alloantistof onderzoek:

Bij verdenking neonatale of foetale trombocytopenie door maternale trombocyten antistoffen (indien geen trombocytenantistofonderzoek verricht wordt in eigen centrum):

Insturen naar Sanquin (aanvraagcode T911, formulier 5 of 10) http://www.sanquin.nl/producten-diensten/diagnostiek/diagnostische-testen/?detail=417

  • 30 ml EDTA ontstold bloed van moeder

  • 10 ml gestold bloed van moeder

  • 30 ml EDTA ontstold bloed van vader

  • Post partum: 0,5 ml EDTA ontstold bloed van neonaat

Monoclonal Antibody Immobilization of Platelet Antigens (MAIPA) (zie figuur)

De MAIPA is een glycoproteine specifieke ‘sandwich’ ELISA, met enerzijds een monoclonale IgG muis anti humane antistof gericht tegen een van de glycoproteinen op de trombocytenmembraan en anderzijds de eventueel in het maternale serum aanwezige trombocyten antistoffen. Het glycoproteine met beide gebonden antistoffen wordt losgemaakt (solubilisatie) van de trombocyt en met een geit anti muis moab gebonden op een microtiterplaat. Eventueel gebonden maternale antistoffen worden met een Horse Raddish Peroxidase (HRP) gelabeld conjugaat zichtbaar gemaakt. Op deze manier is de locatie van de antistoffen tot een specifiek glycoproteine te beperken. Door daarbij een panel van getypeerde donor trombocyten suspensies te testen kan gedifferentieerd worden tussen de verschillende antigenen op een glycoproteine.

Deze techniek is zowel zeer sensitief (97%) als specifiek (>98%). Door de concentratie van de relevante glycoproteinen op de microtiterplaat is de test ook geschikt voor het aantonen van antistoffen tegen HPAs op glycoproteinen met een lage expressie (b.v. GPIa/IIa met HPA-5b). 

Zwakke punten

Doordat het HPA-3 systeem op GPIIb dicht bij het membraan gelokaliseerd is, kan het zijn dat bij solubilisatie het HPA-3a of -3b antigeen kapot gaat. Daardoor kan het voorkomen dat antistoffen tegen HPA-3a of -3b niet aantoonbaar zijn in de MAIPA.

 

Plaatjes ImmunoFluorescentie Test (PIFT)

In de PIFT (vergelijkbaar met de rode cel antiglobuline test) worden de volledige trombocyten getest. Het patiënten serum (bij FNAIT het maternale serum) wordt ingezet met een panel van getypeerde donor trombocyten suspensies. Na incubatie wordt met behulp van een fluorescentie gelabeld Igtotaal conjugaat antistofbinding zichtbaar gemaakt onder de microscoop of in de flowcytometer (FACS).

De HPA-3a of 3b antistoffen kunnen beter aantoonbaar zijn in deze test. 

Valkuilen

In de PIFT zijn antistoffen gericht tegen HPA’s met een lage expressie op trombocyten (b.v. HPA-5b) minder goed aantoonbaar dan in de MAIPA.

De PIFT heeft een minder goede sensitiviteit en specificiteit dan de MAIPA. 

Kruisproeven tussen trombocyten van de vader en serum van de moeder

Om antistoffen tegen laag frequente en private antigenen aan te tonen, worden kruisproeven, met trombocyten van de vader, in de MAIPA verricht. 

HPA genotypering

Voor het FNAIT onderzoek worden van kind, moeder en vader de HPA-1, 3 , 5 en 15 antigenen getypeerd. 

Foetale genotypering

In die gevallen waarbij er een anti HPA-1a aangetoond is en de vader heterozygoot is voor HPA-1a (kind 50% kans om HPA-1a positief te zijn), kan tijdens de zwangerschap een foetale HPA-1a genotypering worden verricht m.b.v. maternaal plasma. Voor de overige antigenen kan een foetale typering worden verricht m.b.v. amniocyten. 

Autoantistof onderzoek

FNAIT dient te worden onderscheiden van foetale/neonatale trombocytopenie o.b.v. maternale ITP. Dit kan door een goede klinische anamnese. Bij twijfel kan auto-antistof onderzoek bij de moeder worden verricht.

Trombocyt reactieve auto-antistoffen bij volwassenen zijn over het algemeen van de IgG klasse, al dan niet in combinatie met IgM antistoffen. De auto-antistoffen zijn tegen algemene kenmerken op de trombocyten gericht. IgG antistoffen tegen algemene kenmerken op trombocyten kunnen dus ook via de placenta aan Foetale/neonatale trombocyten binden en trombocytopenie veroorzaken.  

Tabel 1 De klinisch belangrijke alloantistoffen gericht tegen humane bloedplaatjes antigenen (HPA; human platelet antigen).

Alle bekende humane bloedplaatjes antigenen worden veroorzaakt op DNA niveau door een enkele basepaar verandering, aanleiding gevend tot substitutie van één enkel aminozuur in de polypeptide keten van het betreffende glycoproteïne.

Voor een overzicht van alle bekende HPA’s zie http://www.ebi.ac.uk/ipd/



 

SystEem

AntigeEn

Originele Namen

Glycoproteine

CD

HPA-1

HPA-1a

Zwa, PlA1

GPIIIa

CD61

 

HPA-1b

Zwb, PlA2

 

 

HPA-2

HPA-2a

Kob

GPIbα

CD42b

 

HPA-2b

Koa, Siba

 

 

HPA-3

HPA-3a

Baka, Leka

GPIIb

CD41

 

HPA-3b

Bakb

 

 

HPA-4

HPA-4a

Yukb, Pena

GPIIIa

CD61

 

HPA-4b

Yuka, Penb

 

 

HPA-5

HPA-5a

Brb, Zavb

GPIa

CD49b

 

HPA-5b

Bra, Zava, Hca

 

 

HPA-15

HPA-15a

Govb

CD109

CD109

 

HPA-15b

Gova

 

 

 

 

Diagnostiek bij Immuun-gemedieerde anemie

Auteur: M. de Haas

 

Directe antiglobuline test (DAT) of directe coombs (DiCo of DC):

De directe antiglobulinetest (DAT) is gericht op het aantonen van antistoffen en/of complementfactoren die in vivo zijn gebonden aan de erytrocyten van de patiënt.

 

Korte beschrijving methode:

In de DAT worden de te onderzoeken erytrocyten geïncubeerd met antistoffen gericht tegen humane globulinen (antihumaanglobuline, AHG) bijvoorbeeld  gericht tegen IgG, IgA, IgM en/of complementfactoren. Polyvalent (of polyspecifiek AHG) bevat meestal anti-IgG en anti-complement. Indien er IgG-antistoffen en/of complement in vivo op de erytrocyt gebonden zijn, zal agglutinatie optreden.

Er dient monospecifiek anti-IgG en een anti-complement reagens gebruikt te worden om te onderscheiden wat aan de patiëntenerytrocyten gebonden is. Niet in alle laboratoria wordt getest op aan patiëntenerytrocyten gebonden IgA. Indien de DAT positief is, is het belangrijk om na te vragen wat er getest is.

De laboratoriumtesten die tegenwoordig gebruikt worden zijn heel gevoelig. Een DAT positief zijn, zonder dat deze uitslag relevant is voor de patiënt. Bij verdenking AIHA, en om de specificiteit van de uitslag van de DAT te verhogen dient een eluaat getest te worden.

 

Interpretatie DAT bij verdenking AIHA:

Positief met anti-IgG (en mogelijk zwak positief voor anti-complement): past bij warmte autoantistoffen.

Positief met anti-IgA (en vaak ook met anti-IgG): past bij warmte autoantistoffen.

Positief met uitsluitend anti-complement: past bij koude autoantistoffen, maar ook bij warmte antistoffen van IgM klasse.

 

Interpretatie DAT bij verdenking hemolytische ziekte van de foetus en pasgeborene (HZFP):

Bij een vermoeden op HZFP wordt met de DAT onderzocht of de patiënten-erytrocyten in vivo beladen zijn met antistoffen van IgG klasse. Antistoffen van IgG klasse worden tijdens de zwangerschap actief over de placenta van moeder naar kind getransporteerd.

Een DAT positief voor IgG toont aan dat IgG antistoffen van de moeder aan de erytrocyten van het kind gebonden zijn. Dit IgG kan gericht zijn tegen:

  • het rhesus D antigeen van het kind (let op: kan dit aan de moeder toegediend anti-D profylaxe betreffen?)
  • een ander bloedgroepantigeen (bijv rhesus c, rhesus E of K)
  • de ABO bloedgroep

Valkuilen bij deze test

Bij HZFP veroorzaakt door een ABO antagonisme is de DAT vaak negatief. Er dient dan een eluaat gemaakt te worden.

 

Indirecte antiglobuline test

De indirecte antiglobuline test wordt gebruikt om te analyseren of er in het bloedplasma van de patiënt antistoffen aanwezig zijn. In deze test wordt bij voorkeur serum, maar vaak ook bloedplasma, van de patiënt samengebracht met test-erytrocyten met bekende antigene opmaak. Na het wegwassen van ongebonden antistoffen wordt antihumaan globuline reagens toegevoegd. Indien er antistoffen zijn gebonden aan de testerytrocyten zal agglutinatie optreden. De gevoeligheid van de IAT wordt beïnvloed door onder andere de temperatuur en door het gebruik van verschillende reactiemedia en specifieke toevoegingen om de binding van antistoffen te optimaliseren. De indirecte antiglobulinetest kan zowel in buisjes als in kolommen uitgevoerd worden. De kolomtechniek is voor de DAT gevoeliger dan de buisjestechniek maar minder specifiek. 

 

Interpretatie IAT bij AIHA

Warmte autoantistoffen van IgG klasse zijn meestal positief in deze test, maar kunnen ook een negatieve testuitslag geven. Om warmte autoantistoffen van IgG klasse op te sporen, wordt de test uitgevoerd met enzym-behandelde testerytrocyten, waardoor de gevoeligheid van de test voor het opsporen van IgG warmteautoantistoffen toeneemt. Koude autoantistoffen zijn doorgaans van IgM klasse en reageren optimaal als deze test bij een lage temperatuur, bij voorkeur bij 16 °C, wordt uitgevoerd.

 

Valkuilen

Bij verdenking AIHA is voor een goede uitvoering van deze test belangrijk dat er stolbloed wordt afgenomen, dat na afname warm gehouden wordt en ook op het laboratorium warm gescheiden wordt in serum en cellen. Op deze wijze blijven de antistoffen in het serum aanwezig en binden zij niet tijdens afkoelen van het bloed aan de patiëntenerytrocyten.

 

Interpretatie IAT bij HZFP

De specificiteit van antistoffen die HZFP veroorzaken wordt bepaald met plasma of serum van de moeder. In het bloedplasma (serum) van het kind zijn soms nauwelijks circulerende moederlijke antistoffen aantoonbaar. Echter, indien er sprake is van ernstige hemolyse, die bijvoorbeeld al intra-uteriene transfusies noodzakelijk maakte, is het informatief om de titer van de antistoffen in het bloed van het kind vast te stellen. Een titer wordt vastgesteld door het plasma steeds 1 op 1 te verdunnen met een zoutoplossing. Een titer voor antistoffen van IgG klasse wordt vastgesteld in de indirecte antiglobuline test zonder andere hulpmiddelen. Bij een titer ≥ 4 is nog gedurende lange tijd een daling van het Hb te verwachten. 

Eluaat

Door de patiëntenerytrocyten met een zuur reagens te behandelen laten in vivo gebonden antistoffen los. Het dan verkregen antistofmengsel kan getest worden op aanwezigheid van antistoffen van IgG, IgA en IgM klasse in de indirecte antiglobuline test. Deze test verhoogt de diagnostische accuratesse voor het vaststellen van AIHA.

Bij verdenking HZFP kan van het verkregen antistofmengsel de specificiteit bepaald worden. Door concentratie van de antistoffen in een eluaat is anti-A of anti-B bij een ABO antagonisme met een eluaat wel aantoonbaar. Echter, indien het eluaat negatief is moet bij verdenking HZFP als gevolg van ABO antagonisme een vries-eluaat gemaakt worden. 

Bifasische hemolysinen: Donath Landsteiner test.

Koude antistoffen die paroxismale koude AIHA veroorzaken, de zogenaamde bifasische hemolysinen, kunnen alleen goed aangetoond worden in de Donath Landsteiner test. Met deze test wordt nagebootst wat in vivo gebeurt, dus:

serum van de patiënt wordt samengebracht met testerytrocyten bij lage temperatuur

de met patiëntenantistoffen beladen testerytrocyten worden opgewarmd (in aanwezigheid van vers complement), met als gevolg complement activatie en hemolyse. De test is positief als hemolyse wordt waargenomen.

Deze test wordt niet in alle ziekenhuislaboratoria uitgevoerd.

 

Valkuilen

Voor een goede uitvoering van deze test is het belangrijk dat er stolbloed wordt afgenomen, dat na afname warm gehouden wordt en ook op het laboratorium warm gescheiden wordt in serum en cellen. Op deze wijze blijven de bifasische hemolysinen in het serum aanwezig en binden zij niet tijdens afkoelen van het afgenomen bloed aan de patiëntenerytrocyten.

Ook dient voldoende vers complement toegevoegd te worden; bij heftige hemolyse kan de complementspiegel bij de patiënt zo laag worden dat er geen hemolyse meer optreedt. 

Complementspiegel

Indien er complement-gemedieerde hemolyse speelt, zoals bij bifasische hemolysinen, is het soms geïndiceerd om een complementspiegel te meten. Uitputting van de complementbron kan verklaren dat de hemolyse afneemt.

 

Formulieren Sanquin:

Hemolytische anemie: http://www.sanquin.nl/producten-diensten/diagnostiek/diagnostische-testen/?detail=73

http://www.sanquin.nl/producten-diensten/diagnostiek/diagnostische-testen/?detail=72

 

Diagnostiek bij Immuun-gemedieerde trombocytopenie (ITP)

Auteur: L.Porcelijn

 

Inventariserend laboratoriumonderzoek

 

Verwachting bij ITP

Valkuil

Trombocyten aantal

< 100 x 109/L

Antistollingsmiddel kan pseudotrombocytopenie geven

Celtelling overage lijnen

Geen afwijkingen

 

Leukocyten differentiatie

normaal

Na infectie kan linksverschuiving van differentiatie optreden

Overige inventariserend onderzoek bij eerste bloedonderzoek

Glycoproteine specifieke autoantistof test

positief

 

Trombopoietine (Tpo)

Normaal tot licht verhoogd (zie onder)

 

Door het, in de loop van tientallen jaren, toenemen van de sensitiviteit van trombocyten auto-antistof detectie methoden is bekend geworden dat bij het merendeel van de patiënten met Immuun Trombocytopenie (ITP), auto-antistoffen tegen trombocyten onderliggend zijn aan het ziekte beeld.

Bij voorkeur wordt onderzoek gedaan naar de aanwezigheid van antistoffen op de trombocyten (directe antistof test) van de patiënt omdat het aantonen van autoantistoffen in het plasma (indirecte antistof test) minder sensitief is. Voor jonge kinderen met een diepe trombocytopenie is een directe antistof test vaak niet mogelijk en wordt vooraf telefonisch overleg aanbevolen.

Een trombocyten auto-antistof onderzoek, aangevraagd ter ondersteuning van de diagnose ITP kan de volgende tests omvatten.

  • een directe trombocyten immunofluorescentietest (directe PIFT, waarbij bepaald wordt of antistoffen van IgG of IgM klasse aan de trombocyten gebonden zijn)
  • indirecte trombocyten immunofluorescentietest (indirecte PIFT) uitgevoerd met een eluaat van de patiënten trombocyten; dit analyseert of er trombocyten autoantistoffen aantoonbaar zijn.
  • een indirecte PIFT met serum van de patiënt, dit analyseert of er in het plasma van de patiënt circulerende trombocyten antistoffen aanwezig zijn.
  • Een directe Monoclonal Antibody Immobilization of Platelet Antigens (directe MAIPA), analyseert of er antistoffen gebonden zijn aan structuren van trombocyten waartegen autoantistoffen gericht kunnen zijn.
  • Een indirecte MAIPA met serum van de patiënt. In het plasma van de patiënt circulerende trombocyten antistoffen kunnen op deze wijze worden aangetoond.

 Trombocyten immunofluorescentietesten

 

 

Uitleg van de test

Directe plaatjes immunofluorescentietest (PIFT): de trombocyten van de patiënt met daaraan eventueel gebonden autoantistoffen worden geincubeerd met een fluorescent reagens (anti-humaanglobuline). Op de patiënten trombocyten worden eventueel gebonden autoantistoffen zichtbaar gemaakt met behulp van een fluorescentie gelabelde anti Ig-totaal, anti-IgG en anti-IgM conjugaten. Aflezen kan onder de microscoop of in de flowcytometer (FACS).

Indirecte plaatjes immunofluorescentietest (indirecte PIFT): donor trombocyten worden eerst geincubeerd met het serum van de patient, dan gewassen en geanalyseerd met fluorescent reagens (anti-humaanglobuline) of antistoffen gebonden zijn.

De PIFT heeft ongeveer 70% sensitiviteit maar (belangrijk) een lage specificiteit. De lage specificiteit komt met name omdat random antistoffen (o.a. immuuncomplexen) ook met hun Fc staart aan de IgG-Fc receptor type FcγRIIa op de trombocyt kunnen binden en een fout-positieve uitslag kunnen geven. Met behulp van een zure wassing kunnen autoantistoffen van de patiëntentrombocyten verwijderd en verzameld worden. Na neutralisatie dient dit ‘eluaat’ getest worden met donortrombocyten waarvan de IgG-Fc receptor type FcγRIIa onwerkzaam gemaakt is door fixatie; alleen als er antistoffen in het eluaat in deze test aangetoond worden is een positief signaal van de directe PIFT als indicatie voor de aanwezigheid van gebonden autoantistoffen te beschouwen.

Valkuil

Door aspecifieke antistofbinding (b.v. binding van immuuncomplexen aan FcγRII) aan de trombocyten is deze test minder specifiek De sensitiviteit is ongeveer 70%.

Voor het verrichten van een directe PIFT is er wel een minimum aantal patiënten trombocyten nodig. Bij een trombocyten aantal < 20 x 109/L is, voor bloedafname, telefonisch overleg aangeraden.

Monoclonal Antibody Immobilization of Platelet Antigens

 

 

Uitleg van de test

De directe MAIPA (monoklonale antistof-gebaseerde immobilisatie van plaatjes antigenen assay) is test waarbij voor een aantal glycoproteinen geanalyseerd wordt of deze beladen zijn met autoantistoffen. Auto-antistoffen zijn over het algemeen gericht tegen de trombocyten glycoproteinen (GP) IIb/IIIa, Ib/IX en V. In de directe MAIPA kan, door isolatie van deze glycoproteinen van de trombocyten van de patiënt, met behulp van monoklonale antistoffen, de specifieke auto-antistof binding worden beoordeeld..

Deze techniek is voor autoantistoffen specifieker dan de PIFT.

Valkuil

De sensitiviteit is ongeveer 85%.

De MAIPA wordt routinematig met een anti IgG conjugaat verricht. Antistoffen van de IgM en (zeldzame) IgA klasse worden hiermee niet aangetoond.

Voor het verrichten van een directe MAIPA is er wel een minimum aantal patiënten trombocyten nodig. Bij een trombocyten aantal < 20 x 109/L is, voor bloedafname, telefonisch overleg aangeraden.

Trombopoietine

Met behulp van een plasma Trombopoietine (Tpo) bepaling kan onderscheid gemaakt worden tussen een trombocytopenie door een verminderde aanmaak of een verhoogde afbraak van trombocyten. 

Achtergrond

Tpo is een hematopoietische groeifactor die de aanmaak van trombocyten stimuleert. Het wordt vrij constant in de lever aangemaakt en via de bloedbaan getransporteerd naar het beenmerg, waar het de aanmaak van megakaryocyten (MK) uit stamcellen stimuleert. Het ongebonden Tpo in plasma bindt aan MPL (Tpo receptor) op MK en trombocyten. Bij een normale aanmaak van trombocyten kan Tpo voldoende aan MPL binden en blijft het vrije (ongebonden) Tpo gehalte in plasma normaal. Bij onvoldoende aanmaak van MK en trombocyten stijgt het vrije Tpo gehalte in plasma. Bij een verhoogde afbraak kan het Tpo toch nog voldoende aan trombocyten en MK binden en is het vrije Tpo gehalte normaal tot licht verhoogd.

Tpo ELISA

Het plasma Tpo gehalte kan met een ELISA worden gemeten. Met behulp van monoclonale antistoffen wordt Tpo op de bodem van een microtiterplaat gebonden. Een andere gelabelde monoclonale antistof wordt dan gebruikt voor het aantonen van de hoeveelheid gebonden Tpo.

Valkuil

Doordat Tpo aan en in trombocyten zit, komt Tpo bij destructie van trombocyten vrij en stijgt het vrije Tpo gehalte. Daarom moet Tpo in plasma en niet in serum (gestold bloed) worden gemeten.

De interpretatie van de uitslag moet gerelateerd worden aan het ziektebeeld. Zo kan Tpo ondanks verminderde trombocyten aanmaak laag blijven door binding aan blasten in het perifere bloed en kan Tpo juist hoger worden bij nieuw gediagnosticeerde (acute) ITP door intravasale afbraak van trombocyten.

Referentiewaarden

Kinderen ouder dan 1 maand en volwassenen

  • Normaal                                  2-30 E/ml plasma (± 18-270 picogram/ml plasma)
  • Licht verhoogd                      31-60 E/ml plasma (± 279-540 picogram/ml plasma)
  • Verhoogd                               > 60 E/ml plasma (± > 540 picogram/ml plasma)

Neonaten

  • Normaal/licht verhoogd         2-100 E/ml plasma (± 18-900 picogram/ml plasma)
  • Verhoogd                               > 100 E/ml plasma (± > 900 picogram/ml plasma)

Insturen van bloed

Insturen naar Sanquin voor onderzoek naar trombocyten autoantistoffen (dit is inclusief trombopoietine gehalte, aanvraagcode T924, formulier 5 of 10) http://www.sanquin.nl/producten-diensten/diagnostiek/diagnostische-testen/?detail=947 

  • 30 ml EDTA ontstold bloed
  • 10 ml gestold bloed
  • Bij trombocyten aantal < 20 x 109/L graag eerst telefonisch overleg (020-5123379)

Insturen voor alleen Trombopoietine gehalte (aanvraagcode T023, formulier 5 of 10)

Literatuur

  1. McMillan R. Antiplatelet antibodies in chronic adult immune thrombocytopenic purpura: assays and epitopes. J Pediatr Hematol Oncol. 2003 Dec;25 Suppl 1:S57-61. Review.
  2. Porcelijn L, Oldert G, Huiskes E et al. De directe MAIPA voor het aantonen van autoantistoffen tegen trombocyten. Tijdschrift voor bloedtransfusie 2011 vol 4 (2): 76. Abstract.
  3. Folman CC, von dem Borne AE, Rensink IH, Gerritsen W, van der Schoot CE, de Haas M, Aarden L. Sensitive measurement of thrombopoietin by a monoclonal antibody based sandwich enzyme-linked immunosorbent assay. Thromb Haemost. 1997 Oct;78(4):1262-7.
  4. Porcelijn L, Folman CC, Bossers B, Huiskes E, Overbeeke MA, v d Schoot CE, de Haas M, von dem Borne AE. The diagnostic value of thrombopoietin level measurements in thrombocytopenia. Thromb Haemost. 1998 Jun;79(6):1101-5.
  5. Porcelijn L, Folman CC, de Haas M, Kanhai HH, Murphy MF, von dem Borne AE, Bussel JB. Fetal and neonatal thrombopoietin levels in alloimmune thrombocytopenia. Pediatr Res. 2002 Jul;52(1):105-8.

Diagnostiek bij Membraandefecten van de erytrocyt

 

Auteur: R van Zwieten

Inleiding

Bij verdenking Hereditaire Sferocytose (HS) kunnen de volgende testen inzicht geven in een erytrocytenmembraanafwijking. Gegevens uit onderstaand onderzoek dienen in samenhang geïnterpreteerd te worden en kunnen aanwijzingen opleveren voor een ander membraandefect dan HS, zoals ovalocytose/elliptocytose en pyropoikylocytose.

Bloedbeeld en bloeduitstrijk

Bepaling van het bloedbeeld (met automaat ADVIA) en van het bloeduitstrijkje wordt op het laboratorium in Sanquin gedaan/herhaald omdat deze gegevens meestal ontbreken bij de aanvraag. B.v. bij HS is een deel van de rode cellen hyperchroom en vaak licht microcytair. Als de bevindingen passen bij de uitslagen van het overige onderzoek naar membraanafwijkingen , dan worden de morfologie uitslagen niet doorgegeven. Bijzonderheden , b.v. als het gaat om elliptocytose/ovalocytose, of als er poikilocyten worden gezien dan wordt dit wel in de uitslagbrief vermeld. 

Figuur 1: RBC indices bepaald met ‘dual angle light scatter’

Zure-glycerol lysis test (AGLT)

Hierbij wordt turbidimetrisch de lysistijd van erytrocyten in een hypotoon milieu in aanwezigheid van glycerol bepaald. Bij hereditaire sferocytose wordt een sterk verkorte lysistijd onder deze condities gevonden. Deze test heeft een gevoeligheid van ca 80 procent, maar is niet specifiek voor HS. Bij baby’s jonger dan 1 jaar kan HS worden gemaskeerd door een normale osmotische rigiditeit. Als het bloedmonster binnen 24 uur na afname wordt ontvangen kan deze test worden ingezet. 

Figuur 2: AGLT test: lysis van rode bloedcellen in waterige oplossing

Erytrocytair spectrine

Spectrine is een belangrijke component van het cytoskelet van rode bloedcellen. Bij tweederde van de HS patiënten wordt erytrocytair spectrine verlaagd gevonden. Verlaagd spectrine is specifiek voor HS. Slechts bij pyropoikilocytose, een ernstig aan elliptocytose verwant defect, is erytrocytair spectrine ook verlaagd. In sommige literatuur wordt een correlatie verondersteld tussen de hoeveelheid spectrine en de ernst van de anemische klachten. Door de gecompliceerde moleculaire oorzaken van HS is dit in lang niet alle gevallen juist. Het gehalte erytrocytair spectrine wordt bepaald dmv een radio immuno test (RIA) en wordt uitgeslagen als percentage van normaal. Minder dan 85 procent is passend bij HS.

Figuur 3

Bepaling van erytrocytair spectrine

Panel a) gelelektroforese van membraan/cytoskelet eiwitten. Laan B: anti-spectrine herkent specifiek spectrine. Laan C: alle eiwitten van het cytoskelet. Panel b) spectrinebepaling van gezonde donors (I) en spectrinebepaling van sferocytose patienten (II)

Bij baby’s jonger dan 3 maanden met een macrocytair rood bloedbeeld is erytrocytair spectrine hoog. Een eventuele deficiëntie kan hierdoor worden gemaskeerd. Bij een blijvend vermoeden van HS moet daarom de bepaling van spectrine worden herhaald als de baby ouder is en het macrocytaire beeld verdwenen.

Bepaling van band 3 expressie op erytrocyten

Met de fluorescente stof eosine 5’maleimide worden band 3, Rhesus en Rhesus-geassocieerde eiwitten op het oppervlak van rode cellen gemerkt. Bij een slechte associatie van deze eiwitten met het binnen de cel gelegen spectrinenetwerk, zoals voorkomt bij hereditaire sferocytose, wordt een verlaagde binding van deze kleurstof gevonden. Deze kleuring heeft een hoge gevoeligheid voor HS en geldt als specifiek voor dit type membraanafwijking. Ook bij pyropoikilocytose en congenitale dyserytropoiese type 2 (CDA2) worden verlaagde EMA-waarden gemeten. Ook hier geldt de verdenking dat jonge baby’s met een macrocytair rood bloedbeeld een hogere EMA-kleuring hebben. Diagnostiek dient uitgesteld, of herhaald te worden na de leeftijd van 3 maanden.

Vervormbaarheid van rode bloedcellen

Met behulp van een rheometer wordt aan rode bloedcellen in een wrijvings-stress opgelegd. Een camera registreert de vormverandering van afzonderlijke cellen. Een frequentieverdeling van de verhouding tussen de lengte en de breedte bij meer dan 1000 cellen laat zien of de gemiddelde vervormbaarheid is afgenomen en/of of dat er een populatie cellen te zien is met een veranderde vervormbaarheid. Ook wordt het oppervlak van de uitgerekte cellen bepaald. Bij HS is vrijwel altijd de vervormbaarheid verminderd door defecten in het cytoskelet, met membraanverlies als gevolg.. Deze methode helpt ons te differentiëren tussen membraanafwijkingen. Membraanafwijkingen anders dan HS vertonen vaak een andere frequentieverdeling van vervormbaarheid. Vervormbaarheid kan betrouwbaar worden gemeten binnen 24 uur na afname.

Figuur 4

 

Gelelectroforese van cytoskelet en membraaneiwitten

Wordt in de literatuur soms als gouden standaard voor membraanafwijkingen genoemd, maar is weinig gevoelig, zeker als alleen op deze methode wordt vertrouwd. Sanquin gebruikt de test vooral om kwalitatieve veranderingen in de samenstelling van deze eiwitten zichtbaar te maken, of het bijna volledig ontbreken van een eiwit. Met deze methode kan tevens onderscheid gemaakt worden tussen congenitale diserytropoietische anemie type 2 (CDAII) en HS. CDAII kenmerkt zich door een milde anemie en kan worden aangezien voor HS, echter door een veranderd molecuulgewicht van band 3 kunnen beide beelden worden onderscheiden. Ook zeldzame deficiënties van eiwitten in het cytoskelet kunnen met gelelectroforese worden opgespoord.

Figuur 5

 

Gelelectroforese van membraan en cytoskeleteiwitten van rode bloedcellen

Moleculaire diagnostiek

Dit veld is sterk in ontwikkeling, nu nog op onderzoeksbasis, maar de verwachting is dat de komende jaren de mogelijkheden voor dit type diagnostiek in Nederland zal worden uitgebreid.

Valkuilen

  • Bij kinderen jonger dan 3 maanden is bepaling van spectrine en de EMA-kleuring minder gevoelig voor diagnostiek van HS
  • Bepaling van de osmotische rigiditeit is tot de leeftijd van 1 jaar minder gevoelig
  • Bij onderzoek binnen 3 maanden na een bloedtransfusie wordt ook donorbloed in meer of mindere mate bepaald. Een transfusieverleden moet daarom worden gemeld op het inzendformulier.
  • Parameters als vervormbaarheid en osmotische rigiditeit zijn sterk afhankelijk van de periode tussen afname en bepaling, en de bewaarconditie. Daarom is het belangrijk de afnamedatum en afwijkende bewaarcondities op het inzendformulier te vermelden.

Benodigd materiaal en gewenste aanvullende informatie

Mocht in uw centrum geen onderzoek naar erytrocytenmembraanafwijkingen uitgevoerd kunnen worden, dan kan bovenstaand onderzoek verricht worden door Sanquin.

Voor onderzoek naar membraandefecten in rode bloedcellen is 5 ml EDTA-ontstold bloed nodig. Dit moet bij 4 OC worden verstuurd en bij voorkeur binnen 24h na afname op Sanquin worden behandeld. Daarom niet op vrijdagen insturen. Gebruik aanvraagcode B009: http://www.sanquin.nl/producten-diensten/diagnostiek/diagnostische-testen/?detail=557

Indien bekend, svp op het aanvraagformulier vermelden of de anemie familiair is, en of bij de patiënt of familieleden de milt is verwijderd.

Referenties

  1. King MJ, Behrens J, Rogers C, Flynn C, Greenwood D, Chambers K: Rapid flow cytometric test for the diagnosis of membrane cytoskeleton-associated haemolytic anaemia. Br J Haematol 2000;111:924-933.
  2. van Zwieten R, Bolscher BG, Schouten-van Meeteren AY, Hoffmann JJ, Roos D: [Determination of spectrin in erythrocytes: an important aid in the diagnosis of hereditary spherocytosis]. Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139:2256-2261.
  3. Bianchi P, Fermo E, Vercellati C, Marcello AP, Porretti L, Cortelezzi A, Barcellini W, Zanella A: Diagnostic power of laboratory tests for hereditary spherocytosis: a comparison study on 150 patients grouped according to the molecular and clinical characteristics. Haematologica 2011.

Diagnostiek bij granulocytopenie

Diagnostiek bij granulocytopenie door autoantistoffen of alloantistoffen

De directe immunofluorescentietest voor de detectie van granulocyten autoantistoffen

Deze test wordt uitgevoerd met granulocyten geïsoleerd uit het bloed van de patiënt. Met behulp van fluorochroom-gelabelde antistoffen, specifiek voor immuunglobulinen (bijvoorbeeld anti-IgG of anti-IgM) kan met behulp van flow cytometrie of immunofluorescentiemicroscopie worden aangetoond of zich in vivo antistoffen aan de granulocyt hebben gebonden. Een positieve directe granulocyten-immunofluorescentie test kan echter ook veroorzaakt worden door aan de neutrofiele granulocyt gebonden immuuncomplexen. Vaak is het aantal circulerende granulocyten te laag om een directe immunofluorescentie test uit te voeren

De indirecte immunofluorescentietest voor detectie van granulocyten auto-of alloantistoffen

In deze test wordt het serum of plasma van de patiënt samengebracht met getypeerde test granulocyten. (indirecte antiglobuline test). Deze granulocyten worden voorafgaand aan de test geïsoleerd uit een bloeddonatie van donors waarvan de typering voor de vijf belangrijkste “Human Neutrofiele granulocyten Antigenen” (HNA) bekend is. Bij de passagere vorm van primaire autoimmuun neutropenie zijn vaak granulocyten autoantistoffen aantoonbaar. Aan het begin van de ziekte zijn deze antistoffen soms nog zeer breed reactief en binden ze aan alle typen test granulocyten. Soms al bij het begin van de autoimmuun neutropenie, soms later in het ziektebeeld, ontwikkelen zich HNA-1 specifieke granulocyten autoantistoffen. Een HNA-1-specifieke antistof past bij een vermoeden op passagere autoimmuun neutropenie van de kinderleeftijd (benign neutropenia of childhood, referentie 2-4). Bij chronische primaire of bij secundaire granulocytopenie behouden de granulocyten autoantistoffen vaak het breed reagerende (‘aspecifiek reagerende’) karakter.

Bij de verdenking op alloimmuun-gemedieerde granulocytopenie wordt deze test gebruikt om te onderzoeken of het plasma of serum van een vrouw antistoffen tegen granulocyten bevat. Met behulp van een panel van donorgranulocyten en met de MAIGA test (zie onderstaand) kan de specificiteit van de antistoffen vastgesteld worden. Granulocyten alloantistoffen zijn gericht tegen een van de HNA oftewel ‘bloedgroepantigenen van de granulocyt’: HNA-1, HNA-2, HNA-3, HNA-4 of HNA-5. Met behulp van DNA typering kan de HNA typering van de granulocyten van het kind vastgesteld worden.

De monoklonale antistof-gebaseerde immobilisatie van granulocyten antigenen (MAIGA) test.

In deze test kan specifiek nagegaan worden tegen welke structuur van de granulocyt eventuele autoantistoffen gericht zijn. Verse donorgranulocyten worden geincubeerd met zowel het serum of plasma van de patiënt als een monoklonale antistof gericht tegen een van de structuren die HNA (granulocyten bloedgroepen) dragen. Een bekende structuur is CD16, de IgG-Fc receptor type III. Door gebruik te maken van donorgranulocyten met een bekende typering kan door het verkregen patroon van uitslagen een HNA-specificiteit aan granulocyten antistoffen worden toegekend. Deze test wordt ook gebruikt voor het bepalen van de specificiteit van granulocyten alloantistoffen bij een verdenking op alloimmuun-gemedieerde granulocytopenie van de pasgeborene.

Bij bovengenoemde testen wordt gewerkt met ‘vers geïsoleerde’ granulocyten. De doorlooptijd van deze test is enkele weken. Deze testen worden uitgevoerd bij Sanquin Diagnostiek, laboratorium trombocytenleukocytenserologie, tel: 020-512 3379. Graag vooraf telefonisch overleg over de aanvraag en eventueel af te nemen materiaal (http://www.sanquin.nl/producten-diensten/diagnostiek/diagnostische-testen/?detail=85 )

Referenties

  1. Berliner, Horwitz en Loughran, Congenital and acquired neutropenia (2004) Hematology (63-79)
  2. Bruin et al., Primary autoimmune neutropenia in children: a study of neutrophil antibodies and clincal course. Vox Sanguinis (2005) 88, 52-59:
  3. Bruin et al., Neutrophil antibody specificity in different types of childhood autoimmune neutropenia. Blood (1999) 94: 1797-1802
  4. Bux elt al., Diagnosis and clinical course of autoimmune neutropenia in infancy: analysis of 240 cases. (1998) Blood 91:181.

 

Diagnostiek bij hemoglobinopathieën

datum: oktober 2012

Auteur: R. van Zwieten

Inleiding

Familiaire anemie en sikkelcellen of intracellulaire precipitaten in een bloeduitstrijkje kunnen wijzen op het voorkomen van afwijkend hemoglobine.
Een hypochroom microcytair bloedbeeld met schietschijfcellen ('target' cellen) en een verhoogde osmotische resistentie kunnen wijzen op thalassemie.

Onderzoek naar hemoglobinopathie gebeurt doorgaans door bepaling van soort en hoeveelheid van de aanwezige hemoglobinen met behulp van hoge-druk vloeistofchromatografie (HPLC). Zo nodig wordt dit uitgebreid met een iso-elektrische focussering (IEF) en een globine-analyse (door middel van ‘reversed-phase’ HPLC). In vrijwel alle gevallen is hiermee diagnose van klinisch relevante afwijkende hemoglobinevormen en β-thalassemie mogelijk.
Bèta-thalassemia minor gaat bijna altijd gepaard met een verhoogde concentratie van HbA2. Bij ernstige vormen van α-thalassemieën is in vers afgenomen bloed HbH, een tetrameer van β-globine, zichtbaar. De meeste vormen van α-thalassemie zijn op eiwitniveau echter zeer lastig te diagnosticeren. Analyse op DNA-niveau heeft dan de voorkeur. Meestal wordt α-thalassemie veroorzaakt door deleties in het gebied van de α-globinegenen. Diagnostiek van α-thalassemie is gebaseerd op het aantonen van deze deleties. Vaak wordt dit gedaan door middel van gap-PCR, waarbij zeven van de meest voorkomende deleties kunnen worden aangetoond. Eventueel kunnen met behulp van een multiplex ligation dependent probe amplification (MLPA) ook andere, grote deleties in kaart worden gebracht. Omdat het type deletie vaak geassocieerd is met de etnische afkomst van de patiënt, is vermelding hiervan op het aanvraagformulier zinvol.

Bij duidelijke klinische of morfologische aanwijzingen van thalassemie, zonder afwijkingen in bovengenoemde testen, kan uitsluitsel verkregen worden met behulp van een Hb-ketensynthese bepaling in reticulocyten. Bij alle hemoglobinopathieën kan nader onderzoek op DNA-niveau plaats vinden.

Als bij screening met de HPLC een afwijkend hemoglobine wordt gezien, dan dient dit altijd te worden bevestigd met een andere methode. Voor sikkelcelhemoglobine kan daarvoor de sikkelprecipitatie test worden gebruikt , bij andere afwijkende hemoglobines in eerste instantie IEF of indien van toepassing DNA-sequence onderzoek.

Familie- (vervolg)onderzoek naar erytrocytaire defecten

Erytrocytaire afwijkingen zijn (meestal) erfelijk bepaald. Soms is het zinvol om bij diagnose ook de familieleden te betrekken. Indien het onderzoek bij Sanquin wordt verricht is ten behoeve van dergelijk aanvullend onderzoek is op de website van Sanquin (www.sanquin.nl) een formulier beschikbaar waarmee familieonderzoek kan worden aangevraagd en toegelicht.http://www.sanquin.nl/producten-diensten/diagnostiek/diagnostische-testen/?detail=75 apart Hb, HbA2 en HbF onderzoek heeft aanvraagcode B010: http://www.sanquin.nl/producten-diensten/diagnostiek/diagnostische-testen/?detail=76 apart α-thalassemie onderzoek de code B003: http://www.sanquin.nl/producten-diensten/diagnostiek/diagnostische-testen/?detail=77

Benodigde materiaal en aanvullende informatie

In verschillende centra wordt bovengenoemd onderzoek uitgevoerd. Voor onderzoek naar hemoglobine afwijkingen is doorgaans drie ml  EDTA bloed voldoende. Indien bekend, svp bij aanvraag vermelden of er in de afgelopen drie maanden bloedtransfusies zijn toegediend, de etnische achtergrond van de patiënt en of de anemie familiair is. Indien het ingezonden wordt naar Sanquin dan moet dit bij 4 OC worden verstuurd en bij voorkeur binnen 24h na afname op Sanquin worden behandeld.

http://www.sanquin.nl/producten-diensten/diagnostiek/diagnostische-testen/?detail=72

Diagnostiek van Sikkelcelziekte, β-Thalassemie , andere Hb-pathieën alsmede draagerschap voor deze afwijkingen:

1) Bepaling van het bloedbeeld met automaat (ADVIA) tbv Hb, Ht en MCV. Deze informatie is meestal niet beschikbaar op het Sanquin laboratorium en wordt niet gerapporteerd, maar intern gebruikt bij interpretatie van het hemoglobine-onderzoek

2) Hoge resolutie Hb-scheiding m.b.v. kationenwisselaar en HPLC. Kwantificering van HbA2, HbF t.b.v. diagnose beta-thalassemie, alsmede aantonen en kwantificering van eventuele afwijkende hemoglobines

3) Bevestigingsonderzoek (zo nodig)

  1. Sikkelprecipitatietest bij vermoeden aanwezigheid HbS
  2. Iso elektische focussering (IEF) van hemoglobines bij afwijkend HPLC chromatogram (figuur 1)
  3. DNA sequence-onderzoek van de globine-genen (optioneel)
  4. Inleiding van α en β-globine (losse Hb-ketens) (optioneel)

Figuur 1

 

Figuur 2 - Familie-onderzoek hemoglobin-ketensynthese in reticulocyten

A)    β-thalassemia major, B) moeder van A (β-minor), C) vader van A (β-minor), D) gezonde controle met verhouding β:α=1)

 

Sikkelcelprecipitatietest

Bij deze kwalitatieve testmethode wordt gebruik gemaakt van het feit dat zich een onoplosbaar kristal vormt na toevoeging aan HbS bevattend volbloed of ontstold bloed van een sterk reducerend agens, zoals natrium hydrosulfiet, in aanwezigheid van een buffer. Vervolgens wordt macroscopisch bekeken of er troebeling in de testbuis aanwezig is of niet. De uitslag is daarom onderhevig aan interpretatie door de analist en kan positief (in het geval van aanwezigheid van HbS) of negatief uitvallen. Ook kan de test fout-negatief uitvallen, indien het HbS gehalte in het bloedmonster lager is dan de detectiegrens voor de test. Afhankelijk van de gebruikte kit is de test tot ongeveer 20% HbS betrouwbaar. Deze lage waarden zijn in het algemeen het geval bij kinderen onder de 3 tot 6 maanden. Om deze reden dient de test bij kinderen in deze leeftijdscategorie dan ook niet toegepast te worden.

Een andere manier om deze test uit te voeren, is om na toevoeging aan het volbloed van een 1% of 2% oplossing van natrium bisulfiet in buffer, een druppel van dit mengsel op een objectglas te brengen, dit af te dekken met een dekglas en vervolgens na 30 minuten onder de microscoop te bekijken of er sikkelcellen aanwezig zijn. 

High Performance Liquid Chromatography (HPLC)

Met behulp van deze kwantitatieve testmethode worden de verschillende hemoglobine fracties gescheiden door middel van een kationenwisselaar, op grond van hun lading. Sommige varianten echter hebben dezelfde retentietijd en kunnen dus niet met HPLC onderscheiden worden. De techniek is in staat meer varianten te onderscheiden, naar mate de kationen buffer langzamer door de kolom stroomt. De geautomatiseerde HPLC techniek die tegenwoordig veelal gebruikt wordt, is van hoge kwaliteit en matig snel. Voor de neonatale screening op SCZ in ons land wordt gebruik gemaakt van een geautomatiseerde HPLC techniek met een relatieve korte doorlooptijd. Het definitief vaststellen van de aard van de variant gebeurt door middel van bevestiging door een alternatieve techniek.

Figuur 3 - Hb-scheiding via kationenwisselaar en HPLC

 

Bij vermoeden van α-thalassemie kan diagnostiek worden uitgebreid met:

4) Gap-PCR voor diagnostiek van 7 van de meest voorkomende oorzaken van α-thalassemie

 

Figuur 4 - Gap-PCR voor diagnostiek van 7 van de meest voorkomende oorzaken van α-thalassemie

 

Dit volledige pakket heeft Sanquin aanvraagcode B002:  

 

In zeldzame gevallen kunnen afwijkende Hb-vormen niet worden gescheiden via HPLC techniek, is het percentage HbA2  niet indicatief bij beta-thalassemia minor of valt de de oorzaak van alfa-thalassemie niet binnen de scope van de screening. In deze uitzonderlijke gevallen kan in overleg met de inzender vervolgonderzoek worden ingezet. Dit betreft:

5)     Bepaling van synthese van α en β-globine in reticulocyten tbv thalassemie (figuur 2)

6)     Bepaling van deleties in alfa, en beta-genencluster mbv MLPA tbv thalassemie (Figuur 5)

 

Figuur 5

 

 

7)     DNA-sequencing van α en/of β-globinegenen tbv thalassemie en afwijkende Hb-vormen

Valkuilen

  • Bij onderzoek binnen 3 maanden na een bloedtransfusie wordt ook donorbloed in meer of mindere mate bepaald. Een transfusieverleden moet daarom worden gemeld op het inzendformulier.
  • Bij kinderen jonger dan 1 jaar is de hemoglobin-synthese in ontwikkeling. Afwijkende Hb-vormen kunnen i.h.a. al worden gevonden direct na geboorte. In deze gevallen is het raadzaam het gevonden defect te bevestigen door DNA-onderzoek, bij familieleden of als het kind ouder is dan 1 jaar.
  • Bij baby’s is ook de synthese van HbA2 nog in ontwikkeling. Het percentage HbA2 wordt gebruikt voor diagnostiek van β-thalassemia minor en is daarmee pas betrouwbaar als kinderen ouder zijn dan 1 jaar. Diagnostiek op DNA-niveau is wel mogelijk bij deze zeer jonge kinderen.
  • In zeldzame gevallen kan er sprake zijn van zeer instabiele Hb-vormen die enkele dagen na afname als eiwit niet meer aantoonbaar zijn. Bij aanwijzingen voor zo’n instabiel hemoglobine moet het bloed zo snel mogelijk na afname worden onderzocht en is het raadzaam om ook DNA-sequence onderzoek in te zetten.
  • Regelmatig vinden komen combinaties voor van erytrocyten defecten in 1 patient. Het aantonen van een defect sluit een bijkomende oorzaak van anemie niet uit. B.v. ca 30 procent van de mensen met sikkelcel-hemoglobine heeft ook een α-thalassemie. Ook de combinatie van een Hb-pathie met glucose-6-fosfaatdehydrogenase deficiëntie komt regelmatig voor.

Literatuur

Haemoglobinopathy Diagnosis by Barbara J.Bain, Blackwell Publishing Ltd 2006

Redactie & contact

logo NVK

Werkboek Kinderhematologie

Redactie: Dr. Marjon H. Cnossen, Drs. Natasja Dors (voorzitter), Dr. Masja de Haas, Drs. Katja M.J. Heitink, Dr. C. Heleen van Ommen.

Auteurs:

Marjolein Peters

Marrie Bruin

D Maroeska WM te Loo

Masja de Haas

Rienk YJ Tamminga

Paul Brons

Inge M Appel

Dick Oepkes

Leendert Porcelijn

Harriet Heijboer

Karen M.K. de Vooght

Rob van Zwieten

Richard van Wijk

Katja M.J. Heitink-Pollé

Marjon H Cnossen

Natasja Dors

C. Heleen van Ommen

Femke van Herrewegen

Dit werkboek is door leden van de sectie Benigne Hematologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) opgesteld en wordt door hen onderhouden. De NVvH is niet verantwoordelijk of aansprakelijk voor de aangeboden informatie.


De informatie in het werkboek kinderhematologie is voor patienten met hematologische aandoeningen niet bedoeld als vervanging van persoonlijk professioneel medisch advies. Via deze website worden geen vragen beantwoord met betrekking tot symptomen, klachten of behandeling van (hematologische) aandoeningen. Voor deze vragen kunt u uw arts raadplegen.

Indien professionals extra advies behoeven tav diagnostiek en behandeling van in het werkboek beschreven hematologische aandoeningen, adviseren wij om de kinderhematoloog in het dichtsbijzijnde ziekenhuis te consulteren.

U kunt onderstaand formulier wel gebruiken om op- en aanmerkingen op het werkboek door te geven aan de redactie, zodat het werkboek up to date blijft.

De redactie