You are here

NVK werkboek kinderhematologie

logo NVKHet werkboek Kinderhematologie is door leden van de sectie Benigne Hematologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) opgesteld en wordt door hen onderhouden. Het werkboek bevindt zich op de webserver van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH). De NVvH heeft het werkboek Kinderhematologie echter niet geautoriseerd. De NVvH is tevens niet betrokken geweest bij de samenstelling van het werkboek en is niet verantwoordelijk of aansprakelijk voor de aangeboden informatie. Klik hier om contact op te nemen met de redactie.

Sikkelcelziekte

23 september 2012

Auteur(s): H. Heijboer, I. Appel


Inleiding

Sikkelcelziekte (SCZ) behoort tot de hemoglobinopathieën, een groep autosomaal recessief erfelijke aandoeningen van het hemoglobine. In Nederland leven naar schatting 1000 patiënten met SCZ, waarvan ongeveer tweederde kind is. Ongeveer de helft van de kinderen is afkomstig uit Suriname, de andere helft heeft een Afrikaanse achtergrond, of komt oorspronkelijk uit de Caribische gebieden, het Mediterrane gebied, het Midden Oosten of Azië. Jaarlijks worden er in ons land 40-60 kinderen met SCZ geboren. Sinds januari 2007 is de aandoening opgenomen in de landelijke neonatale hielprikscreening. Dragerschap van SCZ ligt gemiddeld tussen de 10 en 15% bij mensen waarvan de (voor)ouders afkomstig zijn uit bovengenoemde gebieden. Er zijn verschillende typen SCZ, waarbij homozygote sikkelcelziekte (HbSS) het meest voorkomt. Compound heterozygote vormen bestaan ook zoals HbSbèta thalassemie, HbSC en zeldzamere vormen zoals o.a. HbSE. De behandeling van de verschillende typen verschilt in principe niet. O.h.a. hebben HbSS en HbSbèta0 thalassemie het meest ernstige beloop.

Pathofysiologie

Door puntmutaties in het bèta-globine gen op de korte arm van chromosoom 11 gelegen, ontstaan bij SCZ de verschillende afwijkende hemoglobine vormen. De meest voorkomende mutatie het HbS, ontstaat door vervanging van glutaminezuur door valine op positie 6 van het bèta globine. In de fysiologische situatie wordt normaliter hemoglobine A1 gevormd, bestaande uit twee alpha- en twee bètaketens. Bij een homozygote HbSS SCZ wordt hemoglobine S gevormd, bestaande uit twee alpha- en twee gemuteerde bètaketens. 

Aanwezigheid van hemoglobine S (HbS) vermindert de levensduur van de erytrocyt, waardoor een  chronische hemolytische anemie ontstaat met ook polymerisatie van het Hb in de rode cel onder omstandigheden van verminderde zuurstofspanning, acidose of hyperosmolariteit, zoals bijvoorbeeld bij: koorts, infectie, dehydratie, koude, pijn en verblijf op hoogte of stress. Dit geeft aanleiding tot vaso-occlusie, of een sikkelcelcrise. Tegenwoordig is bekend dat bij SCZ endotheliale dysfunctie ook een belangrijke rol speelt, waarin depletie van Nitric Oxide (NO) dat een belangrijke vasodilatator is, van belang is.

naar boven naar boven

Kliniek

De klinische verschijnselen van SCZ worden bepaald door de mate van anemie en hemolyse, het optreden van vaso-occlusieve symptomen en de verhoogde kwetsbaarheid voor infecties met gekapselde bacteriën (o.a. Str. Pneumoniae, N. Meningitidis, H. influenza) door een slechte tot afwezige functie van de milt (functionele asplenie). Met name infecties met pneumococcen (sepsis en/of meningitis) gaan gepaard met hoge morbiditeit en mortaliteit. 

Voorbeelden van vaso-occlusieve, vaak pijnlijke crises zijn: dactylitis of hand-voet syndroom, bot- en buikcrises, acute chest syndroom, priapisme en herseninfarcering. Voorbeelden van anemische crises zijn: aplastische crisis door een Parvovirus B19 infectie veroorzaakt, een hyperhemolytische crisis en acute milt- of leversequestratie. De verschillende typen crisen kunnen ook gecombineerd plaatsvinden.

Tegenwoordig wordt een indeling gemaakt in patiënten met een meer vaso-occlusief fenotype (hyperviscositeit op de voorgrond) en patiënten met een hemolytisch fenotype (endotheel-dysfunctie op de voorgrond). Patiënten met een meer uitgesproken vaso-occlusief fenotype hebben over het algemeen een hoger hemoglobine gehalte, lagere waarden van lactaatdehydrogenase (LDH), bilirubine en arginase en neigen meer naar vaso-occlusieve pijnlijke crises, acute chest syndroom en osteonecrose. Patiënten met een meer hemolytisch fenotype, hebben lagere hemoglobine waarden, hogere plasmawaarden van LDH, bilirubine en arginase en meer kans op symptomatologie van pulmonale hypertensie, ulcera aan de benen, priapisme en mogelijk ook op herseninfarcering.

naar boven naar boven

Diagnostiek

Er zijn meerdere manieren om tot de diagnose SCZ te komen: 

Neonatale hielprikscreening

Sinds 1 januari 2007 vindt in Nederland bij alle pasgeborenen onderzoek naar SCZ plaats door middel van de neonatale hielprikscreening. Screening op SCZ is van groot belang omdat het morbiditeit en mortaliteit tengevolge van de ziekte voorkomt door vroegtijdig starten van antibiotica profylaxe ter voorkoming van infecties met gekapselde bacteriën en het mogelijk maakt oudervoorlichting vroeg te geven over klinische symptomen en het voorkomen van complicaties.

De kinderen die d.m.v. de neonatale hielprikscreening worden opgespoord zijn nog asymptomatisch, aangezien er bij de geboorte nog overwegend foetaal Hb aanwezig is (HbF: bestaand uit twee alpha en twee gamma ketens), dat in de loop van de eerste 4-6 levensmaanden wordt vervangen door HbA1 (in de normale situatie) of HbS (in het geval van homozygote SCZ).

Familieonderzoek

Bij iemand zonder symptomen kan SCZ vastgesteld worden naar aanleiding van familieonderzoek, wanneer bij een symptomatisch familielid de diagnose SCZ is gesteld. Ook kan door dergelijk familieonderzoek dragerschap van SCZ bij familieleden worden vastgesteld, wat vooral van belang is voor individuen in de reproductieve leeftijd. Soms ook vormt de etnische herkomst van een persoon de reden diagnostiek naar SCZ in te zetten, bijvoorbeeld voorafgaand aan een operatieve ingreep.

Klinische symptomen

Klinische symptomen bij kinderen die een arts op het spoor moeten zetten om diagnostiek naar SCZ in te zetten zijn: bleekheid (langer bestaand en/of acuut verergerd), icterus of persisterende donkere urine, acute pijn in de ledematen (onder andere: hand-voet syndroom), rug of buik, pneumokokken meningitis, -sepsis en/of -pneumonie, acute opzwelling van de milt (miltsekwestratie), beroerte of acute benauwdheid met pijn en koorts gepaard gaande. 

Afwijkende bevindingen bij bloedonderzoek om andere reden verricht

Soms wordt om andere redenen dan gerichte diagnostiek naar SCZ bloedonderzoek ingezet, waarbij aanwijzingen worden gevonden voor de aanwezigheid van een hemoglobinopathie, zoals laboratorium afwijkingen passend bij een hemolytische anemie, (verhoogd aantal reticulocyten, verhoging van het LDH, verlaagd haptoglobine) of een afwezig HbA1C bij controle op diabetes.

Diagnostiek: technieken

De diagnose sikkelcelziekte wordt gesteld o.b.v. een Hb typering met de HPLC methode waarbij de verschillende fracties hemoglobine worden gemeten. In sommige klinieken wordt nog gebruik gemaakt van de sikkelceltest om snel vast te stellen of er sprake is van een mogelijke sikkelcelziekte. De sikkelceltest is zowel positief in geval van dragerschap van sikkelcelziekte als in geval van een vorm van de ziekte zelf. I.v.m. antenatale diagnostiek of onduidelijkheid m.b.t de diagnose kan DNA diagnostiek worden ingezet. 

High Performance Liquid Chromatography (HPLC)

Met behulp van deze kwantitatieve testmethode worden de verschillende hemoglobine fracties gescheiden door middel van een kationenwisselaar, op grond van hun lading. Sommige varianten echter hebben dezelfde retentietijd en kunnen dus niet met HPLC onderscheiden worden. De techniek is in staat meer varianten te onderscheiden, naar mate de kationen buffer langzamer door de kolom stroomt. De geautomatiseerde HPLC techniek die tegenwoordig veelal gebruikt wordt, is van hoge kwaliteit en matig snel. Voor de neonatale screening op SCZ in ons land wordt gebruik gemaakt van een geautomatiseerde HPLC techniek met een relatieve korte doorlooptijd. Het definitief vaststellen van de aard van de variant gebeurt door middel van bevestiging door een alternatieve techniek.

Sikkelceltest

De sikkelceltest is zowel positief in geval van dragerschap van SCZ als in geval van een vorm van de ziekte zelf. Hij kan snel en goedkoop uitgevoerd worden en kan dienen als bevestigingstest voor een vermoedelijk vastgestelde HbS variant.   

DNA diagnostiek

Voor SCZ is de DNA techniek eigenlijk uitsluitend van belang in het kader van antenatale diagnostiek. Omdat de mutatie die HbS veroorzaakt een unieke puntmutatie is, volstaat in geval van dragerschap van beide ouders van HbS een eenvoudige PCR test, uitgevoerd op het met chorionvillusbiopsie verkregen DNA van de foetus, afgenomen rond de 10e zwangerschapsweek. Indien één van beide ouders drager is van HbS en de andere van HbC, is dit eveneens eenvoudig, aangezien ook bij HbC sprake is van een unieke puntmutatie. In geval van gecombineerd dragerschap van HbS en ß-thalassemie, dient de ß-thalassemie mutatie bij voorkeur vóór de zwangerschap bekend te zijn, aangezien hiervan meer dan 100 puntmutaties en/of gen deleties bekend zijn. Deze ß-thalassemie mutaties kunnen door middel van het bepalen van de volgorde van de DNA basenparen (sequencing) opgespoord worden. Vervolgens kan de dan bekende mutatie bij het nog ongeboren kind bekeken worden met PCR met allel-specifieke primers. Antenatale diagnostiek van hemoglobinopathieën is in Nederland voorbehouden aan het Klinisch Genetisch Centrum van het Leids Universitair Medisch Centrum.

naar boven naar boven

Behandeling

Op de website van de NVK (www.nvk.nl onder Leidraad sikkelcelziekte) en van de LWHB (Landelijke werkgroep hemoglobinopathie behandelaren) www.hemoglobinopathie.nl, vindt u de behandeladviezen voor acute en chronische complicaties die zich kunnen voordoen bij kinderen en volwassenen met sikkelcelziekte.

Algemene adviezen, symptomatologie en complicaties

Alle patiënten verdienen een nauwgezette, minimaal jaarlijkse, controle in een centrum dat gespecialiseerd is in sikkelcelziekte. Aandacht wordt hierbij besteedt aan het aantal en aard van de crises, ziekenhuisopnames, eventuele bloedtransfusies, aan dyspnoe klachten, gewrichtsklachten, en compliance t.a.v. medicatie. Tevens wordt aanvullend onderzoek verricht naar orgaancomplicaties (o.a. transcraniële doppler van de hersenvaten als screening voor herseninfarcering). Penicilline profylaxe is een essentieel onderdeel van de onderhoudsmedicatie ter preventie van infecties door gekapselde bacteriën (meningococ, pneumococ) en wordt gegeven tot het 12e levensjaar. Dit geldt ook voor vaccinaties, waarvan de pneumovax zeer belangrijk is (Penicilline en vaccinaties) Behandeling van pijnlijke vaso-occlusieve crisis is gericht op snelle, adequate  pijnstilling en ruime hydratie (Acute kaart Sikkelcelcrise). Bij een persisterende vaso-occlusieve crisis of complicaties kan o.a. ook een erytrocytentransfusie (bloedtransfusies) geïndiceerd zijn. Bij een acute chest syndroom dient snel en adequaat gehandeld te worden (Acute kaart Acute Chest syndroom bij sikkelcelziekte ) In overleg met een kinderhematoloog kan, bij regelmatige vaso-occlusieve crisis, acuut chest syndroom of ernstige hemolyse, gestart worden met hydroxycarbamide (indicaties hydroxycarbamide).  Priapisme  is een op kinderleeftijd weinig voorkomende klacht; behandeling is nodig bij klachten die meer dan 2 uur aanhouden en bestaat onder andere uit een acuut consult van de uroloog. Deze complicatie dient beschouwd te worden als een sikkelcelcrise en als zodanig in eerste instantie behandeld te worden. Bij een doorgemaakt herseninfarct  (cerebrovasculair accident of bij aangetoonde vernauwing van de hersenvaten o.b.v. transcranieel doppler onderzoek en bevestigd door MRI/MRA zal er gestart worden met een chronisch transfusie beleid met op de duur ijzerchelatie therapie altijd in overleg met een kinderhematoloog. 

Penicilline profylaxe is een essentieel onderdeel van de onderhoudsmedicatie van kinderen i.v.m. de functionele asplenie van SCZ patiënten:

  • vanaf de 4e maand tot en met het 1e jaar 15 mg/kg/dag in 2 doseringen oraal;
  • vanaf het 1e tot en met het 4e jaar: 2 dd 125 mg oraal;
  • vanaf het 5e jaar tot 12 jaar: 2 dd 250 mg oraal;
  • vanaf het 12e jaar: in geval van febris e.c.i. > 24 uur: 3 dd 500 mg oraal, laagdrempelig starten met breedspectrum antibiotica.
  • maatregelen zoals vermeld in protocol asplenie bij ingrepen, calamiteiten (www.rivm.nl) 

Vaccinaties: Kinderen volgen de landelijke richtlijnen van het Rijks Vaccinatie Programma (RVP) voor hun vaccinaties. Daarnaast gelden de volgende afspraken i.v.m. de functionele asplenie:

  • eenmalig Hib en meningococcen C vaccinatie, indien niet volgens het RVP gevaccineerd
  • Pneumovax; vanaf de leeftijd van 2 jaar; elke 5 jaar herhalen
  • Overweeg hepatitis B vaccinatie bij frequente bloedtransfusies, indien niet gevaccineerd.
  • Gewenst: jaarlijkse influenzavaccinatie; vanaf de leeftijd van 4 jaar.

Indicaties voor hydroxycarbamide:

  • Recidiverende pijnlijke crises waarvoor opnames ≥ 3x/jaar
  • Ernstige anemie/hemolyse, waarvoor herhaaldelijk bloedtransfusies
  • Doormaken van acute chest syndroom

 Contra-indicatie:

  • Leuko- en/of trombopenie
  • Zwangerschap of zwangerschapswens

Dosering:

Starten met hydroxycarbamidecapsules à 500 mg of 1000 mg deelbare tabletten in een dosering van 15 - 20 mg/kg, en laboratorium controle (bloedbeeld en nierfunctie) na 2 weken. Zo nodig ophogen iedere 6 weken op geleide van de kliniek en laboratorium uitslagen tot 35 mg/kg (leucocyten >2 x 109/L en trombocyten >80 x 109/L). Indien de kliniek niet verandert en het HbF gehalte (streef >15%) en/of het MCV niet stijgt, wordt de patiënt als een non-responder beschouwd. Mogelijk kan er ook sprake zijn van non-compliance m.b.t. de medicatie. Sommige klinieken titreren op de maximaal tolereerbare dosis.

Bijwerkingen:

Pancytopenie, stomatitis, gastro-intestinale klachten, huiduitslag, leverenzymstoornissen, passagère nierfunctiestoornissen, alopecia (zelden), hoofdpijn, duizeligheid, desoriëntatie (zelden), teratogeniciteit. 

Bloedtransfusie en Ijzerstapeling

  • Bloedtransfusie; Doel: om HbS % te reduceren en zuurstofdragend vermogen te bevorderen. Terughoudend i.v.m. vorming HLA-alloimmunisatie, toename hyperviscositeit en secundaire ijzerstapeling. Tevens risico op snelle hemolytische transfusie reactie. Het meest effectief is een wisseltransfusie. Alleen getypeerde (c, E, Kell) en Parvo veilige bloedprodukten. Indicaties zijn: symptomatische anemie, acute chest syndroom, ernstige abdominale crise (inclusief levercrise), vaso-occlusieve crise >10 dagen, miltsekwestratie, cerebrovasculair accident en priapisme.
  • Intensief hypertransfusieschema (‘top-up’) of wisseltransfusie/erythrocytoferese (iedere 4-6 weken) kan overwogen worden voor patiënten met zeer frequente crises en ernstige belemmering in hun functioneren of na ernstige complicaties. Bedenk echter dat het effect relatief kortdurend is, dat het een bewerkelijke procedure is en dat er HLA-alloimmunisatie kan optreden. Streef HbS <30%. Secundaire ijzerstapeling door dit intensieve transfusieschema dient te worden behandeld met ijzerchelatie therapie, en zal worden opgestart door de kinderarts-hematoloog. Ijzerstapeling wordt o.a. gemonitord door ferritine waarden, hoewel deze onbetrouwbaar kunnen zijn. MRI T2* onderzoek wordt tegenwoordig in de expertisecentra gebruikt om ijzerstapeling en effecten van ijzerchelatietherapie te objectiveren.
  • Pre-operatief Hb >6 mmol/l houden door ‘top-up’ transfunderen (hiervoor is echter geen evidence; bij low-risk ingrepen, kan overwogen worden vooraf geen transfusie toe te dienen).

Cerebrovasculair incident (CVA)

Wanneer er bij herhaling afwijkende TCD uitslagen zijn, is er na MRI/MRA onderzoek die de afwijkingen bevestigt, een indicatie voor chronische transfusies of wisseltransfusies. Hierbij streeft men naar een HbS percentage dat bij voorkeur <= 30% wordt gehouden. Op den duur zal er door de kinderarts-hematoloog gestart worden met ijzerchelatie therapie om de complicaties van ijzerstapeling te voorkomen. Ijzerstapeling wordt o.a. gemonitord door ferritine waarden, hoewel deze onbetrouwbaar kunnen zijn. MRI T2* onderzoek wordt tegenwoordig in de expertisecentra gebruikt om ijzerstapeling en effecten van ijzerchelatietherapie te objectiveren.

Priapisme

Behandelen als een sikkelcelcrise: met aandacht voor ruime hydratie en mictie, adequate pijnstilling, en warmte (zitbad). Bij langdurige (> 2 uur) priapisme: behandeling in overleg met de uroloog. Overwegen bloedtransfusie, wisseltransfusie. Tevens overwegen aspiratie of irrigatie van het corpus cavernosum met verdunde epinefrine  of toediening van een α-agonist i.o.m. de uroloog. Preventie door ’s avonds goed uit te plassen en bij nycturie bij te drinken. Een ernstige priapisme wordt vaak voorafgegaan door een periode van kortdurende transiente perioden met priapismus (“stuttering priapismus”). Het is van belang om bij oudere jongens in de anamnese deze klachten bewust uit te vragen.

naar boven naar boven

Valkuilen

Het is van belang rekening te houden met mogelijke recente bloedtransfusies wanneer men een hemoglobinopathie wil diagnosticeren. In ieder geval dient de bloedtransfusie >8 weken gelden te zijn voor een betrouwbare uitslag. 

De sikkelceltest is zowel positief in geval van dragerschap van SCZ als in geval van een vorm van de ziekte zelf. Diagnostisch is een Hb typering d.m.v. de HPLC methode. 

Hoewel compound heterozygote vormen van SCZ vaak een milder verloop hebben verschilt de behandeling tussen de verschillende vormen van SCZ niet.

naar boven naar boven


Literatuur

  1. NHS Sickle Cell and Thalassaemia Screening Programme. London:NHS, 2006.
  2. Heijboer H, Peters M. Diagnostiek van sikkelcelziekte. Tijdschr voor Hematol 2009;2:50-55.
  3. Kato GJ, Gladwin MT, Steinberg MH. Deconstructing sickle cell disease: reappraisal of the role of hemolysis in the development of clinical subphenotypes. Blood Rev. 2007;21:37-47.
  4. Adams RJ, McKie VC, Hsu L, et al. Prevention of a first stroke by transfusions in children with sickle cell anemia and abnormal results on transcranial Doppler ultrasonography. N Engl J Med 1998;339:5-11.

Links

www.hemoglobinopathie.nl

www.pedianet.nl (Leidraad Sikkelcelziekte)

www.sikkelcel.nl

www.hbp.info.com

www.erfelijkheid.nl

www.rivm.nl/hielprik

www.oscarnederland.nl

www.screening.nhs.uk/sickleandthal